Mecanismes de neuroplasticitat i degeneració cerebral: estratègies de protecció durant el procés d'envelliment Part 2

Durant el procés de necrosi, la funció mitocondrial canvia, disminuint la producció d'ATP i, en conseqüència, inhibint la bomba de Na+/K+-ATPasa, provocant inflor cel·lular a causa de l'augment dels ions de sodi al citoplasma cel·lular (Lalaoui et al., 2015). ).

Els mitocondris són un dels òrgans importants de les cèl·lules. La seva funció principal és proporcionar l'energia ATP requerida per les cèl·lules. També participen en la regulació del cicle de vida cel·lular, el metabolisme i la mort cel·lular. A més, les darreres investigacions mostren que hi ha una estreta connexió entre els mitocondris i la memòria.

En primer lloc, els mitocondris poden afectar l'activitat metabòlica de les neurones. Un gran nombre de neurones poden utilitzar l'energia ATP proporcionada pels mitocondris per mantenir la transmissió normal del senyal. El procés de memòria requereix una gran quantitat de síntesi de proteïnes, que requereix una gran quantitat d'energia. Si les neurones són hiperactives, els mitocondris produiran més ATP per satisfer les necessitats d'activitat, però si el subministrament d'ATP és insuficient, pot afectar la generació i manteniment de la memòria.

En segon lloc, els canvis en la funció mitocondrial també poden afectar la formació de la memòria. Per exemple, si la funció mitocondrial està danyada o disminueix, el seu subministrament d'energia s'alenteix, la qual cosa afectarà l'activitat metabòlica normal de les neurones, provocant la mort neuronal o altres anomalies, que perjudicaran la memòria. Alguns estudis han demostrat que alguns fàrmacs o canvis en l'estil de vida que mantenen la salut i la funció mitocondrials poden augmentar el subministrament d'energia dels mitocondris cerebrals, millorar l'activitat metabòlica de les neurones i, per tant, millorar la memòria.

Finalment, els mitocondris també estan implicats en el procés de transducció del senyal, que també està estretament relacionat amb el procés de formació i regulació de la memòria. Els mitocondris poden regular l'activació i la inhibició d'algunes vies de senyalització, la qual cosa té un impacte important en la síntesi de proteïnes i el metabolisme i també pot afectar el procés d'aprenentatge i memòria. Per tant, mantenir la funció normal dels mitocondris és essencial per a la formació i manteniment de la memòria.

En resum, els mitocondris són òrgans importants per mantenir les activitats fisiològiques normals del cos humà. La seva funció normal ajuda a mantenir activitats metabòliques neuronals eficients, afavorint així la generació i manteniment de la memòria. Presta atenció a mantenir bons hàbits de vida, dieta, exercici i tractament farmacològic, que poden millorar la funció mitocondrial i ajudar a prevenir i millorar els problemes de memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir les reaccions oxidatives i inflamatòries al cervell, protegint així la salut del cervell. sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

També hi ha un augment del calci en el citosol que desencadena l'activació de fosfolipases i proteases, augmentant la ROS, que indueix la ruptura de la membrana plasmàtica i l'activació de més proteases, provocant l'extravasació del contingut de la cèl·lula (deAlmagro i Vucic, 2015). . La necrosi sempre es va considerar una mort cel·lular no intencionada com a resultat d'un insult fisicoquímic.

No obstant això, l'evidència genètica recent i l'adveniment de la inhibició farmacològica del procés han revelat l'existència de diverses vies de regulació de la necrosi. Això va donar lloc a diferents formes de mort cel·lular (de Almagro i Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Una d'aquestes formes, la necroptosi, per exemple, és la principal forma de mort cel·lular programada que s'ha informat que està implicada en malalties neurològiques, i s'ha demostrat que el seu inhibidor, la necrostatina 1, té efectes beneficiosos en malalties degeneratives com la malaltia de Huntington i l'esclerosi lateral amiotròfica. Ofengeim et al., 2015).

Recentment Liang et al. (2019) van informar que la necrostatina 1 jugava un paper en el dolor neuropàtic i van observar, a més, que aquesta petita molècula disminuïa la neuroinflamació i la mort de les cèl·lules necròtiques.

