Receptors d'adenosina microglials: del precondicionament a la modulació de l'equilibri M1/M2 a les cèl·lules activades Part 2

3. Potencial dels receptors d'adenosina (RA) com a dianes terapèutiques

Després de diversos inconvenients en la cursa per obtenir nous fàrmacs que actuen sobre els AR, hi ha evidències d'excel·lents perspectives per a l'aprovació de l'ús humà de lligands d'aquests receptors. Durant molts anys, l'adenosina va ser l'únic medicament dirigit als AR que va ser aprovat per a ús humà. .

En els darrers anys, amb el continu avenç i aplicació de la tecnologia, cada cop més estudis han demostrat una estreta connexió entre la tecnologia AR i la memòria. Mitjançant la interacció entre el món virtual i el real, la tecnologia AR pot estimular els sentits de la gent, proporcionar informació intuïtiva i vívida i millorar el coneixement i la comprensió de la gent. Al mateix temps, la tecnologia AR pot proporcionar experiències d'aprenentatge i formació personalitzades, aportant noves oportunitats al desenvolupament intel·lectual i educatiu de les persones.

Molts estudis i pràctiques han confirmat la connexió entre la tecnologia AR i la memòria. Per exemple, en medicina i psicologia, els investigadors han utilitzat la tecnologia AR per desenvolupar molts programes d'intervenció per al deteriorament de la memòria i el deteriorament cognitiu. Aquestes solucions es basen en les teories de la neurociència moderna i la psicologia cognitiva, combinades amb els avantatges de la tecnologia AR, per millorar la memòria i les capacitats d'aprenentatge de les persones mitjançant una varietat de mètodes i mitjans, com ara entrenament virtual, entorns reals simulats, representacions millorades, etc. .

A més, la tecnologia AR també es pot aplicar en l'àmbit de l'educació i la formació per oferir als estudiants i professionals una experiència d'aprenentatge integral i personalitzada. Mitjançant la tecnologia AR, els estudiants poden interactuar amb objectes o escenes en un entorn virtual, mapejar el coneixement que han après en escenes específiques i obtenir una comprensió i una memòria més profundes. Pel que fa a la formació professional, la tecnologia AR pot proporcionar als professionals una experiència formativa més intuïtiva i pràctica, ajudant-los a dominar i aplicar les habilitats i coneixements necessaris més ràpidament.

En resum, la relació entre la tecnologia AR i la memòria té àmplies perspectives d'aplicació i potencial. La tecnologia AR ofereix a les persones una millor experiència d'aprenentatge i formació i aporta un pensament més divertit i innovador. Crec que en el desenvolupament futur, la tecnologia AR continuarà expandint-se i millorant, aportant més beneficis i resultats a l'educació, la salut i la vida de les persones. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Malgrat el descobriment primerenc de les accions de l'adenosina en el sistema cardiovascular [78], que sabem, no hi ha fàrmacs relacionats amb la RA en la línia per combatre la malaltia cardiovascular.

No obstant això, l'adenosina ha salvat vides a la sala d'urgències ja que converteix la taquicàrdia paroxística en ritme sinusal. La base principal per proposar aquesta intervenció, només realitzada als hospitals, va ser el treball realitzat a la segona meitat dels anys cinquanta per diferents laboratoris. Les dades del laboratori de Berne van permetre patentar l'ús del nucleòsid per combatre la taquicàrdia [79–81].

És intrigant per què no hi ha fàrmacs nous dirigits als receptors d'adenosina capaços de combatre les malalties del cor, especialment després de trobar que els antagonistes del receptor d'adenosina A2A (A2AR), que són segurs, són eficaços per revertir la manipulació anormal del calci a les cèl·lules de pacients amb fibril·lació auricular [82–84] ], malaltia que no té medicació eficaç. En general, els antagonistes de la RA són segurs.

Els compostos psicoactius més consumits (a tot el món) són els antagonistes de la RA. Ens referim a les metilxantines naturals, per exemple, la cafeïna al cafè, la teofilina al te i la teobromina al cacau. Aquestes metilxantines es consideren generalment segures [76,85–87]. Han estat homologats per a ús humà; presenten una varietat de medicaments sense recepta i algunes teràpies per a malalties respiratòries.

