Predicció del comportament dinàmic mitocondrial en malalties neurodegeneratives definides genèticament part 1
Jul 19, 2024
Resum:
La dinàmica mitocondrial inclou la fusió, la fissió i el moviment mitocondrials. La fissió i la fusió mitocondrials són aparentment omnipresents, mentre que el moviment mitocondrial és especialment important per al transport dels orgànuls a través dels axons neuronals.
Els mitocondris són una part molt important de la cèl·lula. Els mitocondris són com les "fàbriques d'energia" de la cèl·lula, prenen energia dels aliments i la converteixen en trifosfat d'adenosina (ATP) per a la cèl·lula. Els mitocondris són vitals per a molts aspectes del cos, inclosa la salut del cor i els músculs i la reparació de cèl·lules danyades.
Tanmateix, una de les àrees més noves i interessants relacionades amb la funció dels mitocondris és la seva relació amb la memòria. Alguns estudis han demostrat que la funció dels mitocondris no es limita a proporcionar l'energia que necessita la cèl·lula. També poden afectar les nostres funcions cognitives, inclosa la nostra memòria.
Un estudi va trobar que el dany mitocondrial pot provocar una interrupció de la senyalització relacionada amb la memòria. Els investigadors també van trobar que augmentant el nombre de mitocondris i reparant els mitocondris danyats, poden millorar la funció de memòria dels ratolins. Aquestes troballes ens donen una bona pista que hi ha una estreta relació entre la funció mitocondrial i la memòria.
La salut dels mitocondris també és crucial per a la funció de memòria a llarg termini en humans. Alguns estudis han demostrat que a mesura que els humans envelleixen, la funció dels mitocondris disminueix i, per tant, algunes condicions cognitives també es veuen afectades. Això inclou malalties com la demència i la malaltia d'Alzheimer.
Per descomptat, calen més investigacions per determinar el paper exacte dels mitocondris en la memòria humana. Tanmateix, els estudis que hem esmentat anteriorment encara proporcionen a la gent informació força important. En protegir els nostres mitocondris, podrem protegir millor la nostra memòria, cosa que ens ajudarà a entendre millor com prevenir i tractar malalties relacionades amb la funció cognitiva.
En resum, els mitocondris són una part indispensable del nostre cos i juguen un paper vital en l'aportació d'energia. A més, les darreres investigacions mostren que la funció mitocondrial també pot afectar la memòria humana. Hauríem d'enfortir la nostra comprensió de la funció mitocondrial i protegir-la adequadament perquè puguem reduir el risc de malalties relacionades amb la memòria i viure una vida més saludable. Es pot veure que hem de millorar la memòria. Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir les respostes oxidatives i inflamatòries del cervell, protegint així la salut del sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.
Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria
Aquí, revisem els papers dels diferents processos dinàmics mitocondrials en el control de la quantitat i la qualitat mitocondrials, posant èmfasi en el seu impacte en el sistema neurològic de la malaltia de Charcot-Marie-Tooth tipus 2A, esclerosi lateral amiotròfica, atàxia de Friedrich, atròfia òptica dominant i Alzheimer, Huntington i Parkinson. 'malalties.
A més dels mecanismes i conceptes, explorem amb detall diferents enfocaments tècnics per mesurar la disfunció dinàmica mitocondrial in vitro, descriurem com es poden aplicar els resultats dels estudis de cultiu de teixits per a una millor comprensió del dinamisme mitocondrial en malalties neurodegeneratives humanes i suggerim com es pot aplicar aquesta plataforma experimental. s'utilitza per avaluar terapèutics candidats en diferents malalties o pacients individuals que comparteixen el mateix diagnòstic clínic.
Paraules clau: dinàmica mitocondrial; malalties neurodegeneratives; mitofusina.
1. Introducció
La vida aeròbica depèn de la fosforilació oxidativa mitocondrial per generar ATP que alimenta la majoria dels processos biològics.
La relació simbiòtica entre les cèl·lules hostes i els mitocondris, els avantpassats bacterians dels quals van envair organismes unicel·lulars primitius fa aproximadament 1.500 milions d'anys [1,2], va ser fonamental per a l'evolució de la vida pluricel·lular a la Terra.
Aquesta relació és inextricable, ja que els organismes hostes no poden sobreviure sense els seus mitocondris residents, i els mitocondris han exportat ~ 99% del seu ADN per allotjar genomes nuclears.
