Regulació incorrecta de les vies de senyalització Wnt a la membrana plasmàtica al cervell i les malalties metabòliques Part 1
Jul 29, 2024
Resum:
Les vies de senyalització Wnt constitueixen un grup de vies de transducció del senyal que dirigeixen molts processos fisiològics, com ara el desenvolupament, el creixement i la diferenciació.
El creixement i la memòria són inseparables. A mesura que anem creixent, anem aprenent i memoritzant molt. A mesura que els nostres cossos creixen, el nostre cervell també es continua desenvolupant i expandint, afectant encara més les nostres capacitats cognitives i de memòria.
Durant la infància, el cos i el cervell creixen ràpidament, per això la infància és l'època daurada per a l'aprenentatge i la memòria. L'aprenentatge i les experiències durant aquest període tindran un profund impacte en el futur. Segons la investigació, les persones en aquest període poden dominar millor els idiomes, aprendre noves habilitats i arts i conservar els records més temps.
A mesura que envellim, la capacitat de recordar coses disminueix gradualment. Tanmateix, podem prendre mesures per millorar la nostra memòria, com ara exercici, bons hàbits de son i d'alimentació, jocs d'entrenament cerebral, etc. Aquestes mesures també poden millorar la nostra intel·ligència, millorar la funció cerebral i ajudar-nos a recordar millor la informació.
Les actituds positives i els patrons de pensament també tenen un impacte positiu en la memòria. Les persones optimistes i segures poden reduir millor l'ansietat i l'estrès, millorant així la memòria. Al contrari, les emocions negatives afecten la funció del cervell i redueixen la memòria.
En resum, creixement i memòria estan estretament relacionats. El nostre creixement i experiències tenen un impacte enorme en la nostra memòria futura i en les capacitats cognitives. Podem prendre una sèrie de mesures per millorar la nostra memòria i intel·ligència, i també és fonamental mantenir una actitud positiva. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè el Cistanche és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'efecte de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.
Feu clic a Coneix maneres de millorar la memòria
Per tant, la desregulació d'aquestes vies s'associa amb molts processos patològics, incloses les malalties neurodegeneratives, els trastorns metabòlics i el càncer. Al mateix temps, s'observen alteracions en les composicions de la membrana plasmàtica, les organitzacions lipídiques i els dominis ordenats de la membrana en malalties cerebrals i metabòliques que s'associen amb l'activació de la via de senyalització Wnt.
Aquí, parlem de les relacions entre els components de la membrana plasmàtica, específicament els lligands, els (co) receptors i els moduladors extracel·lulars o associats a la membrana, per activar les vies Wnt en diverses malalties cerebrals i metabòliques.
Així, el complex Wnt-receptor es pot orientar en funció de la composició i l'organització de la membrana plasmàtica, per desenvolupar fàrmacs terapèutics dirigits efectius.
Paraules clau: via de senyalització Wnt; membrana plasmàtica; domini ordenat; balsa de lípids; malaltia d'Alzheimer; malaltia de Parkinson; Esquizofrènia; diabetis; obesitat; malaltia del fetge gras no alcohòlic; esteatohepatitis no alcohòlica.
1. Introducció
Les vies de senyalització Wnt estan molt conservades al regne animal, en funció dels seus components i papers funcionals en la regulació del desenvolupament, l'homeòstasi dels teixits i la regeneració [1–8].
Per tant, no és d'estranyar que els canvis en els components i moduladors de la via Wnt, inclosa la pèrdua o el guany de funció, tinguin un paper en moltes patologies associades amb el creixement, el desenvolupament i el càncer.
Tot i que els components principals de la via s'han caracteritzat amb detall, la regulació incorrecta de la senyalització Wnt en el context de la malaltia humana és extremadament complexa i només s'entén parcialment. La comprensió d'aquesta complexitat subjacent permetrà identificar nous objectius terapèutics per a moltes malalties associades a la via Wnt [9-11].
