Modulació de la memòria humana mitjançant l'estimulació cerebral profunda del circuit entorrinal-hipocampal

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Resum

Trastorns neurològics que afecten humansmemòriarepresenten un gran repte científic, mèdic i social. Estimulació cerebral profunda (DBS) directa o indirecta del sistema entorrinal-hipocamp, el principalmemòriahub, s'ha estudiat en persones amb epilèpsia o malaltia d'Alzheimer, amb la intenció de potenciarmemòriarendiment o lentmemòriadeclivi. Malgrat la variabilitat dels paràmetres espaciotemporals d'estimulació emprats fins ara, és probable que el futur DBS per a la memòria utilitzi enfocaments matisats i de bucle tancat que siguin sinèrgics amb els processos fisiològics natius. El potencial per editar humansmemòria—descodificar, millorar, introduir o eliminar records específics— suggereix possibilitats terapèutiques emocionants, però també planteja importants preocupacions ètiques.

Paraules clau: estimulació cerebral profunda; neuromodulació;memòria; hipocamp; còrtex entorrinal

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3*

1Departament de Neurocirurgia, Universitat de Califòrnia, Los Angeles, Estats Units, 90024;

2Departament de Psiquiatria i Ciències Bioconductuals, Universitat de Califòrnia, Los Angeles, Estats Units, 90024;

3Centre Mèdic de Tel Aviv i Universitat de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Antecedents:

El repte

Un dels reptes crítics als quals s'enfronta la societat del segle XXI és l'espectre d'una catàstrofe cognitiva que afecta milions de persones entre nosaltres, que s'enfronten a la pèrdua gradual dememòria. Amb l'augment de l'envelliment de la població i la prevalença de diverses demències, com la malaltia d'Alzheimer (MA), cada cop hi ha més necessitat de trobar mesures terapèutiques; però no s'han trobat agents farmacològics efectius que proporcionin alleujament simptomàtic que pugui restaurar la qualitat de vida. Conservació de l'ésser humàmemòria, i la seva millora quan està en declivi és, per tant, un gran repte per a la condició humana. Per tant, hem de considerar l'augment de la memòria humana mitjançant la introducció de dispositius neuroprotèsics que podrien interactuar amb el cervell humà mitjançant senyals elèctrics o químics. Per aconseguir un futur tan biònic on el cervell i la màquina s'interfacin perfectament, hem de considerar xarxes cerebrals específiques on s'ha establert un paper causal directe en els processos de memòria. Aquí considerem la modulació externa del circuit entorrinal-hipocamp, l'òrgan principal de memòria declarativa i episòdica del cervell humà.

Feu clic a Cistanche en pols beneficis per a la salut per a la memòria

Hi ha dos grans corrents de descobriment paral·lels que impliquen el lòbul temporal medial (MTL), amb els seus circuits hipocamp-entorinal, com a centre de la memòria declarativa (Buzsaki i Moser, 2013). En primer lloc, la literatura sobre rosegadors ha fet grans avenços en la localització dels circuits de la memòria espacial dins del lòbul temporal medial (Moser et al., 2008).

En segon lloc, el lòbul temporal medial és també el circuit principal del cervell per transformar l'experiència dels primats humans i no humans en representacions duradores que més tard es poden recuperar conscientment. Això està recolzat per un gran conjunt de ciències bàsiques i descobriments mèdics que van des de la neurofisiologia dels primats i estudis de lesions fins a estudis d'electrofisiologia humana i neuroimatge, així com lesions cerebrals que donen lloc a dèficits de memòria específics (Squire, 2004). En conjunt, aquesta literatura dóna suport a un model unificat del paper dels circuits entorrinal-hipocampal que evoluciona a través de les espècies per donar suport tant a la memòria espacial com a la no espacial, que culmina amb la memòria semàntica i episòdica humana.

Estimulació elèctrica en el cervell humà

Els principals mitjans per modificar la funció cerebral són els químics (farmacològics) i els elèctrics. Així, l'estimulació elèctrica s'ha utilitzat per tractar la disfunció cerebral humana en malalties. En particular, l'estimulació cerebral profunda (DBS) és una forma invasiva d'estimulació elèctrica, en la qual els elèctrodes estimulants s'implanten directament al cervell i poden aplicar corrent elèctric al teixit cerebral circumdant.

Aquest enfocament s'ha adoptat per modular circuits neuronals amb l'objectiu terapèutic. El seu ús ha tingut èxit particular en la malaltia de Parkinson i altres trastorns del moviment (Gross i Lozano, 2000). L'ús de DBS també s'està explorant en diversos trastorns neurològics i neuropsiquiàtrics com la depressió, el TOC i altres, amb resultats prometedors (McLaughlin et al., 2016). Més recentment, diversos estudis han abordat el repte d'aplicar la DBS al domini de la memòria amb l'esperança de millorar el deteriorament de la memòria que acompanya diversos trastorns, com ara la malaltia d'Alzheimer, lesions cerebrals traumàtiques i epilèpsia.

Abans de l'aplicació terapèutica de DBS, l'estimulació elèctrica s'utilitzava habitualment per mapejar la funció cortical. Va ser pionera per Wilder Penfield durant les operacions en pacients desperts sota anestèsia local, l'estimulació elèctrica a les àrees motores i sensorials primàries va provocar moviments o sensacions discrets, però quan s'aplicava en altres llocs, com les àrees de Broca i Wernicke o el gir angular, va alterar el rendiment de la parla i el llenguatge. tasques (Penfield i Jasper, 1954, Penfield i Perot, 1963, Penfield i Roberts, 1959). Aquesta interrupció de les funcions cognitives complexes va indicar que els llocs estimulats estaven implicats en la funció provada. A més d'aclarir les regions cerebrals implicades generalment en diverses funcions, això va tenir aplicacions pràctiques immediates, permetent als neurocirurgians identificar l'escorça funcional que s'hauria d'evitar durant la cirurgia (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann i els seus col·legues van utilitzar l'estimulació elèctrica (2-10 mA, bipolar a 50 Hz) a l'escorça durant tasques estructurades per mapejar els processos de memòria. Van trobar que l'estimulació dels llocs de l'escorça temporal i frontal, quan s'aplicava en diverses etapes del processament mnemotècnic, alterava el rendiment de la memòria (reconeixement de material verbal o visuoespacial o record lliure) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). La raó d'aquests estudis era similar a la del mapeig del llenguatge: les funcions complexes com la memòria s'havien de interrompre per l'estimulació bruta de la matèria grisa implicada. L'únic lloc amb la millora de la memòria evocada per l'estimulació va ser, de fet, al tàlem, on l'estimulació del nucli ventrolateral durant la codificació va donar lloc a un millor rendiment en la recuperació posterior (Ojemann, 1975).

