Receptors d'adenosina microglials: del precondicionament a la modulació de l'equilibri M1/M2 a les cèl·lules activades Part 1

Resum:

La supervivència neuronal depèn de la glia, és a dir, del suport astroglial i microglial. Les neurones moren i la microglia s'activen no només en les malalties neurodegeneratives sinó també en l'envelliment fisiològic.

Les cèl·lules glials són una cèl·lula de suport important al cervell i durant molts anys s'ha pensat que només suporten i mantenen la funció neuronal. Tanmateix, la investigació dels darrers anys ha demostrat que les cèl·lules glials tenen un paper molt important en el cervell i estan estretament relacionades amb una varietat de funcions neurològiques, inclòs el seu impacte en la memòria.

Les cèl·lules glials poden produir una varietat de neurotransmissors i substàncies neurotròfiques que poden afectar directament o indirectament l'activitat neuronal i les connexions de xarxa. Investigacions recents mostren que les cèl·lules glials també tenen un paper molt important en la formació i l'emmagatzematge de la memòria a llarg termini.

Un estudi recent mostra que les cèl·lules glials poden alliberar un neurotransmissor anomenat D-serina, que es pot unir als receptors de glutamat per afavorir les connexions i la transmissió d'informació entre neurones. A més, les cèl·lules glials poden modular la plasticitat sinàptica, produir canvis a llarg termini en els processos d'aprenentatge i memòria i formar traces d'emmagatzematge a llarg termini al cervell.

A més, les cèl·lules glials també poden mantenir la neteja i l'estabilitat del medi nerviós eliminant els residus metabòlics i les substàncies tòxiques produïdes per les neurones del cervell. Això també afavoreix el bon desenvolupament i el funcionament normal de les funcions neurològiques del cervell.

Per tant, les cèl·lules glials estan estretament relacionades amb la memòria i poden afectar la funció de memòria del cervell a través de múltiples vies. Tot i que les cèl·lules glials s'han ignorat en investigacions anteriors durant molts anys, la gent ara s'ha adonat gradualment de la seva importància, que és de gran importància per a una comprensió en profunditat de la funció cerebral i el tractament de la malaltia.

Per tant, hauríem de prestar atenció activament al paper i la influència de les cèl·lules glials al cervell, respectar els resultats de la investigació científica i comprendre nous desenvolupaments científics i tecnològics i mètodes de tractament, de manera que el cervell humà pugui funcionar d'una manera més perfecta i saludable. estat. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

La microglia activada, abans considerada perjudicial, expressa dos fenotips principals: el proinflamatori o M1, i el neuroprotector o M2. Quan es produeix la neuroinflamació, és a dir, l'activació de la microglia, és important aconseguir un bon equilibri M1/M2, és a dir, en algun moment, la microglia M1 s'ha d'inclinar a les cèl·lules M2 per impedir la inflamació crònica i per permetre la supervivència neuronal.

Els receptors acoblats a proteïnes G en general i els receptors d'adenosina en particular són objectius potencials per augmentar el nombre de cèl·lules M2. Aquest article descriu els mecanismes subjacents a l'activació de la microglia i analitza si aquestes cèl·lules exposades a un primer esdeveniment perjudicial poden estar preparades per ser condicionades per reaccionar millor a l'exposició a esdeveniments més perjudicials. Els receptors d'adenosina són rellevants per la seva participació en el precondicionament.

També es poden sobreexpressar en cèl·lules microglials activades. Aquí es discuteix el potencial dels receptors d'adenosina i complexos formats per receptors d'adenosina i dianes terapèutiques de cannabinoides per proporcionar neuroprotecció mediada per la microglia.
Paraules clau: neurodegeneració; envelliment; malaltia de Parkinson; Malaltia d'Alzheimer; neuroprotecció; supervivència neuronal; cannabinoides; heteròmers receptors.

1. Introducció

Les cèl·lules glials són actors clau en la funcionalitat del sistema nerviós central (SNC). Els astròcits estan més preocupats per satisfer les necessitats energètiques i estructurals de les neurones, mentre que la microglia té una funció de vigilància que consisteix principalment a preservar les neurones d'esdeveniments nocius, però també a eliminar. residus cel·lulars a través de la fagocitosi. Els astròcits constitueixen un objectiu cel·lular per a la neuroprotecció [1,2], però, el focus d'aquesta revisió és la microglia. La microglia es considera cèl·lules immunitàries que resideixen al sistema nerviós central (SNC).