A més, també es va demostrar que l'administració intravenosa de necrostatina 1 va reduir els agregats amiloides i va mitigar la mort cel·lular relacionada amb la patologia de la malaltia d'Alzheimer (Yang et al., 2019). Així, els inhibidors de la nec-1 i la necrosi demostren un potencial terapèutic per a malalties neurodegeneratives i dolor crònic.

Apoptosi

Les cèl·lules apoptòtiques tenen característiques morfològiques específiques, com ara la condensació de la cromatina, la fragmentació de l'ADN, la pèrdua d'adhesió al teixit adjacent i estructures especialitzades com els microvillos (Lalaoui et al., 2015). Durant el procés apoptòtic, es produeix la formació de vacúols citoplasmàtics, la qual cosa significa que la cèl·lula perd líquid i es divideix en petits fragments, anomenats cossos apoptòtics (Hollville et al., 2019).

Aquests cossos són fagocitats pels macròfags i cèl·lules veïnes, sense produir inflamació. Eliminació de cossos apoptòtics mediada per la fosfatidilserina present a la membrana plasmàtica (Lalaoui et al., 2015).

Durant el procés apoptòtic, la fosfatidilserina s'expressa a la membrana i la reconeixen els receptors de les cèl·lules fagocítiques. L'apoptosi es pot desencadenar per una via extrínseca mitjançant l'activació de receptors de mort, situats a la membrana cel·lular o per una via intrínseca (o mitocondrial), causada per l'estrès intracel·lular (Vringer). i Tait, 2019).

Els estudis en C. elegans han suggerit que ced-4 activa ced-3 i caspasa-9 que componen un aparell de mort cel·lular, mentre que, en humans, ced-4 té una proteasa apoptòtica homòloga. factor activador 1 (Apaf1), que s'uneix a la caspasa i promou l'activació del procés apoptòtic induït per la caspasa (Ellis i Horvitz, 1986; Suzanne i Steller, 2013).

Apaf-1 és un complex conegut com apoptosoma i la seva formació requereix la presència del citocrom c, alliberat pels mitocondris mitjançant estimulació apoptòtica. Un cop format l'apoptosoma, la caspasa-9escindeix i estimula la divisió d'altres caspases, com ara la caspasa-7 i la caspasa-3 (Hollville et al., 2019).

El nivell d'Apaf-1 és alt en cèl·lules mitòtiques, però disminueix després de la diferenciació neuronal, mantenint la concentració baixa en neurones postmitòtiques joves. Informes recents han demostrat que el nivell d'Apaf1 augmenta en lesions cerebrals o la presència de danys a l'ADN i hipòxia (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

L'autorregulació de les caspases i la inactivació de les proteïnes són mecanismes crucials per al manteniment del citoesquelet cel·lular, la reparació de l'ADN, els senyals de transducció i el control del cicle cel·lular (Lalaoui et al., 2015). En aquest procés de mort cel·lular, l'activació del gen-9 cedit condueix a l'expressió d'una proteïna similar a Bcl-2, un inhibidor de la mort cel·lular, i té una influència important en el desenvolupament i el progrés d'aquest procés (Edlich , 2018).

Alguns membres d'aquesta família són inhibidors de l'apoptosi (per exemple, Bcl-2, Bcl-xL i Mcl1), mentre que altres són activadors o promotors de la mort cel·lular (per exemple, Bax i Bak).

Aquests membres són homòlegs, diferents només en l'extensió del gen de Bcl-2 (Edlich, 2018). L'equilibri entre les classes pro i antiapoptòtiques és determinant per mantenir la viabilitat d'una cèl·lula (Hollville et al., 2019).

Els membres de les famílies Bcl-2 estan presents als mitocondris (via intrínseca), l'orgànul que controla la mort cel·lular (Cui i Placzek, 2018). Quan s'activen, els proapoptoticoligomers Bax i Bak s'acoblen a la membrana dels mitocondris (Cui i Placzek, 2018).