Tot i que l'estimulació cortical no va conduir a una millora de la memòria, després de l'estimulació dels llocs del lòbul temporal, els pacients de tant en tant van informar d'experiències reals, records diferents o percepcions. (Penfield i Perot, 1963). Aquestes experiències es van caracteritzar per la vivesa i l'autenticitat ("més real que recordar"), però mai es van activar dues experiències simultàniament i els pacients eren conscients que estaven al quiròfan. Es va considerar que aquestes experiències demostraven representacions duradores en el lòbul temporal que es van fer accessibles a la consciència humana mitjançant la sonda estimulant. Penfield va postular llavors: "Hi ha un corrent de consciència dins del cervell... amagat a les àrees interpretatives del lòbul temporal hi ha un mecanisme clau que desbloqueja el passat" (Penfield, 1958).

Les respostes vivencials evocades per l'estimulació elèctrica cortical del lòbul temporal s'han descrit en diverses publicacions des de Penfield (revisat a Lee et al. (2013b)), moltes d'elles donant la impressió de records recordats aflorant a la plataforma de la consciència. Tanmateix, aquestes respostes eren esporàdiques i la seva relació amb circuits neuronals específics era difícil de disseccionar, sobretot perquè es suposava que l'estimulació afectava un volum relativament gran de teixit i neuropil. Un informe recent, però, va demostrar la capacitat de generar flashbacks de memòria en el 48% de les persones amb malaltia d'Alzheimer mitjançant una forta estimulació (7-10 V) del fòrnix i l'àrea subcallosa (Deeb et al., 2019). Aquestes experiències incloïen tant records autobiogràfics, episòdics com records semàntics en forma de conceptes (per exemple, pacient "pensant en la seva filla"). Alguns d'aquests records van adquirir més detall amb nivells creixents d'estimulació. Aquestes anècdotes d'estimulació que evoquen records forts han inspirat noves línies d'investigació centrades a modular intencionadament la funció neuronal per entendre millor els processos neuronals implicats en la memòria i explorar si aquesta modulació es podria utilitzar terapèuticament.

Consideracions espaciotemporals de l'estimulació

La neuromodulació és una intervenció espaciotemporal en la funció cerebral que introdueix canvis electroquímics amb un perfil temporal diferent en un circuit cerebral particular. Una gran força de la neuromodulació elèctrica, en comparació amb la farmacològica, és la seva precisió relativa tant en el domini espacial com temporal. Com que el sistema entorrinal-hipocamp, amb les seves complexes fibres aferents i eferents, està implicat de manera crítica en la memòria episòdica, molts treballs recents s'han orientat a l'estimulació dins d'aquest circuit (figura 1). La intervenció es pot limitar a etapes particulars del processament de la informació, inclosa la codificació, la consolidació i la recuperació. Alternativament, es pot lliurar de manera crònica, ja sigui de manera contínua, cíclica o a intervals determinats, sense tenir en compte els esdeveniments externs. A més, l'estimulació es pot lliurar independentment de, o en resposta a, l'activitat cerebral endògena.

El Circuit de Papez inclou l'hipocamp (a), que es projecta a través de la fímbria i el fòrnix (b) als cossos mamil·lars (c), que després es projecten a través del tracte mamil·lotalàmic (d) al nucli anterior del tàlem (e). Les fibres talamocorticals continuen fins al gir cingulat, des del qual les fibres del cingul (f) innerven el gir parahipocampal (g) —que inclou l'escorça entorrinal (h)—, així com moltes àrees corticals. El circuit es completa a mesura que l'escorça entorrinal es projecta a l'hipocamp a través de diverses vies, inclosa la ruta perforant. Altres components del sistema límbic inclouen l'hipotàlem, l'amígdala (i), el nucli accumbens i els nuclis septals (j). Tot i que no es considera part del sistema límbic, el Nucleus Basalis de Meynert (k) també ha estat objectiu de la DBS crònica per al tractament de l'AD, a causa del seu gran nombre de projeccions colinèrgiques a tot el cervell. Les regions que s'han orientat a DBS i que es revisen aquí estan ombrejades en color. Esbós del cervell de Natalie Cherry, inspirat en les disseccions a (Shah et al., 2012).

Esquerra: tall coronal d'una ressonància magnètica ponderada T1 d'un participant amb elèctrodes cerebrals profunds. Cercles vermells: ubicacions dels macro elèctrodes adjacents (espaiat de 3,5 mm); punt de mira vermella: posició d'un elèctrode de diàmetre 100-um que s'utilitzava per a la microestimulació. Dreta: Engrandiment del lòbul temporal medial. A dalt: vies de substància blanca entre l'escorça entorrinal i l'hipocamp. A baix: diferents regions anatòmiques del MTL. Adaptat amb permís de (Titiz et al., 2017).

Per a cada estudi DBS, doncs, és important tenir en compte el LLOC, l'ESCALA espacial i temporal, l'ETAPA de la memòria, l'ESTAT cerebral i la CONFIGURACIÓ d'estimulació. Tot i que a continuació considerem cadascun d'ells per separat, cal destacar que aquestes variables no són independents i la seva interacció podria afectar de manera espectacular els resultats de l'estudi. Així, dos estudis podrien estimular la mateixa regió cerebral i trobar efectes diferents sobre la memòria si altres factors difereixen.