La membrana plasmàtica té un paper fonamental en la regulació de la senyalització cel·lular. La regulació es produeix a través dels receptors de superfície, moduladors i lípids associats que controlen activament la transmissió de senyals moleculars de l'exterior a l'interior i activen els esdeveniments de senyalització aigües avall.
La membrana plasmàtica està formada per nanodominis, els anomenats dominis de membrana ordenats o balses de lípids que es defineixen com a assemblatges dinàmics de diversos lípids saturats, esterols, glicoesfingolípids i proteïnes ancorades amb glicosil-fosfatidilinositol (GPI) [12–14].
Aquests dominis influeixen en la fluïdesa de la membrana i el tràfic de receptors, jugant així un paper clau en el funcionament dels receptors, la classificació de proteïnes i la regulació de la senyalització mediada pel receptor [15–18].
S'ha revelat que aquests nanodominis estan alterats en diverses malalties, com ara el càncer, les malalties neurològiques i neurodegeneratives i les malalties metabòliques [19-21].
Els canvis en la composició i l'organització de les proteïnes i els lípids de membrana també tenen un paper important en l'activació de la via Wnt i, per tant, en la patologia de les malalties associades a la via [22,23].
Com que les proteïnes de membrana representen més del 60% dels objectius de tots els fàrmacs de molècules petites aprovats per la FDA, és fonamental caracteritzar els components de la via Wnt que actuen a través de la membrana plasmàtica com a dianes terapèutiques potencials [9,22,24,25].
Aquí, revisem la regulació anormal de la via de senyalització Wnt en trastorns cerebrals i metabòlics.
En particular, abordem com els components de la membrana plasmàtica de les vies Wnt i l'organització del domini de la membrana es veuen afectats en la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (PD), l'esquizofrènia (SZ), la diabetis, l'obesitat, la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) i l'esteatohepatitis no alcohòlica. NASH).
2. Vies de senyalització Wnt
La senyalització Wnt és una via de senyalització conservada evolutivament que controla una àmplia gamma de respostes biològiques, com ara la proliferació, la diferenciació, la preservació del conjunt de cèl·lules mare, el control de la diferenciació de teixits específics del llinatge durant l'embriogènesi i el manteniment de l'homeòstasi dels teixits adults [3–5].
La via Wnt es divideix en dos grups principals, és a dir, depenent de la catenina (canònica) i independent de la catenina (no canònica), que es poden dividir encara més en la polaritat cel·lular plana (PCP) i la Wnt/Ca{{7 }} vies (figura 1).
La cascada canònica Wnt està inactiva en absència de lligands Wnt, i això condueix a la fosforilació de -catenina per un complex multiproteic citoplasmàtic que conté les cinases glicogen sintasa quinasa 3 (Gsk3) i caseïna quinasa 1a (Ck1a), la proteïna axina poliposidena i poliposidenomatous. coli (Apc) [26,27].
Aquesta fosforilació es dirigeix a la catenina citoplasmàtica per a la degradació pel sistema ubiquitina-proteasoma. La senyalització canònica Wnt s'activa mitjançant la unió de lligands Wnt al receptor de membrana Frizzled (Fzd) i al co-receptor de proteïna relacionada amb el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (Lrp)5. /6.
La formació del complex Wnt-receptor condueix al reclutament dels components bàsics del complex de destrucció a la superfície cel·lular, la fosforilació de la cua citoplasmàtica de Lrp6 per Gsk3 i Ck1 i l'estabilització de la -catenina al citoplasma i la seva translocació nuclear.
Al nucli, la -catenina interacciona amb la família de factors de transcripció del factor de cèl·lules T/factor limfoide (Tcf/Lef) i regula l'expressió dels gens objectiu [28,29].
La via PCP es va descriure originalment a la mosca de la fruita Drosophilamelanogaster i controla el comportament cel·lular coordinat i polaritzat uniformement en una gran varietat de cèl·lules [30].
En els mamífers, la PCP regula els processos clau de desenvolupament que van des del tancament del tub neural fins a la determinació de l'asimetria esquerra-dreta (L-R) i demostra els papers essencials en el desenvolupament dels vertebrats [31].