L'orquestració d'un comportament contextualment adequat essencial per a l'homeòstasi metabòlica, la biogènesi mitocondrial i la substitució programada de mitocondris senescents (mitofagia) o cèl·lules (apoptosi) requereix que els mitocondris i les cèl·lules hostes es comuniquin mantenint l'autonomia dels orgànuls individuals que és un llegat dels seus progenitors bacterians.
El dinamisme mitocondrial és un component clau d'aquesta coordinació cèl·lula-orgànul [3]. La dinàmica mitocondrial inclou la fissió mitocondrial, la fusió i la motilitat [4,5].
A nivell observacional, es tracta de processos diferents l'activitat dels quals està determinada pel tipus cel·lular i el context fisiopatològic. Així, els mitocondris dels fibroblasts quiescents formen part de xarxes altament interconnectades en què la fusió mitocondrial i la fissió fan una remodelació estructural contínua del col·lectiu; El transport subcel·lular dirigit de mitocondris individuals és poc freqüent (~ 2%–4%).
Tanmateix, abans de la mitosi i la citocinesi dels fibroblasts, la xarxa mitocondrial pateix una fragmentació mediada per la fissió, la qual cosa permet que al voltant de la meitat dels orgànuls individuals resultants siguin dirigits a cadascun dels precursors de les cèl·lules filles [6].
Per contra, els mitocondris dels miòcits cardíacs i esquelètics són grups aparentment estàtics d'orgànuls individuals situats entre miofilaments; la fusió i la fissió són poc freqüents [7,8].
A les neurones, el dinamisme mitocondrial es desenvolupa segons la ubicació subcel·lular: els mitocondris del soma neuronal existeixen com a cúmuls perinuclears estacionaris, els mitocondris dins dels processos neuronals estan ancorats en petits cúmuls (~70%) o estan sotmesos activament a un transport antegrad o retrògrad (~30%). , i els mitocondris dins de les unions neuromusculars sinàptiques tendeixen a ser orgànuls individuals estacionaris [9,10].
La diversitat d'estructura mitocondrial i l'aplicació diferencial de la dinàmica mitocondrial segons el tipus de cèl·lula i la ubicació subcel·lular poden explicar per què la disfunció dinàmica mitocondrial afecta més greument el sistema neurològic [1l].
Aquí, oferim una visió general del dinamisme mitocondrial i de la disfunció dinàmica ja que es relacionen amb malalties neurodegeneratives genètiques i descriurem un enfocament per a la seva avaluació en sistemes experimentals preclínics in vitro i in vivo.
2. Fusió, fissió i motilitat mitocondrials
La fissió, la fusió i la motilitat mitocondrials s'observen fàcilment com a processos tangibles individuals. Els mecanismes moleculars i els factors crítics que medien el dinamisme mitocondrial s'entenen amb gran detall i van ser objecte de moltes revisions detallades [4,5,12,13].
És important destacar que la fissió, la fusió i el transport mitocondrials estan interrelacionats fisiològicament i mecànicament i subjectes a un control coordinat. La fissió de mitocondris sans és un mitjà per a la replicació dels orgànuls, recapitulant la reproducció bacteriana ancestral [14].
Per augmentar numèricament els mitocondris cel·lulars, els orgànuls pares sans dupliquen els seus genomes mitocondrials i es sotmeten a una fissió replicativa simètrica en dos mitocondris filles, cadascun dels quals pot convertir-se en membre del col·lectiu mitocondrial de la cèl·lula hoste per: 1.
"Creixen" com a orgànul individual mitjançant la transcripció i la traducció dels seus 13 gens d'ADN mitocondrial que codifiquen proteïnes (ADNmt) i la incorporació de centenars de proteïnes mitocondrials codificades per nuclear (biogènesi mitocondrial denominada col·lectivament); o 2.
Unir-se, mitjançant la fusió amb una xarxa mitocondrial interconnectada existent. Així, la fissió mitocondrial simètrica replicativa condueix tant a la biogènesi tomitocondrial com a la fusió mitocondrial (figura 1).
Per contra, la fissió asimètrica d'un mitocondri pare lesionat/senescent és el procés d'eliminació selectiva dels components danyats mitjançant la seva segregació i separació en un dels orgànuls fills; aquesta filla s'elimina finalment i els seus elements constitutius es reciclen [15].
Després de la fissió asimètrica, la mitocondria filla sana més gran pot experimentar una maduració biogènica o una fusió integradora, igual que les filles de la fissió replicativa.