A. Sistema de neuroestimulació responsiva de bucle tancat (RNS) (NeuroPace Inc) utilitzat per al tractament de l'epilèpsia. El sistema inclou un neuroestimulador incrustat al crani i connectat a dos cables de quatre contactes, un cable de profunditat col·locat en estructures cerebrals profundes i/o una tira subdural col·locada sobre l'escorça. El sistema detecta l'activitat cerebral (EEG intracranial) i pot aplicar estimulació en llocs prescrits. Quan detecta activitat epilèptica, pot proporcionar estimulació per evitar convulsions (Figura ©2015, NeuroPace. S'utilitza amb permís). B. Disseny proposat per a una neuropròtesi hipocampal de bucle tancat per a la modulació de la memòria humana. Aquesta unitat inclou cables de profunditat col·locats al circuit entorrinal-hipocamp que proporcionen capacitats de detecció i estimulació. El dispositiu amplia les capacitats més enllà del DBS i RNS actuals, incloent l'enregistrament d'unitats individuals a més dels potencials de camp locals, detecció i estimulació simultànies, augment del nombre de canals (32-64), transferència de dades i potència sense fils i mida petita de l'implantable. unitat. El disseny també inclou un auricular extern amb mòduls per al maneig de dades segur, el rebuig d'artefactes, models de bucle tancat i una bateria per alimentar-se. La transferència de dades entre les parts intracranials i extracranials és sense fil mitjançant bobines de RF en miniatura. (Basat en el disseny del projecte UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); il·lustració cortesia de Dejan Markovic).

Hi ha una gran literatura sobre neuromodulació no invasiva en forma d'estimulació magnètica o elèctrica transcranial. Aquests mètodes estan limitats en la seva capacitat d'orientar focalment una estructura cerebral específica. Excepte la referència ocasional a aquests mètodes, aquí limitarem la discussió a l'aplicació directa i invasiva de l'estimulació elèctrica. De la mateixa manera, fem referència a alguns estudis en animals que han estat il·luminadors sobre els mecanismes pels quals l'estimulació cerebral profunda pot actuar sobre els circuits de memòria, però una revisió exhaustiva de la literatura animal està fora de l'abast d'aquesta revisió.

Configuració clínica per a l'estimulació intracranial

Com amb tots els estudis que impliquen elèctrodes intracranials en humans, els problemes ètics limiten la població subjecta a aquells per als quals hi ha una necessitat mèdica urgent de col·locar elèctrodes. Així, un gran nombre d'aquests estudis s'han realitzat en subjectes amb epilèpsia farmacològicament refractària sotmesos a un seguiment clínic de convulsions per identificar les regions epileptogèniques per a una possible cura quirúrgica (per exemple, Suthana i Fried, 2012). Com que aquests pacients sovint tenen elèctrodes col·locats al lòbul temporal medial, són bons candidats per a estudis d'estimulació. Cal tenir en compte que el circuit hipocamp-entorinal pot estar deteriorat en alguns pacients amb epilèpsia, de manera que alguns resultats poden no generalitzar-se a la població no epilèptica. D'altra banda, molts coneixements valuosos sobre la funció del lòbul temporal medial s'han derivat d'estudis en aquesta població, i millorar la memòria de les persones amb epilèpsia és, en si mateix, un objectiu terapèutic.

A més, s'ha explorat la DBS com a tractament potencial per a una gran varietat de malalties neuropsicològiques, incloses les malalties caracteritzades per deteriorament cognitiu i pèrdua de memòria, principalment la MA (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), encara que algunes També s'han realitzat assaigs sobre la demència de la malaltia de Parkinson (Lv et al., 2018) i les lesions cerebrals traumàtiques (TCE) (Kundu et al., 2018). La investigació amb DBS en pacients amb MA s'ha centrat en gran mesura en l'estimulació contínua a llarg termini (mesos a anys), amb l'esperança que pugui revertir o almenys frenar la progressió de la malaltia (taula 1), mentre que la investigació amb pacients amb epilèpsia ha Va estudiar principalment si les estimulacions breus dins de paradigmes de memòria ben definits tenen un efecte global positiu o negatiu en el rendiment posterior de la memòria per a aquesta tasca (taula 2).

ON? LLOC D'ESTIMULACIÓ

Estimulació de l'hipocamp pròpiament dit

En general, s'ha trobat que l'estimulació elèctrica directa de l'hipocamp pròpiament dita altera la memòria i, per tant, es va confirmar el paper de l'hipocamp en la funció de la memòria de la mateixa manera que l'estimulació elèctrica de les àrees del llenguatge va demostrar el seu paper en el llenguatge (Bickford et al., 1958, Chapman). et al., 1967, Ommaya i Fedio, 1972, Halgren i Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). El primer d'aquests estudis va utilitzar amplituds d'estimulació elevades, sovint provocant descàrregues posteriors, que probablement van ser la font de l'amnèsia induïda per l'estimulació (Halgren i Wilson, 1985). Altres estudis primerencs van estimular múltiples llocs alhora, de manera que el deteriorament de la memòria no es pot atribuir directament a l'estimulació de l'hipocamp (Halgren et al., 1985).

Les oportunitats clíniques més recents d'estimular elèctricament a l'hipocamp solen incloure l'aplicació de diversos miliamperes de manera bipolar a través de contactes de 2 mm separats per uns quants mm. Aquesta macroestimulació afecta múltiples capes neuronals i subregions de l'hipocamp i és difícil veure com podria interactuar fisiològicament de manera positiva amb el delicat neuropil de l'hipocamp. De fet, l'estimulació directa de l'hipocamp ha donat lloc a neutral (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) o negatiu (Jacobs et al., 2018b). al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) resultats per a la memòria quan es lliura durant la codificació i es prova poc després. No obstant això, en un estudi recent, l'estimulació de l'hipocamp va millorar el record d'una tasca d'associació de parelles de paraules després d'un llarg retard a la prova (10 minuts) (Jun et al., 2019). Un petit nombre d'estudis també han abordat les conseqüències a llarg termini de l'estimulació contínua de l'hipocamp en persones que van rebre estimulació crònica durant un període de mesos a anys. En general, quan l'estimulació s'aplicava contínuament, durant tot el dia, no es va observar cap canvi a llarg termini en el rendiment de la memòria (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011, 2011).

Un estudi recent va utilitzar nivells d'estimulació més fisiològics, proporcionant microestimulació a molts elèctrodes dins de l'hipocamp de manera de bucle tancat (Hampson et al., 2018). Els enregistraments dels subcamps de l'hipocamp CA3 i CA1 es van utilitzar per modelar els patrons de tret de CA1 basats en l'activitat de CA3. Més tard, durant una coincidència retardada amb la tasca de mostra, es va registrar l'activitat a CA3 i, segons el model, es va aplicar l'estimulació a CA1 per imitar la seva sortida esperada. Això va provocar una millora significativa del rendiment en 6 de 7 pacients, en comparació amb una condició no estimulada o una condició d'estimulació aleatòria, que de fet va deteriorar la memòria en alguns subjectes.