La formació dels oligòmers fa que el citocrom c s'alliberi a través dels porus de l'espai intramembrana (permeabilització de la membrana externa mitocondrial) o la interacció amb altres proteïnes de membrana (Vringer i Tait, 2019). Juntament amb Apaf-1 i la pro-caspasa-9, el citocrom c forma l'apoptosoma, que activa la cascada de l'apoptosi.

Per tant, l'activació de Bax o Bak dóna lloc a la formació de l'apoptosoma que desencadena la mort cel·lular per l'acció de les caspases (Pohl et al., 2018). La caspasa és inactivada per una família de proteïnes inhibidores de l'apoptosi o inhibidors de l'apoptosi (Lalaoui et al., 2015). Aquestes proteïnes actuen inhibint l'activitat de la caspasa o per ubiquitinació, degradant els proteasomes (Hollville et al., 2019).

Durant l'alliberament del citocrom c per part dels mitocondris, també s'alliberen altres proteïnes anomenades Smac/Diablo i Omi/Htr2, que estimulen l'activació de les caspases interaccionant amb inhibidors de l'apoptosi i deixant-les inactives (Paul et al., 2018). Un altre factor capaç d'induir l'apoptosi és el factor de transcripció p53.

Les proteïnes cinases CHK i ATM, activades per danys a l'ADN, fosforilen i estabilitzen p53 (en certs punts del cicle cel·lular) (Akhter et al., 2015). L'augment de p53 activa el seu factor transcripcional que indueix l'apoptosi perquè està acoblat amb membres de la família de proteïnes pro-apoptòtiques, com Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid i Bmf (conegut per induir la permeabilitat de la membrana mitocondrial estimulant indirectament el pro). -proteïnes apoptòtiques Bax i Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 pot regular tant la mort cel·lular com el cicle cel·lular, depenent del nivell induït pel dany de l'ADN (Hollville et al., 2019). D'altra banda, i per contrarestar aquests processos, les cèl·lules tenen vies de supervivència, una de les quals està mediada per l'enzim. PI3K, activat per proteïna tirosina quinasa o per acció sobre un receptor acoblat a la proteïna G (Zhong, 2016).

La PI3-cinasa fosforilada actua sobre la membrana fosfolípidPIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat) per formar PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,{5-trifosfat), que activa la proteïna quinasa AKT (Rai et al. ., 2019).

Aquesta proteïna pot fosforilar diverses proteïnes cel·lulars per a la supervivència cel·lular, inclosa la Bad (família Bcl-2 pro-apoptòtica). La fosforilació de Bad per Akt crea un lloc d'unió per a la chaperona que deixa Bad en una forma inactiva, inhibint l'apoptosi i afavorint la supervivència cel·lular (Rai et al., 2019).

A més d'Akt, altres proteïnes quinases actuen sobre Bad deixant-lo inactiu, com Ras (Zhong, 2016).

Un altre tipus de via que indueix la mort neuronal és la via extrínseca, que se sap que té receptors de mort. Aquests receptors tenen lligands inductors de l'apoptosi relacionats amb TNF i TNF com a lligands i TNFR-1 i FAS/CD95 com a receptors.

El TNF, lligand inductor de l'apoptosi relacionat amb el TNF o receptors FAS es troben a la part citosòlica i són estimulats pels seus aglutinants. Quan s'activen, els receptors formen el trímer de clustersin, unint-se al domini de mort associat a la proteïna adaptadora Fas, que es troba al citoplasma (Yi et al., 2018).

Aquesta proteïna s'uneix a caspases intracel·lulars com la pro-caspasa-8en el cas del receptor Fas, donant lloc a la formació d'un complex anomenat complex de senyalització que indueix la mort (Siegmundet al., 2017).

Aquest complex donarà lloc a l'autoclau i l'activació de les altres caspases, que poden tenir un efecte disruptiu, com ara interferir en la via mitocondrial, o continuar l'activació de les altres caspases i provocar la mort neuronal (Siegmund et al., 2017).