L'activació de la microglia es produeix en el desenvolupament del sistema nerviós, en el cervell sa i en una gran varietat de circumstàncies, des d'hipòxia/isquèmia cerebral fins a regions de neuronaldea en malalties neurodegeneratives. Els experiments en mostres humanes post mortem mostren marcadors d'activació microglial en un cervell sa, és a dir, en individus que no presenten símptomes neurològics clínics. [3–5].

En l'ictus isquèmic, la funció de la microglia activada es complementa amb macròfags activats que s'infiltren de la sang. En el cas de, entre d'altres, l'epilèpsia o les malalties neurodegeneratives, els macròfags no tenen un paper substancial excepte en els casos de deteriorament de la funció de la barrera hematoencefàlica. En tots aquests casos, l'activació de la microglia/macròfags es considera neuroinflamació. Alguns autors prefereixen parlar d'activació de la microglia i, eventualment, de pseudoinflamació [6], perquè l'activació de la microglia no està necessàriament associada a cap patologia; per exemple, el cervell en desenvolupament no es considera inflamat.

Cal assenyalar que hi ha proves d'activació de la microglia com a conseqüència de l'estrès de l'estil de vida [7]. Un dels primers articles sobre isquèmia i microglia va descriure, a l'hipocamp, com la microglia fagocitosa les neurones degenerant i expressa antígens del complex MHC-II de majorhistocompatibilitat. [8].

Tot i que és probable que un esdeveniment traumàtic agut o un ictus provoqui l'activació de la microglia, s'ha trobat microglia activada al cervell o pacients que pateixen malalties neurodegeneratives [9], entre d'altres, de la malaltia de Parkinson (MP) [10,11], la malaltia d'Alzheimer. (AD) [12–14] i la malaltia de Huntington [15,16]. Abordar el paper exacte de la microglia en aquestes malalties és un repte que ha augmentat la consciència del potencial d'aquestes cèl·lules perquè poden presentar dos fenotips principals, coneguts com M1. i M2, el primer proinflamatori i el segon neuroprotector [2].

L'estàndard d'or en el camp seria trobar una manera de convertir la microglia M1 en M2 amb l'objectiu final d'alentir la progressió de les malalties neurodegeneratives [17]. La microglialactivació es va avaluar per primera vegada mitjançant la capacitat fagocítica, estudis immunoquímics i determinant l'alliberament de citocines proinflamatòries. En les dues últimes dècades, s'han incorporat noves eines per caracteritzar el fenotip microglial (M1, M2 i fenotips intermedis) a nivell molecular. Aquestes noves eines tenen en compte principalment l'expressió de proteïnes la presència de les quals és abundant en un fenotip i escassa en l'altre (vegeu [18]).

Actualment, es coneixen com a marcadors M1 o M2 i un nombre important d'ells s'han identificat amb anticossos comercials ad hoc ja disponibles per detectar l'expressió fins i tot en fonts naturals (com ara rodanxes de cervell).

Han sorgit polèmiques relacionades amb la polarització de la microglia activada, que fins i tot han portat a negar l'existència de cèl·lules M1 i M2. [19]. S'ha suggerit que el fenotip de macròfags i microglia activats està constituït per un repertori de cèl·lules amb funcions i marcadors superposats [20]. No obstant això, la nomenclatura M1/M2 ha estat i és, avui, fonamental tant en el camp d'investigació dels macròfags com de la microglia. Cal tenir en compte que els macròfags o la micròglia M2 es poden subdividir en 2a, 2b, 2c i 2d (vegeu [21–26] per a una revisió).

Com a exemple, un informe recent mostra que el trasplantament de M2-micròglia esbiaixada, produïda amb el tractament amb interleucina-4, va provocar una notable recuperació de la funció motora en un model de lesió medul·lar (SCI). Els autors van concloure: "Els nostres resultats van indicar que la microglia M2 obtinguda per l'estimulació IL-4 pot ser un candidat prometedor per a la teràpia de trasplantament cel·lular per a SCI" [27].

Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) modulen els esdeveniments d'activació a la microglia. En aquesta revisió, hem seleccionat una subfamília de GPCR, és a dir, els receptors d'adenosina (AR) perquè són actors rellevants en la funció microglial i perquè hi ha fàrmacs dirigits a ARs que s'han aprovat recentment per a la teràpia de malalties neurodegeneratives (vegeu a continuació).

2. Receptors purinèrgics P1 i P2

Els nervis purinèrgics van ser descoberts pel difunt professor Geoffrey Burnstock, un científic veritablement inspirador [28–30]. El nucleòtid purínic, ATP, pot ser alliberat per diferents cèl·lules del sistema nerviós (vegeu [31]); tanmateix, en algunes neurones, es pot emmagatzemar en vesícules i alliberar-se amb un estímul (vegeu la perspectiva històrica a [32]).