Estimulació de la zona entorrinal

Suthana et al. (2012) van trobar que l'estimulació aplicada a l'àrea entorrinal durant una tasca de navegació espacial millorava el rendiment de la memòria posterior, fins i tot quan una estimulació idèntica a l'hipocamp no proporcionava cap benefici. Això va marcar la primera demostració que estimular una regió del cervell que es projecta directament a l'hipocamp podria ser més eficaç per millorar la memòria que estimular l'hipocamp correctament. Un estudi posterior amb una tasca similar, però, va trobar principalment un deteriorament en els cinc pacients que van rebre estimulació entorrinal (Jacobs et al., 2016). El mateix grup també va trobar una tendència al deteriorament en vuit pacients que van rebre estimulació a l'escorça entorrinal durant una tasca de memòria verbal (Jacobs et al., 2016). Tot i així, un tercer grup va trobar una millora dels potencials relacionats amb els esdeveniments a l'hipocamp després de l'estimulació de l'àrea entorrinal durant una tasca de memòria d'associació de colors d'elements, però sense cap efecte conductual (Hansen et al., 2018). Una possible diferència entre aquests estudis és el lloc d'estimulació dins de l'àrea entorrinal, que podria provocar diferents efectes fisiològics sobre l'hipocamp. La resolució espacial de la macroestimulació pot ser massa gran per determinar l'extensió anatòmica de l'estimulació, o si va implicar trams de substància blanca, matèria grisa o ambdues (figura 2). A més, de vegades s'estimulaven les regions extraentorinals simultàniament a l'estimulació entorrinal (per exemple, hipocamp o gir parahipocampal (Jacobs et al., 2016) o còrtex perirhinal (Suthana et al., 2012)).

Per mitigar aquests factors de confusió, Titiz i els seus col·legues van aplicar la microestimulació (150 μA) mitjançant micro-fills únics i petits (100 μm), en lloc de grans contactes bipolars (Titiz et al., 2017), en un intent de delimitar amb més precisió l'espai. grau d'estimulació. Aplicant microestimulació durant la fase de codificació d'una tasca de reconeixement de persones, van trobar una millora de la memòria, però l'efecte va ser més fort quan l'elèctrode estimulador es va col·locar a la substància blanca (faixell angular) de la zona entorrinal. El paquet angular conté una densa concentració de fibres del camí perforant (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), que és habitualment el lloc d'estimulació en estudis de potenciació a llarg termini (Bliss i Lomo, 1973). . La capacitat de l'elèctrode estimulador d'orientar aquest tracte de fibra pot haver estat fonamental per a l'èxit de l'estimulació.

Fins ara, no s'han realitzat estudis d'estimulació crònica a la zona entorrinal en humans. En rosegadors, però, alguns estudis d'estimulació crònica han demostrat ser prometedors. Els rosegadors amb patologia d'Alzheimer van mostrar beneficis per a la memòria de l'estimulació entorrinal a llarg termini (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), probablement a causa dels efectes de l'estimulació crònica sobre els processos neuroanatòmics i moleculars, com ara un augment de la neurogènesi i un disminució de l'A- i altres marcadors moleculars de la patologia d'Alzheimer (Mann et al., 2018).

Estimulació del fòrnix

El fòrnix és la via eferent principal des de l'hipocamp, projectant-se indirectament cap a l'hipocamp i l'escorça entorrinal a través de les diverses estacions del circuit de Papez (Papez, 1937) (Figura 1). Per tant, és una via potencial per a la modulació de l'activitat de l'hipocamp.

Després d'una observació fortuïta de flashbacks de memòria amb estimulació del fòrnix durant un procediment DBS i una millora posterior de les puntuacions de memòria uns mesos més tard (Hamani et al., 2008), es va iniciar un assaig clínic de Fase I amb un any d'alta freqüència bilateral crònica. estimulació de fornix en sis participants amb malaltia d'Alzheimer. L'estudi va establir la seguretat amb resultats clínics mixts (Laxton et al., 2010). El metabolisme de la glucosa va augmentar després d'un any de DBS en algunes regions (Laxton et al., 2010) i el volum de l'hipocamp va augmentar (2 de 6 subjectes) o va tenir una taxa d'atròfia més lenta en relació als controls coincidents (Sankar et al., 2015). ). En un assaig de fase II de seguiment, 42 participants amb MA lleu van ser implantats amb estimuladors bilaterals de fòrnix (Holroyd et al., 2015). Després de 12 mesos, no es van trobar diferències estadístiques entre els pacients que van rebre estimulació activa i els que van rebre estimulació simulada (és a dir, els estimuladors es van implantar però es van apagar) en la mesura del resultat primari del declivi cognitiu o en el metabolisme de la glucosa (Lozano et al., 2016). . Les anàlisis post-hoc van suggerir que, mentre que els menors de 65 anys van experimentar una exacerbació dels símptomes considerablement més gran que els seus homòlegs no estimulats, els majors de 65 van experimentar un alentiment moderat de la progressió de la malaltia en comparació amb el grup no estimulat (Lozano et al., 2016). Després d'un segon any, durant el qual tots els participants van rebre estimulació activa, els grups d'activació retardada van mostrar tendències similars el segon any que el grup d'activació primerenca el primer any, inclòs l'aparent empitjorament dels símptomes per als menors de 65 anys (Leoutsakos et al. ., 2018).

Dos petits estudis en participants amb epilèpsia també han provat l'estimulació nix. En un, 4 hores d'estimulació contínua de baixa freqüència van conduir a millores moderades en la part de recuperació retardada del MMSE (Koubeissi et al., 2013). D'altra banda, amb una mida de mostra massa petita per a l'anàlisi estadística, més de 20 minuts d'estimulació theta-burst van suggerir un rendiment millorat en una prova complexa de memòria de figures, però la disminució de la retenció de llistes de paraules (Miller et al., 2015).