A més, el consum de metilxantines disminueix el risc de patir malalties neurodegeneratives, el principal factor de risc de les quals és l'edat [67,71,72,76,86,88,89].S'han desenvolupat paral·lelament antagonistes A2AR en diferents fàrmacs. empreses.

Van ser dissenyats per entrar al cervell i ser efectius per a la malaltia de Parkinson (PD), una malaltia neurodegenerativa que implica la degeneració de les neurones productores de dopamina a la substància negra. A causa de la funcionalitat oposada de dopamina-adenosina a l'estriat, es va plantejar la hipòtesi que l'acció de la dopamina en pacients amb PD podria millorar si es bloquejava l'A2AR [90–96].

A més, els experiments en models animals van suggerir que el bloqueig de l'A2AR proporciona neuroprotecció, augmentant així la possibilitat que els antagonistes de l'AR retardessin la progressió d'aquesta malaltia neurodegenerativa [74,75,97–107].

Es van desenvolupar antagonistes A2AR altament selectius i fa uns anys es va aprovar el primer fàrmac de la seva classe per a la teràpia coadjuvant en la MP. Va ser KW-6002, també conegut com istradefylline(PD) [108,109] que es va aprovar per primera vegada al Japó (NouriastTM) i anys més tard, als EUA (NourianzTM).

Aquestes decisions dels organismes reguladors de dos països diferents i poblats obren el camí per a l'aprovació de lligands AR per a una varietat de malalties. Fins i tot en càncer, hi ha una gran esperança perquè els antagonistes de la RA milloren l'eficàcia de les immunoteràpies [110–114].

4. Neurona vs Glia en Neurodegeneració

Una qüestió fonamental a abordar en l'àmbit de la neuroprotecció és si s'orienta a les neurones o la glia. En la nostra opinió, les neurones han estat al centre de l'escenari per explorar i provar intervencions neuroprotectores per frenar la progressió de les malalties neurodegeneratives. No obstant això, l'acció directa sobre les neurones es veu desafiada per les pobres perspectives de supervivència de les neurones que estan tenint problemes i, tard o d'hora, tindran problemes. , morir.

El bloqueig d'un presumpte mecanisme de mort a les neurones pot no ser efectiu per a neurones senescents o disfuncionals [115]. La teràpia cel·lular pot superar problemes com la neuroprotecció que consisteix a augmentar el nombre de cèl·lules sense afectar necessàriament el destí de les neurones existents.

Al contrari, és dubtós que la teràpia gènica amb vectors virals, destinada a infectar les neurones que pateixen, pugui prevenir la neurodegeneració: pot ajudar a reduir els símptomes, però no hi ha cap raó per creure que la teràpia gènica pugui augmentar la vida útil d'una neurona infectada. Les neurones requereixen glia per sobreviure i mantenir una funcionalitat adequada. Les cèl·lules glials ajuden cancerígenament a accelerar la mort cel·lular, però són efectives per prevenir o retardar la neuronaldea [115].

És ben sabut que l'astròglia intercanvia molècules reguladores amb neurones que també proporcionen molècules necessàries per a la producció d'energia. La interacció neurona-microglia és menys evident en condicions homeostàtiques. Tanmateix, aquestes interaccions tenen un paper important en la hipòxia/isquèmia cerebral i les malalties neurològiques associades a la inflamació.

A més, la funcionalitat de la microglia és essencial en la mort fisiològica neuronal, que es produeix tant en el desenvolupament del sistema nerviós com en la vida humana posterior. Les interaccions neurona-micròglia tenen dues vessants, una relacionada amb l'eliminació dels components neuronals després de la mort i l'altra dirigida tant a iniciar com a aturar la inflamació.
En resum, la glia sembla un millor objectiu que les neurones per proporcionar neuroprotecció. D'acord amb el títol del número especial en què s'inclou aquest article, abordarem el potencial de la microglia per protegir les neurones i/o proporcionar neuroprotecció mitjançant la manipulació adequada de l'equilibri fenotípic M1/M2 (vegeu més avall).