No obstant això, el mitocondri filla més petit que conté elements danyats i que normalment presenta una dissipació de ∆Ψm (el gradient de protons electroquímic de la membrana interna que impulsa la funció del complex respiratori) s'impedeix que es fusioni i, en canvi, s'adreça a l'eliminació mitjançant mitofàgia (autofàgia específica del mitocondri).
Així, la fissió mitocondrial asimètrica permet i suprimeix la fusió mitocondrial, la biogènesi i la mitofàgia, depenent de l'estat de salut dels mitocondris filles (figura 1).
En conseqüència, la fissió mitocondrial és essencial per al control de la quantitat tomitocondrial (mitjançant la fissió replicativa i la biogènesi) i el control de la qualitat mitocondrial (mitjançant la fissió asimètrica i la mitofàgia).
Per aquest motiu, es podria predir que interrompre o desregular la fissió mitocondrial afectaria greument l'homeòstasi mitocondrial.
D'acord amb aquesta noció, un trastorn metabòlic extremadament rar, letal i multisistèmic es va relacionar amb mutacions perjudicials de la proteïna de fissió mitocondrial crítica, DRP1 [16–19], tot i que les mutacions dominants en el gen DNM1L també poden causar atròfia òptica dominant (DOA) amb una atròfia òptica relativament lleu. fenotip [20].
La fusió mitocondrial és fonamental per a la maduració mitocondrial postreplicativa i la integració dels orgànuls filles a les xarxes mitocondrials. La fusió mitocondrial també és un mecanisme paratiu que manté l'aptitud dels mitocondris individuals.
Aquest procés es basa en el concepte de reparació per complementació creuada [21] (Figura 1). Per exemple, els mitocondris contenen múltiples còpies independents dels seus genomes d'ADNmt, que s'acumulen al llarg del temps.
Si la càrrega de mutació de l'ADNmt és molt alta, es pot utilitzar la fissió asimètrica per segrestar i eliminar els genomes ofensius (vegeu més amunt). Tanmateix, quan les mutacions d'ADNmt no són prou perjudicials per desencadenar la fissió asimètrica, els mitocondris deteriorats poden fusionar-se i intercanviar genomes, proporcionant així plantilles d'ADNmt no danyades per a la reparació mútua [22].
El mateix concepte de reparació per complementació (o dilució) s'aplica a les proteïnes i membranes mitocondrials [23].
El paper fonamental que juga la fusió mitocondrial en el manteniment dels orgànuls es manifesta en cèl·lules doblement deficients a les proteïnes de fusió de la membrana mitocondrial externa mitofusina (MFN) 1 i 2, que no només presenten fragmentació mitocondrial per fissió sense oposició, sinó també polarització mitocondrial (pèrdua de ∆aireΨm-fusion) reparació mediada [24, 25].
La motilitat mitocondrial, i especialment el transport dirigit a través dels processos neuronals, no s'entén completament que la fissió i la fusió mitocondrials. Les proteïnes Miro de les membranes externes mitocondrials interaccionen de manera dependent del calci amb les proteïnes Trak1/Miltonadaptor per acoblar els mitocondris a les proteïnes motores de la família de la dineïna (tràfic retrògrad) o kinesina-1(tràfic antegrad) que transporten els mitocondris al llarg dels microtúbuls cel·lulars/axonals [26] ,27] (Figura 2 transport mitocondrial).
Figura 2. La funció i la motilitat mitocondrials es defineixen per la ubicació subcel·lular a les neurones.
L'esquema representa el soma neuronal a l'esquerra, l'axó al centre i les dendrites amb sinapsis a la dreta. L'insert mostra que Miro uneix un mitocondri, mitjançant la proteïna adaptadora Trak1, a proteïnes motores de dineïna o cinesina per al transport al llarg dels microtúbuls axonals.
Aquí, les variacions locals en el calci lliure citoplasmàtic, tal com s'observen en la lesió axonal física, regulen el transport i la destinació mitocondrial [27, 28].
S'estan definint altres determinants fisiopatològics que seleccionen els mitocondris per al seu transport o els dirigeixen a destinacions particulars, inclosa la proteïna Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) que modula el tràfic mitocondrial mediat per la quinesina antègrada mitjançant la interacció amb Miro1 [29] unit a GTP i factors no identificats relacionats amb el nombre de sinapsi. i activitat [30].
El que va quedar clar és que un canvi patològic en l'equilibri entre la fissió i la fusió mitocondrial, sovint acompanyat d'una pertorbació en el tràfic mitocondrial, és la marca de moltes síndromes neurodegeneratives clíniques i experimentals [4,10,31-34].
For more information:1950477648nn@gmail.com