Excitotoxicitat

L'excitotoxicitat està mediada per l'exacerbació dels efectes dels neurotransmissors excitadors, com el glutamat. Aquest procés s'inicia amb l'activació del receptor de membrana ionotròpic AMPA per part del glutamat, que permet l'entrada d'ions de sodi, donant lloc a la despolarització de la membrana (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

El canvi en aquest potencial condueix a l'activació de les bombes de Na+/K+-ATPasa i Na+/Ca+-ATPasa, que intercanvien ions de les cèl·lules amb el medi extracel·lular. A més, aquesta despolarització desplaça l'àtom de magnesi d'entrada que bloqueja el receptor NMDA, permetent que el calci entri a la cèl·lula (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Paral·lelament, l'activació del receptor de glutamat augmenta l'IP3, responsable d'obrir els canals al calci del reticle endoplasmàtic, alliberant el seu estoc de calci (Cyprian i Fulton, 2019).

El calci també entra a la cèl·lula després de la despolarització del canal de calci dependent del voltatge. Així, a través de diversos mecanismes, el glutamat indueix un augment del calci intracel·lular (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

El calci, al seu torn, activa una sèrie de proteïnes, com la nitriòxid sintetasa, responsable de la formació de NO, neurotransmissor gasós que actua com a bandera cel·lular i, en excés, pot provocar danys cel·lulars per la producció de radicals lliures, principalment quan s'associa amb oxigen (Thorntonet al., 2017). El calci es pot utilitzar com a signe de canvis fisiològics o patològics en una cèl·lula perquè la seva concentració al citosol sol ser baixa en comparació amb la que es troba al líquid extracel·lular i al lumen del citoplasmicreticle.

Tres tipus de canals de calci poden mediar en aquesta senyalització: canals de calci dependents del voltatge, canals d'alliberament de calci activats per IP3-i receptors de rianodine (Lin et al., 2017).

IP3 estimula l'alliberament de calci de l'endoplasmicreticle, un procés conegut com alliberament de calci induït pel calci. Tanmateix, aquest estímul s'inhibeix quan la concentració d'ions és prou alta (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

La freqüència d'oscil·lació del calci reflecteix la força de l'estímul extracel·lular i pot produir una resposta cel·lular dependent de la freqüència. A més, les proteïnes que uneixen el calci, com la calmodulina, estan presents al citosol de les cèl·lules cerebrals i del múscul llis.

Quan s'activa la calmodulina, respon de manera cooperativa a l'augment de la concentració d'ions, servint també com a subunitat reguladora (Prentice et al., 2015).

Estrès oxidatiu

Un altre procés que pot desencadenar la mort cel·lular és l'estrès oxidatiu, un estat en què la producció d'agents oxidants supera les capacitats antioxidants. La defensa antioxidant es pot separar en enzimàtica i no enzimàtica.

Els principals antioxidants no enzimàtics són el glutatió, la vitamina E i l'ascorbat; i els principals antioxidants enzimàtics són la superòxid dismutasa, la catalasa i la glutatió peroxidasa (Zhao et al., 2016). L'estrès oxidatiu genera l'oxidació dels components cel·lulars, com els lípids, les proteïnes i l'ADN, provocant la mort cel·lular. Tots els organismes vius es poden danyar per oxidació.

En general, els teixits nerviosos són més susceptibles a aquest tipus de danys a causa de l'elevat flux de calci a través de les neurones; la presència d'aminoàcids excitadors, principalment glutamat; a més de l'alta taxa de consum d'oxigen molecular i la deficiència de les defenses antioxidants en comparació amb els teixits dentals (Nakamura et al., 2019).

Els radicals lliures són espècies que tenen electrons no aparellats i, per tant, reaccionen fàcilment amb altres molècules. Es consideren la principal causa dels processos d'envelliment generalitzat i la disminució de les funcions orgàniques (Nakamura et al., 2019), i són responsables tant de l'envelliment físic com mental. Al cervell, actuen de manera més intensa i precoç, donant lloc a problemes que van des de pèrdua lleu de memòria fins a malalties neurodegeneratives (Wu et al., 2019).