Els estudis en animals han provat els efectes del comportament de l'estimulació del fòrnix, juntament amb els marcadors moleculars d'una activitat neuronal o una patologia de la malaltia. L'estimulació crònica del fòrnix va millorar el rendiment de la memòria al laberint d'aigua de Morris sota una varietat de paradigmes d'estimulació i en rosegadors sans i deteriorats (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), així com el rendiment millorat per a la nova memòria de reconeixement d'objectes. (Zhang et al., 2015), condicionament de la por contextual (Hao et al., 2015) i una tasca retardada que no coincideix amb la mostra (Sweet et al., 2014). Aquests efectes de rendiment es poden atribuir a canvis moleculars induïts per l'estimulació, com ara l'augment de la neurogènesi i la càrrega neuronal i la disminució de la càrrega patològica (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). L'estimulació theta-burst a curt termini del fòrnix sovint va rescatar el rendiment en tasques de memòria quan es va provar en rosegadors amb condicions de deteriorament de la memòria, com ara TCE, inactivació septal medial o injecció d'escopolamina (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Estimulació d'altres àrees dins del sistema límbic i del cervell anterior

El circuit de Papez és un conjunt de regions cerebrals que formen un bucle interconnectat que es va proposar originalment com a base anatòmica de l'emoció (Papez, 1937). El circuit inclou l'hipocamp, els cossos mamil·lars, el nucli anterior del tàlem, el gir cingulat, el gir parahipocampal i l'escorça entorrinal, i les vies de substància blanca que els connecten (figura 1). La modulació de qualsevol component d'aquest circuit, així com les estructures límbiques relacionades com l'amígdala i els nuclis septals, poden afectar l'activitat de l'hipocamp i, per tant, es poden considerar per a la modulació de la memòria.

L'estimulació cerebral profunda del nucli anterior del tàlem (ANT) s'ha provat principalment en models de rata. Hesham i col·legues (2015) no van trobar cap efecte de l'estimulació ANT a curt termini sobre el comportament ni l'expressió de cFos. A més llarg termini, l'estimulació crònica d'ANT s'ha mostrat més prometedora, probablement a causa de l'estimulació d'ANT que condueix a un augment de la neurogènesi (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). En un model de rata d'AD, les rates amb estimulació ANT 4 setmanes abans de la prova van mostrar un rendiment millorat a Morris Water Maze. Aquesta millora, però, va ser menys pronunciada que en els animals que rebien estimulació a l'escorça entorrinal o al fòrnix (Zhang et al., 2015). L'estimulació crònica d'ANT s'ha aprovat recentment com a tractament per a l'epilèpsia refractària. Els estudis inicials han demostrat l'efecte mínim sobre la memòria humana en pacients implantats (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), tot i que amb un nombre més gran de pacients que reben ANT DBS hi haurà l'oportunitat de provar els efectes de la memòria de manera més àmplia.

L'estimulació de l'amígdala tant en rates (Bass i Manns, 2015) com en humans (Inman et al., 2018) no va causar cap diferència de memòria en una prova de memòria immediata, però va millorar la memòria quan es va provar després d'un 1-dia de retard. L'estimulació també va augmentar la baixa coherència gamma entre les regions de l'hipocamp CA1 i CA3 (Bass i Manns, 2015) o l'acoblament theta-gamma entre l'amígdala i l'escorça perirhinal (Inman et al., 2018).

El septe medial és una font principal d'innervació colinèrgica de l'hipocamp i té un paper important en l'impuls del ritme theta de l'hipocamp. En estudis sobre rosegadors, l'estimulació del septe medial no ha tingut cap efecte sobre la memòria en animals de control sans, però en models de rosegadors d'epilèpsia i TCE, l'estimulació del septe medial amb freqüència theta va millorar la memòria, fins i tot rescatant-la a nivells equivalents als no ferits. animals en persones amb TCE (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

El nucli basal de Meynert al prosencèfal basal és la font principal d'innervació colinèrgica a tot el còrtex, incloses les denses projeccions recíproques amb còrtexs límbic i paralímbic (Mesulam, 2013). La degeneració d'aquest nucli està implicada en els símptomes de la demència, per la qual cosa s'ha proposat com un objectiu potencial de la DBS per a la MA (Gratwicke et al., 2013). Tot i que l'estimulació crònica d'aquesta àrea no ha aturat la progressió de l'AD en petits estudis pilot (2-6 subjectes), sembla que ha alentit el declivi cognitiu en relació amb els controls coincidents (mesurat per ADAS-cog, memòria ADAS i puntuacions MMSE) , tant en la MA en fase inicial com en la tardana (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Estimulació neocortical

El sistema entorrinal-hipocamp té grans connexions amb el neocòrtex. Hi ha una gran convergència de l'entrada multisensorial del neocòrtex temporal a l'hipocamp a través de l'escorça entorrinal, així com connexions frontals amb el MTL (Von Der Heide et al., 2013). Per tant, l'estimulació elèctrica del neocòrtex temporal i frontal pot utilitzar aquestes connexions altament funcionals per modular els circuits hipocamp-entorinal i afectar la funció de memòria.

Diversos estudis de pacients amb epilèpsia sotmesos a avaluació amb elèctrodes neocorticals han utilitzat l'estimulació cortical directa per sondar o modular la funció de memòria. Encara que els primers estudis van trobar que l'estimulació de l'escorça lateral induïa dèficits específics de memòria verbal o visuoespacial (Penfield i Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), un estudi recent va trobar que l'escorça temporal lateral era l'únic lloc, entre diverses proves, on l'estimulació millorava la memòria per a llistes de paraules (Kucewicz et al., 2018b). En un altre estudi, l'estimulació del gir frontal superior esquerre va provocar una millora dels temps de reacció en una tasca de memòria de treball (Alagapan et al., 2019).

Un enfocament que va aprofitar l'àmplia cobertura d'elèctrodes en molts pacients amb epilèpsia va utilitzar dades registrades de diversos llocs per construir un classificador per predir l'èxit o el fracàs posterior de la memòria en funció de l'activitat neuronal durant la codificació. Ezzyat i els seus col·legues (2017) es van proposar identificar estats en què presumiblement el cervell podria beneficiar-se de l'estimulació. Primer van demostrar mitjançant anàlisi retrospectiva que si el cervell ja estava en un estat favorable per a la codificació, l'estimulació tendia a perjudicar la codificació posterior. D'altra banda, si el cervell estava en un estat deficient per a la codificació, l'estimulació tendia a augmentar el rendiment de la memòria posterior (Ezzyat et al., 2017). L'aplicació d'aquest model i l'estimulació prospectiva de l'escorça temporal lateral de manera selectiva quan el model va predir un estat de codificació deficient va provocar una millora del rendiment de la memòria per a llistes de paraules estimulades en comparació amb el rendiment de llistes sense estimulació (Ezzyat et al., 2018). Aquest estudi és únic, en el sentit que va utilitzar un enfocament de bucle tancat per prescriure estimulació basada en senyals cerebrals enregistrats en temps real.