5. Micròglia

La micròglia es considera part del sistema immunitari situat al SNC. El seu rol és similar al dels macròfags sanguinis, que es caracteritzen per dues funcions, fagocítica i inflamatòria. Les cèl·lules microglials van ser identificades per Pio del Rio Hortega, contemporani de Santiago Ramón y Cajal [116–118]. L'activació de la microglia es va considerar, durant diversos anys, perjudicial; les cèl·lules activades es van descriure com a microglia reactiva (vegeu [119] per a una revisió).

Ara se sap que aquestes cèl·lules són importants per a la neuroprotecció i la raó és que hi ha diferents fenotips resultants de l'activació de la microglia [11]. Els macròfags són clau en la lluita contra una varietat d'infeccions d'origen paràsit, fúngic, bacterià i viral.

Des d'un estat de repòs, s'activen per mostrar un fenotip M1 o proinflamatori, o segueixen una ruta d'activació alternativa que condueix a l'anomenat fenotip M2, que participa en la resolució de la inflamació i la neteja.

Les propietats de les dues poblacions en el context de la infecció bacteriana es van descriure de manera concisa a [120]: "A partir d'un nombre limitat de marcadors, els macròfags activats es poden classificar com a macròfags activats clàssicament (M1) que donen suport a l'activitat microbicida o macròfags activats (M2) que no són competents per eliminar els patògens".

L'ontogènesi i els estudis anatòmics van portar a i) reconèixer la microglia com a cèl·lules residents al SNC, ii) reconèixer que aquestes cèl·lules residents poden activar-se i iii) lesions importants poden conduir a l'entrada i activació de macròfags de la sang [121,122]. En condicions homeostàtiques, el la microglia està en repòs (M0). Qualsevol condició perjudicial dóna lloc a l'activació cel·lular que, de manera anàloga als macròfags, pot conduir a diferents microglialfenotips. Com s'ha revisat en altres llocs, els fenotips d'activació principals són M1 i M2, tot i que els M2, depenent de la funció específica i dels marcadors que s'expressen, es poden subdividir en 2a, 2b, 2c i 2d [18]. Els GPCR estan implicats en el regulació de la polarització microglial.

Les pistes importants relacionades amb la polarització de la microglia provenen d'estudis detallats sobre com els neuropèptids inhibeixen l'activació de la microglia clàssica, cosa que suggereix que poden induir la polarització M2. Les accions del pèptid intestinal vasoactiu (VIP) en reduir la producció microglial de citocines proinflamatòries es deuen a l'activació del pèptid intestinal vasoactiu. receptors 1 i 2 (VPAC1 i VPAC2) [123,124]. La neuroprotecció del VIP que actua sobre els receptors microglials pot ser deguda a la producció d'IL-4 i a la protecció de les cèl·lules mare/progenitora neural de l'hipocamp [125].

Les vies implicades en l'activació de GPCR poden regular l'activació i la polarització de la microglia. L'acoblament de Gs i l'activació de la via PKA afecten l'activitat transcripcional de NFKB inhibint així l'expressió gènica de la quimiocina. L'expressió de complexos formats per la proteïna d'unió a CREB (CBP) i NFKB es pot regular mitjançant GPCR (Delgado, 2002). En conseqüència, els GPCR mitjançant Gs/Gi, és a dir, mitjançant la modificació dels nivells d'AMPc, modulen l'activació de la microglia equilibrant l'acció d'aquests factors de transcripció ( Figura 1) [126,127].

Els neuropèptids que actuen mitjançant Gs/cAMP/PKA inhibeixen MAPK4, afecten la via JNK i la composició dels complexos cJun/cFos i cJunB, reduint així l'expressió d'IFN-gamma, CD40, CXCL10 i iNOS [126,128]. Tanmateix, no tots els receptors acoblats a Gs de la microglia medien la neuroprotecció, l'activació del receptor d'adenosina A2A augmenta l'expressió d'òxid nítric a la microglia [129] mentre que els receptors de cannabinoides medien la neuroprotecció malgrat que estan acoblats a Gi.