A més de la seva acció com a neurotransmissor, l'ATP alliberat al medi extracel·lular exerceix una varietat d'accions en tots els sistemes del cos humà. Aquestes accions estan mediades pels anomenats receptors purinèrgics P2, que es troben a la superfície cel·lular de la cèl·lula que respon.

Hi ha dos tipus de receptors P2, els que són canals iònics dependents de lligands que estan formats per homotrímers orheterotrímers de set subunitats diferents descobertes fins ara (P2X1 a P2X7) [33] i GPCR, coneguts com P2Y, amb vuit membres [34]. Pràcticament, qualsevol cèl·lula del cos humà, per exemple al ronyó [35] o al pulmó [36], té un o més d'un d'aquests receptors.

Aquest article no se centra en P2 sinó en els receptors P1 (o adenosina), que són els que reconeixen el derivat nucleòsid, l'adenosina, produït després de la degradació extracel·lular de l'ATP. Els receptors d'alladenosina s'expressen al cervell humà, però a diversos nivells depenent de la regió específica (taula 1). Curiosament, l'expressió de les transcripcions d'ARNm per a tots els tipus de receptors d'adenosina està elevada als ganglis basals.

L'ATP extracel·lular és degradat per les ectonucleotidases per produir AMP, que és el substrat de l'ecto-50nucleotidasa (CD73) el producte de reacció de la qual és l'adenosina (extracel·lular). L'adenosina intracel·lular participa en molts processos metabòlics. De fet, l'adenosina es pot alliberar de les cèl·lules al medi extracel·lular i, recíprocament, es pot absorbir per, eventualment, resintetitzar ATP a través de rutes anabòliques.

També hi ha la possibilitat de convertir l'adenosina extracel·lular en inosina extracel·lular mitjançant l'ecto-adenosina desaminasa [37–42]. D'una banda, l'adenosina actua sobre els receptors P1 situats a les neurones però no s'allibera a través de vesícules sinàptiques; per tant, no es considera un neurotransmissor sinó un neuromodulador. D'altra banda, els receptors P1 s'expressen en pràcticament totes les cèl·lules del cos humà, microglia inclosa.

Els receptors P1 o adenosina pertanyen a la superfamília dels receptors acoblats a proteïnes G (GPCR). Fins ara s'han descobert quatre: A1, A2A, A2B i A3. A1 i A3 s'acoblen a Gi, inactivant així l'adenilat ciclasa i disminuint els nivells intracel·lulars d'AMPc. A2A i A2B s'acoblen a Gs, activant així l'adenilat ciclasa i augmentant els nivells de cAMP intracel·lulars.

Per tant, l'activació del receptor d'adenosina (AR) regula l'activitat de la proteïna cinasa A (PKA). A més, la PKC es pot activar mitjançant la mobilització intracel·lular de calci mediada pel receptor A2B [43–45], i també es poden veure afectades altres vies, per exemple, la via de la proteïna quinasa activada per mitògens (MAPK). Finalment, els fluxos d'ions es veuen afectats de manera diferent per l'acció de l'adenosine sobre els AR [46].

Cal tenir en compte que els GPCR poden interactuar donant lloc a heteròmers, la funció dels quals és diferent de la dels receptors que interactuen [47]. Hi ha diversos exemples d'heteròmers formats per AR; poden interactuar entre ells, per exemple, per formar complexos A1-A2A i [48–51] A2A-A2B [52,53], o amb altres membres de la superfamília GPCR, per exemple, per formar A2A-CB1 o complexos A2A-CB2 [54–56].

Hi ha evidències sòlides de la rellevància dels heteròmers que contenen AR per a la modulació de l'activació de la microglia i com a dianes terapèutiques per combatre les malalties neurodegeneratives [57].

L'homeòstasi dels mitocondris a les neurones apareix com un factor clau per prevenir la neurodegeneració [58]. Tot i que es creu que els GPCR actuen en resposta a estímuls extracel·lulars, també es poden trobar als mitocondris [59–61], on poden participar en el control de la càrrega oxidativa i el rendiment mitocondrial.

El futur dirà si els mitocondris neuronals i/o glials GPCRsin poden ser dianes terapèutiques per combatre les malalties neurodegeneratives. Curiosament, el risc de malalties neurodegeneratives es redueix després de consumir antagonistes naturals del receptor d'adenosina, és a dir, teofilina (te) i cafeïna (begudes de cafè i cola) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com