Disfunció dels mitocondris

El declivi cognitiu també s'associa amb canvis en el metabolisme energètic del cervell. L'evidència mostra que la disfunció mitocondrial està present en les malalties neurodegeneratives, ja que provoca una disminució de la producció d'ATP, amb aproximadament el 90% de la producció d'ATP que es produeix als mitocondris. A més, la disfunció mitocondrial provoca un mal funcionament dels enzims a la cadena de transport d'electrons, una major generació de ROS i una reducció de l'ADN mitocondrial (ADNmt) (Wu et al., 2019).

A més del metabolisme energètic, els mitocondris també tenen un paper clau en la regulació de les vies apoptòtiques, com s'ha dit anteriorment, mantenint el potencial redox i l'homeòstasi del calci intracel·lular. Els defectes en la dinàmica mitocondrial i el control de qualitat mitocondrial, així com en el transport i la distribució mitocondrials als compartiments sinàptics han estat implicats en l'envelliment del cervell (Raefsky i Mattson, 2017).

El transport de mitocondris és essencial per a la supervivència de les neurones donada la necessitat de la seva correcta distribució a les regions on hi ha una major necessitat d'ATP i calci, com la sinapsi (Ashrafi et al., 2020).

A la membrana mitocondrial interna, hi ha quatre complexos enzimàtics, anomenats I, II, III i IV, que estan implicats en el transport d'electrons i la fosforilació oxidativa (Ashrafi et al., 2020). A més, els mitocondris s'organitzen en una xarxa dinàmica mitjançant cicles continus de fusió i fissió, essencials per a l'homeòstasi mitocondrial i l'adaptació a les necessitats cel·lulars (Islam, 2017).

La fissió permet formar nous mitocondris que es reintegraran a la xarxa mitocondrial després de la fusió, però també eliminar orgànuls disfuncionals mitjançant processos de mitofagia, permetent així un control de qualitat (Islam, 2017).

Els canvis en la dinàmica mitocondrial de la fissió i la fusió anormal interfereixen directament amb la funció mitocondrial, promovent una major producció d'espècies reactives d'oxigen i una disminució d'enzims antioxidants, com ara la superòxid dismutasa 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Els estudis realitzats amb models animals han demostrat una disminució d'un 25% del contingut d'ADNmt entre els 6 i els 26 mesos d'edat (Picca et al., 2013). Tanmateix, en aquest estudi de Picca et al. (2013), es va observar un augment del nivell de factor de transcripció mitocondrial A (TFAM), codificat pel nucli i translocat als mitocondris, on regula la transcripció i la replicació de l'ADNmt.

Tot i que TFAM va augmentar en animals més grans, potser com a resposta compensatòria, es va observar una disminució de l'associació entre TFAM i ADNmt, donant suport a l'associació entre la disfunció mitocondrial i l'envelliment.

Com ja s'ha esmentat, la quantitat d'ATP produïda interfereix directament amb la plasticitat sinàptica ja que la formació i la transmissió de les sinapsis requereixen una alta demanda energètica generada pels mitocondris que es troben a les terminals axonals i les dendrites neuronals dels terminals pre i postsinàptics.

En els terminals presinàptics, l'ATP produït s'utilitza per impulsar el transport, l'alliberament i l'endocitosi de la vesícula sinàptica i per regular els fluxos iònics. En els terminals postsinàptics, són essencials per a la preservació de la transmissió sinàptica (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Se sap que el Ca2+ està implicat en l'activació de molts processos metabòlics i en la regulació de les funcions musculars i nervioses (Ashrafi et al., 2020). A més, el gradient electroquímic format entre els compartiments intra i extracel·lular permet la transducció de senyals bioquímics dins de les cèl·lules (Ashrafi et al., 2020).

Els mitocondris tenen el paper d'amortir els ions Ca2+, mantenint la polaritat neuronal a les neurones presinàptiques després de l'alliberament de sinapsis i en 1 neurona postsinàptica després de ser despolaritzades per l'activitat del glutamat, evitant la mort neuronal per l'excés de Ca2+ intracel·lular i ajudant a promoure les adaptacions estructurals. d'espines dendrítiques (Raefsky i Mattson, 2017).