L'anàlisi de l'activitat neuronal de diversos llocs també pot permetre identificar regions cerebrals connectades funcionalment que estan modulades per les demandes de memòria. Kim i els seus col·legues van identificar parells d'elèctrodes l'activitat dels quals es va correlacionar durant la recuperació de la memòria espacial i després els van estimular conjuntament, cosa que va provocar un deteriorament selectiu de la memòria espacial (Kim et al., 2018). De la mateixa manera, Fell i els seus col·legues (2013) van provar si l'estimulació de l'hipocamp i l'escorça rinal en fase entre elles o en un protocol antifase podria tenir efectes diferencials. Van trobar una tendència cap a l'estimulació en fase que donava com a resultat una millor memòria que cap estimulació, que al seu torn era millor que l'estimulació antifase. En conjunt, aquests estudis suggereixen que s'hauria de tenir en compte l'estimulació en múltiples llocs en l'elaboració de protocols per a la modulació de xarxes de memòria àmplies.

QUAN? PERFIL TEMPORAL D'ESTIMULACIÓ

De la mateixa manera que el lloc d'estimulació ha variat entre els diferents mètodes d'investigació, també ho ha fet el perfil temporal de l'estimulació. Això es relaciona amb diverses consideracions, inclosa l'etapa de memòria en què es proporciona l'estimulació, el perfil temporal de la pròpia forma d'ona d'estimulació, la durada de l'estimulació i el retard entre la simulació i la prova. Recentment, a mesura que els mètodes de bucle tancat s'han tornat més accessibles, també s'ha investigat la relació entre el temps d'estimulació i l'estat del cervell.

Etapa de Memòria

Encara que l'enfocament tradicional de la investigació de la memòria utilitza una divisió en etapes de codificació, consolidació i recuperació, en el comportament continu de la "vida real" aquestes etapes es barregen i no es poden separar fàcilment en segments de temps diferents. La majoria de les investigacions que inclouen l'estimulació basada en assaigs o en articles han proporcionat estimulació durant o just abans de la codificació. Aquests estudis, que van donar resultats variables en el rendiment en memòria, s'han revisat anteriorment.

De manera similar a la codificació, l'estimulació de l'hipocamp propi durant la recuperació va tenir un efecte perjudicial o nul en el rendiment de la memòria (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). L'estimulació tant durant la codificació com la recuperació pot tenir efectes de composició, de manera que la memòria canvia en un grau més gran que l'estimulació només durant una o l'altra (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Tanmateix, el moment de l'estimulació pot ser un factor crític per a la recuperació. Norman et al. (2019) van informar d'un augment transitori específic del contingut de les ondulacions d'ones agudes (SWR) a l'hipocamp abans del record gratuït. Això podria servir com a biomarcador temporal per a l'estimulació, similar al que s'ha informat en rosegadors durant el son (vegeu a continuació; Maingret et al., 2016).

Les tasques de distracció s'utilitzen sovint entre l'entrenament i la prova per augmentar la dependència de la memòria de l'hipocamp, de manera que l'estimulació neocortical durant aquest període pot afectar la capacitat de l'hipocamp per mantenir la memòria durant la distracció. De fet, l'estimulació directa de l'hipocamp durant una tasca distractora entre la codificació i la recuperació va provocar un deteriorament més gran que durant la codificació o la recuperació sola (Merkow et al., 2017).

El son és una finestra temporal important quan es produeix la consolidació de la memòria dependent de l'hipocamp, principalment durant el son d'ona lenta (SWS). Hi ha una àmplia literatura sobre rosegadors que recolza un model en el qual el diàleg hipocamp-cortical durant el son d'ona lenta promou l'estabilització de les traces de memòria làbil per a l'emmagatzematge a llarg termini (Buzsaki, 1989). Aquests estudis van identificar signatures elèctriques específiques de consolidació, especialment ondulacions d'ones agudes, que ara es consideren un mecanisme clau per a la consolidació de la memòria.

A les rates, la supressió de les ondulacions mitjançant l'estimulació de la comissura de l'hipocamp ventral durant les ondulacions d'ones agudes va interrompre els processos de consolidació, donant lloc a un rendiment de memòria més baix (Girardeau et al., 2009). Maigret i col·legues (2016) van aplicar l'estimulació neocortical al lòbul frontal cronometrada a les ondulacions d'ones agudes, millorant així l'acoblament hipocamp-cortical i donant com a resultat un millor rendiment en una tasca de memòria espacial en rosegadors.

Fernandez-Ruiz et al (2019) van demostrar que la prolongació de les ondulacions que es produeixen espontàniament mitjançant l'estimulació optogenètica augmentava la memòria dels rosegadors durant l'aprenentatge del laberint, la qual cosa porta a la pregunta de si l'estimulació elèctrica en humans també podria allargar les ondulacions.

Les intervencions durant l'SWS podrien modular els processos de consolidació en humans. Diversos grups han utilitzat estimulació no invasiva (per exemple, estimulació transcranial de corrent directe o estimulació magnètica transcranial) durant l'SWS. Proporcionar estimulació rítmica amb la freqüència d'ones lentes endògenes ha conduït a un augment de l'activitat de les ones lentes tant en proves de bucle obert com tancat (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Uns estudis relativament pocs que van provar la capacitat de l'estimulació no invasiva d'evocar ones lentes també van examinar l'impacte d'aquesta intervenció en la memòria; no obstant això, una metaanàlisi d'aquests estudis suggereix que, de mitjana, hi ha un benefici positiu per a la memòria amb aquesta manipulació (Barham et al., 2016). L'estimulació sensorial, especialment les ràfegues rítmiques de soroll en el rang de freqüències d'ona lenta, també ha provocat un augment de l'activitat de les ones lentes (Bellesi et al., 2014), amb almenys un estudi que informa d'una millora concomitant de la memòria (Ngo et al. , 2013).