Això significa que diferents vies afecten la sortida final pel que fa a la producció de mediadors proinflamatoris o antiinflamatoris (figura 2A). Seria molt interessant estudiar les variacions temporals en el programa d'activació de diferents vies. D'acord amb les diferències en l'expressió/funcionalitat de proteïnes a la microglia al llarg de la inflamació, hi ha GPCR expressats a nivells baixos a la microglia en repòs, però sobreexpressats després de l'activació.

Els receptors A2 són un exemple, amb prou feines s'expressen a la microglia en repòs, però estan marcadament regulats a les plaques microglials circumdants que es troben en pacients amb AD [130]. Curiosament, el receptor d'adenosina A1 també està regulat a les estructures neurodegeneratives de l'AD i la seva activació modula tant la fosforilació com la translocació de tau i el processament de la proteïna precursora de l'amiloide [130].

Hi ha una mena de controvèrsia al voltant del terme "neuroinflamació" perquè és dubtós que el SNC s'inflami. A més, no es considera que la funció de la microglia activada en el desenvolupament del SNC provoqui neuroinflamació.

Per tant, es suggereix que la neuroinflamació s'ha de substituir per activació microglial o pseudoinflamació del SNC 6]. La microglia s'activa en el desenvolupament del SNC fisiològic/sa. Si la mort neuronal es produeix (i) ocasionalment al llarg de la vida humana i (ii) progressivament en individus d'edat sana, és probable que s'activi la microglia.

Diverses condicions patològiques, incloses les malalties neurodegeneratives, s'activen la microglia. Quan s'ha de considerar l'activació microglial com a inflamació? Què passa si es necessita algun tipus d'activació de la microglia per a la supervivència neuronal tant en salut com en malaltia? A més, la mort neuronal requereix l'eliminació d'aquests residus mitjançant l'activitat fagocítica de la microglia activada.

Sens dubte, la sobreproducció de citocines proinflamatòries quan hi ha un desequilibri en la relació M1/M2 pot provocar una major mort neuronal. En resum, l'activació de la microglia és un mecanisme fisiològic que pot arribar a ser perillós i potenciar certa neuropatologia si el desviament cap al fenotip M2 no es produeix en el període adequat.

Tot i que l'expressió dels AR depèn de l'estat de la microglia (en repòs o activada) i del fenotip específic, s'ha informat que tots els AR, excepte l'A2B, s'expressen a les cèl·lules en repòs. [131,132]. L'expressió pot variar segons la ubicació de la microglia al cervell. El receptor A2B probablement s'expressa en cèl·lules esbiaixades M1 i/o M2.

L'A2BR està present a la microglia primària del prosencèfal de rata i la seva activació (cèl·lules en repòs) implica la via p38 MAPK per induir l'alliberament d'interleucina (IL)-6 [133]. modular de manera diferencial l'astrogliosi i l'activació de la microglia. A la microglia activada per excitotoxicitat induïda per quisqualicacid, els antagonistes A2AR inhibeixen l'expressió de la ciclooxigenasa -2(COX-2) ​​[134].

D'altra banda, l'excitotoxicitat del glutamat activa els receptors del glutamat NMethyl-D-Aspartate (NMDA) expressats a la microglia i condueix a l'alliberament de citocines proinflamatòries [135]. Es pot establir un cercle viciós que sosté la microglia M1 i la mort de les cèl·lules neuronals tret que es restableixi cap acció fisiològica a l'homeòstasi o qualsevol intervenció farmacològica.

Per exemple, dirigir-se als receptors d'adenosina condueix a un esbiaixament de M2. La funció del receptor NMDA a la microglia augmenta per interaccions directes amb A2AR, augmentant la possibilitat que els antagonistes d'A2AR puguin ser neuroprotectors reduint la càrrega excitotòxica associada a malalties neurodegeneratives [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com