Tanmateix, en algunes situacions hi ha un augment exagerat de la concentració intracel·lular d'aquest ió, i l'exposició prolongada de les cèl·lules a altes concentracions de Ca2+ pot causar danys activant diverses vies que indiquen la mort cel·lular (Ashrafi et al., 2020). A les neurones, la bioenergètica mitocondrial i l'estrès oxidatiu, juntament amb el transport mitocondrial de Ca2+, formen una xarxa estretament connectada (Raefsky i Mattson, 2017).

La generació deficient d'ATP a la cèl·lula pot fallar l'activitat de bomba de Ca2+ a la membrana plasmàtica i el reticle endoplasmàtic amb una sobrecàrrega de Ca2+. Al seu torn, l'estrès oxidatiu pot restringir la capacitat dels mitocondris per generar ATP.

A més, l'absorció de Ca2+ per part de la cèl·lula el seu transport als mitocondris pot sobrecarregar el circuit de protons mitocondrials, cosa que pot provocar la transició de la permeabilitat mitocondrial i la mort neuronal induïda per la crisi energètica (Raefsky i Mattson, 2017).

Val la pena esmentar que la biogènesi mitocondrial és un procés complex que implica els genomes nuclears i mitocondrials, donant lloc a un augment de la massa mitocondrial en resposta a l'augment de la necessitat d'energia.

El coactivador de PPAR tipus 1 (PGC1) té un paper central en la regulació de la biogènesi mitocondrial i la resposta a l'estrès oxidatiu (Grimm i Eckert, 2017). Al nucli, interacciona amb els factors de transcripció respiratòria nuclear tipus 1 i 2, induint l'expressió dels mitocondrialgens codificats pel nucli.

En mitocondris coactius, transcripció després de la interacció amb TFAM. L'activitat de PGC1 està regulada per sensors metabòlics com ara la cinasa i les sirtuïnes activades per adenosinamonofosfat (SIRT) (Grimmand Eckert, 2017).

Les sirtuïnes són histona desacetilases amb un paper crucial en la regulació de les vies cel·lulars implicades en la longevitat. La regulació de l'activitat SIRT per part del dinucleòtid de nicotinamida i oxidadadenina (NAD+) destaca el seu paper en la metabolicomeòstasi, especialment SIRT1 i SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 amb localització citosòlica i nuclear, s'expressa al cervell, especialment a les regions dirigides per canvis neurodegeneratius relacionats amb l'envelliment, com ara l'escorça prefrontal, l'hipocamp i els ganglis basals, de manera que la disminució de l'activitat SIRT1, documentada al cervell dels animals, s'ha relacionat amb canvis. en la plasticitat neuronal i el declivi cognitiu (Egea et al., 2015).

SIRT3, amb localització mitocondrial, regula el metabolisme energètic i la funció mitocondrial, mitjançant la desacetilació d'enzims de vies metabòliques com el cicle de l'àcid tricarboxílic, la fosforilació oxidativa i l'oxidació (Ansari et al., 2017).

En desacetilar i activar l'enzim antioxidant superòxid dismutasa, SIRT3 té una acció protectora en condicions d'estrès oxidatiu (Ansari et al., 2017). Així, l'augment de l'expressió SIRT3 protegeix les cèl·lules neuronals del dany oxidatiu induït per l'activació de la microglia i la poptosi dependent dels mitocondris (Jiang et al., 2017).

L'avaluació neuropatològica del cervell dels pacients amb Alzheimer va mostrar una disminució significativa de l'expressió i el contingut de SIRT3 a l'escorça cerebral, que es va relacionar amb una disminució de l'expressió dels gens mitocondrials, una disminució del consum d'oxigen i un augment de la formació de ROS (Lee et al., 2018). ).

Tots aquests canvis produïts per la disfunció mitocondrial generen un entorn d'estrès oxidatiu i envelliment neuroinflamatori, alterant el fenotip neurotròfic dels astròcits a un escenari en què hi ha una interrupció del suport metabòlic proporcionat pels astròcits a les neurones que és essencial per a la funció cognitiva 8 (Tsai et al., 2016) .

For more information:1950477648nn@gmail.com