A la via PCP, els lligands Wnt no canònics interaccionen amb el receptor Fzd i els co-receptors (receptor tirosina quinasa similar al receptor orf (Ror)/receptor tirosina quinasa relacionada amb tirosina quinasa (Ryk)/proteïna tirosina quinasa 7 (Ptk7)).
Aquestes interaccions regulen les petites molècules de GTPasa Rho, Rac i Cdc42 i activen les cinases c-Jun N-terminal cinasa (Jnk), les vies de proteïna quinasa activada per mitogens (MAPK) i que contenen bobines enrotllades associades a Rho/Rho. proteinquinasa (Rock) per controlar la polarització i la migració cel·lular [32–34].
A la via Wnt/Ca2+, el Ca2+ intracel·lular s'activa mitjançant la unió de Wnt a Fzd i l'acoblament entre les proteïnes Fzds i G.
Això activa encara més la proteïna cinasa C (PKC), la proteïna quinasa depenent de calci/calmodulina tipus II (CaMKII) i el factor nuclear de les cèl·lules T activades (NFAT) i regula el moviment cel·lular, el destí cel·lular i la migració cel·lular, així com suprimeix la canònica. Wntpathway (Figura 1) [33–35].
Figura 1. Activació de la via de senyalització Wnt. La via canònica de senyalització Wnt: en estat Wnt-off, Gsk3 i Apcphosphorylate -catenina i la degraden per ubiqüitinació.
El Wnt canònic s'uneix als receptors Fzd i als coreceptors Lrp5/6 en estat Wnt-on. Aquesta interacció recluta Dvl i Axin al complex Wnt-receptor i provoca l'estabilització de la -catenina al citosol.
A continuació, la -catenina es trasllada al nucli, on s'uneix a les regions Tcf/Lef i activa els gens diana Wnt. Vies de senyalització de Wnt no canònics: a la via del calci, la unió de lligands de Wnt no canònics a Ror-Ryk-Fzd recluta Dvl que, al seu torn, s'uneix a la GTPasa petita per activar encara més la fosfolipasa C (PLC).
A la via PCP, els lligands Wnt no canònics s'uneixen al complex receptor Ror/Ryk-Fzd, reclutant Dvl a la membrana plasmàtica i activant Rac i Daam1. A continuació, els gens diana s'activen transcripcionalment mitjançant JNK i MAPK. Creat amb BioRender.com.
Les vies Wnt estan ajustades per diversos reguladors positius i negatius que poden afectar les interaccions del complex lligand-receptor a la membrana plasmàtica, els esdeveniments citoplasmics o el control nuclear de la transcripció [22,36–43].
La membrana plasmàtica juga un paper clau en la protecció de la cèl·lula del seu entorn, proporcionant un entorn estable dins de la cèl·lula, la gestió del transport molecular i la comunicació cèl·lula-cèl·lula.
Amb nombrosos receptors i lípids que participen en la senyalització cel·lular, la membrana plasmàtica és fonamental per a la recepció de senyals i la seva transmissió mitjançant una sèrie d'interruptors moleculars a les vies de senyalització internes.
L'activitat de la via de senyalització canònica Wnt també depèn dels components de la membrana que regulen estretament la interacció dels lligands amb els seus (co) receptors en els nanodominis de membrana especialitzats, és a dir, els dominis de membrana ordenats o les basses lipídiques (figura 2).
Els dominis ordenats són necessaris no només per a la interacció adequada del lligand canònic Wnt amb els seus (co)receptors, la fosforilació de Lrp6, l'endocitosi de complexos receptors i l'activitat de senyalització canònica aigües avall, sinó també per a la regulació de l'activitat de senyalització Wnt no canònica [15,42] ,44,45].
Els papers dels dominis de membrana ordenats en l'activació de les vies Wnt s'han revisat amb detall anteriorment [22]. Aquí, ens centrem en la implicació dels components complexos del receptor Wnt i els dominis ordenats de membrana o les basses lipídiques en determinats trastorns cerebrals i malalties metabòliques.
For more information:1950477648nn@gmail.com