En conjunt, aquests estudis no invasius sobre rosegadors i humans suggereixen que l'etapa de consolidació de la memòria és un objectiu potencial per a la millora de la memòria a llarg termini. La capacitat d'observar i respondre en temps real a les característiques locals de l'hipocamp del son, que no es poden mesurar ni orientar de manera no invasiva, així com d'intervenir directament en diferents punts dels circuits hipocamp-entorinal-neocorticals fa que el registre i l'estimulació del cervell profunds. durant el son una via especialment prometedora per a aquesta millora.

Paràmetres d'estimulació

La forma d'ona d'estimulació és probablement un factor en l'èxit de l'estimulació per induir canvis de memòria. Els paràmetres d'estimulació poden variar des de l'estimulació contínua d'alta freqüència fins a un sol pols. Modelat després de l'èxit de l'aplicació de la DBS a la malaltia de Parkinson, molts estudis han aplicat una estimulació contínua d'alta freqüència a 130 Hz. La majoria d'aquests estudis han considerat els efectes a llarg termini de l'estimulació d'alta freqüència en pacients amb AD o han examinat els canvis en els marcadors moleculars de la memòria, la malaltia i l'activitat neuronal en models animals. La investigació del model animal sovint sembla prometedora, amb una major presència de cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) i BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al., 2011). ., 2015, Mann et al., 2018), nivells més alts d'acetilcolina (Hescham et al., 2016), resposta BOLD millorada (Ross et al., 2016), disminució dels marcadors de patologia de la malaltia (Mann et al., 2018). , Leplus et al., 2019), i fins i tot una certa millora del comportament (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Malauradament, els canvis de comportament corresponents generalment no s'han produït en humans (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Els esforços per millorar la memòria d'elements específics s'han orientat generalment a freqüències d'estimulació que reflecteixen ritmes endògens destacats a l'hipocamp: l'estimulació de 50 Hz es troba dins del rang del ritme gamma endògen, mentre que l'estimulació de 5-10 Hz pretén imitar la freqüència theta. Els resultats han estat variats entre aquests protocols, amb l'estimulació de la freqüència theta que mostra més sovint una millora (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) i una divisió d'estimulació de 50 Hz. entre mostrar un deteriorament (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren i Wilson, 1985) i la millora (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass i Manns, 2015, Fell et al., 2013). La combinació d'aquests enfocaments mitjançant la nidificació d'un pols d'estimulació de freqüència més alta dins d'un ritme de baixa freqüència ha estat un enfocament prometedor en rosegadors (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), sovint proporcionant una millora de la memòria quan la freqüència és baixa o alta. -l'estimulació de freqüència no ho va fer (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). En humans, l'estimulació de l'explosió theta encara no està ben estudiada, però ha mostrat resultats inicials prometedors (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Un altre factor important de la forma d'ona d'estimulació és l'amplitud del corrent d'estimulació. Halgren va demostrar que l'estimulació prou forta com per provocar després de les descàrregues provocava un deteriorament de la memòria (Halgren i Wilson, 1985). Per tant, molts estudis han escollit amplituds d'estimulació just per sota del llindar posterior a la descàrrega. Tot i que la variabilitat d'altres paràmetres d'estimulació impedeix una metaanàlisi de l'efecte de l'amplitud, és notable que molts dels estudis en què l'estimulació va provocar un deteriorament de la memòria van utilitzar aquest enfocament, aplicant amplituds d'estimulació en el rang de mil·liampere en lloc de microamperi. Una possible explicació d'aquest efecte pot ser que l'estimulació d'alta amplitud és més probable que inhibi el disparament neuronal, fins i tot a diversos centímetres del lloc d'estimulació (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Temps relatiu a l'activitat cerebral

Si l'estimulació vol millorar la memòria, és probable que funcioni actuant de manera concertada amb els mecanismes de memòria naturals del cervell. Les estratègies de bucle tancat que tenen en compte l'activitat cerebral en curs s'han utilitzat eficaçment en estudis amb animals, com ara millorar la memòria bloquejant temporalment l'estimulació a ondulacions d'ones agudes (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) o orientació. una fase particular dels ritmes endògens (Siegle i Wilson, 2014). Hi ha hagut un nombre relativament petit d'estudis d'estimulació de bucle tancat a la memòria humana. Els estudis inicials inclouen mètodes de llaç tancat que tenen en compte els patrons d'augment (per exemple, Hampson et al., 2018) o els estats cerebrals derivats de les dades (Ezzyat et al., 2017, 2018). Fins ara, aquests mètodes de bucle tancat semblen prometedors per a la millora de la memòria, però caldran més estudis per confirmar i perfeccionar aquests mètodes.

La formació de la memòria implica mecanismes de plasticitat sinàptica que requereixen la coordinació dels potencials d'acció entre les poblacions neuronals. En humans, Rutishauser i els seus col·legues (2010) han demostrat que l'èxit de la codificació de la memòria en humans es preveu mitjançant una coordinació estreta del temps de pic amb l'oscil·lació theta local. L'estimulació dirigida a un moment precís en relació amb els ritmes cerebrals en curs és una estratègia que encara no s'ha provat. en DBS humà. Tanmateix, l'acoblament de fase-amplitud entre bandes de freqüència sembla ser important en la memòria humana (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) i en el son (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). L'evidència dels rosegadors també indica que la codificació i la recuperació poden estar actives en diferents fases del cicle theta (Hasselmo et al., 2002) o la freqüència de gamma (Colgin et al., 2009), cosa que suggereix que l'orientació a la fase o freqüència adequada podria amplificar. els efectes de l'estimulació. S'ha demostrat que l'orientació a ritmes de son específics mitjançant sistemes de bucle tancat és la més eficaç per millorar la consolidació mitjançant l'estimulació auditiva (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

QUÈ ESTEM MODULANT?

La memòria és un fenomen polifacètic que existeix en diferents formes (Squire, 2004) i en diferents escales de temps. Fins i tot dins del domini de la memòria dependent de l'hipocamp, hi ha múltiples variacions que s'han de tenir en compte. Els mètodes que modulen la memòria de reconeixement, per exemple, poden no tenir efectes similars en la memòria lliure. Fins i tot dins d'un únic domini, els efectes del mateix paradigma d'estimulació poden variar segons el material a reconèixer (com ara cares vs paraules) (Lacruz et al., 2010). Les tasques que es basen principalment en el processament verbal i visual es poden lateralitzar de manera diferencial en el processament humà (Smith i Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), de manera que l'hemisferi de l'estimulació és important. (Titiz et al., 2017).

L'oblit és un procés que es produeix al llarg del temps. Si un benefici de memòria de l'estimulació estigués relacionat amb la protecció contra l'oblit, aquests beneficis es podrien emmascarar si la prova de memòria es realitza massa aviat després de l'aprenentatge. L'estimulació de l'amígdala, per exemple, no va mostrar cap canvi aparent en el rendiment de la memòria per a una prova de memòria immediata, però va millorar la memòria de reconeixement després d'un dia de retard tant en humans com en rates (Inman et al., 2018, Bass i Manns, 2015) . De la mateixa manera, si l'estimulació provoca canvis moleculars que milloren la memòria, donar temps perquè es produeixin aquests canvis també pot descobrir efectes que no serien evidents en una prova immediata. Per exemple, ratolins sans que reben estimulació entorrinal sis setmanes abans

a la codificació tenia estratègies de cerca millorades al laberint aquàtic de Morris després d'un retard de 4-setmanes; aquestes escales de temps són coherents amb el temps necessari perquè un augment de la neurogènesi induït per l'estimulació afecti la memòria d'un esdeveniment proximal (Stone et al., 2011). Per tant, els estudis futurs haurien de seguir els pacients durant períodes de temps més llargs.

Diverses condicions patològiques diferents poden provocar un deteriorament de la memòria, com ara demència, epilèpsia i lesions cerebrals traumàtiques. Cadascun té la seva pròpia causa subjacent, i dirigir-se específicament als canvis neuronals subjacents de cada condició pot ser fonamental per a les intervencions reeixides. De vegades és difícil separar l'efecte de l'estimulació sobre el procés de la malaltia i el seu efecte directe sobre la funció de la memòria (per exemple, en l'AD, millorar els processos de memòria i alentir la progressió de la malaltia). En pacients amb epilèpsia, un mecanisme que sembla afectar la memòria és quan les descàrregues interictals indueixen esdeveniments fisiològics, com ara els eixos del son, en moments inadequats (Gelinas et al., 2016). En aquests casos, un mètode d'estimulació de bucle tancat dirigit a suprimir les descàrregues interictals podria ser eficaç.

Un avenç relativament recent en el tractament de l'epilèpsia ha estat l'arribada de dispositius implantables crònicament que estimulen de manera de bucle tancat quan es detecten certes signatures electrogràfiques (figura 3A). Un estudi de seguiment de 2-anys de pacients amb epilèpsia del lòbul temporal amb aquests dispositius va trobar un augment bastant petit (2 per cent) de les puntuacions de memòria verbal (Loring et al., 2015).

DIRECCIONS FUTURES

La neuromodulació de la memòria humana s'ha centrat principalment en el sistema hipocamp-entorrinal i la seva àmplia xarxa d'objectius eferents i aferents. Els estudis fins ara han comportat una variabilitat substancial en les característiques espacials i temporals de la intervenció. Per tant, és imprescindible que les dades es comparteixin entre els investigadors, s'estableixin criteris per controlar un gran nombre de variables rellevants als centres de recerca (Suthana et al., 2018) i els estudis es planifiquen i interpretin en estreta associació amb la neurociència bàsica. El circuit entorrinal-hipocamp és un dels més estudiats de totes les xarxes cerebrals, donant lloc a algunes de les correlacions més sorprenents entre els mecanismes neuronals i el comportament. No obstant això, encara hi ha una bretxa substancial entre el coneixement obtingut de la ciència bàsica i la capacitat d'aplicar-lo per modular els mecanismes de memòria en humans. Per tant, malgrat el nombre aclaparador de pacients amb trastorns neurològics que afecten la memòria, advertim contra el llançament prematur de grans estudis de DBS en aquest camp i recomanem estudis adaptatius més petits on les variables espaciotemporals de la modulació es puguin canviar més fàcilment (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Mentre mirem cap al futur de la modulació de la memòria, hem de considerar què estem intentant modular. La majoria dels estudis fins ara s'han realitzat en pacients amb trastorns neurològics, ja siguin epilèpsia o MA, on la memòria es veu afectada en diferents graus. Els estudis crònics que apliquen estimulació contínua, com els estudis de fòrnix a l'AD, han tingut principalment com a objectiu alterar el procés de la malaltia que causa el deteriorament de la memòria, mentre que els estudis aguts s'han centrat a alterar de manera transitòria l'activitat neuronal per promoure un estat cerebral mnemotècnic. No obstant això, aquests enfocaments no són mútuament exclusius. Per exemple, podria ser útil incloure estudis aguts de memòria, on els efectes momentanis de l'estimulació sobre la memòria es poden provar directament, en la població de pacients amb AD.

Millorar la memòria probablement requerirà aprofitar els mecanismes de memòria naturals del cervell d'una manera més matisada que la majoria del que ja s'ha provat. És probable que l'amplitud de l'estimulació sigui crítica per determinar si l'estimulació actua com a lesió o com a impuls, amb les amplituds a nivell fisiològic menys propensos a induir una inhibició neuronal generalitzada.

Tot i que la DBS es va introduir com un enfocament terapèutic per a la malaltia de Parkinson amb el pensament que podria imitar una lesió, el pensament actual adopta un enfocament modulador de la xarxa motora anormal subjacent als símptomes de la malaltia. La modulació de la cognició en general, i de la memòria en particular, pot resultar més difícil, ja que l'avaluació de les variables modulades és molt menys òbvia tant per al pacient com per al metge en comparació amb les variables motores obertes com ara el tremolor o la rigidesa. A més, en malalties com la MP i l'epilèpsia, l'objectiu de l'estimulació és aturar o esmorteir els ritmes cerebrals oscil·latoris anormals que generen símptomes, mentre que, en el cas de la memòria, l'objectiu és facilitar l'activitat de la xarxa neuronal que afavoreixi la memòria. Aconseguir-ho probablement requerirà ajustar els paràmetres d'estimulació lluny dels protocols d'estimulació d'alta freqüència que s'han utilitzat habitualment per a la DBS, centrant-se en la identificació de paràmetres que condueixen a canvis fisiològics que siguin coherents amb el rendiment positiu de la memòria.

Queda un treball substancial per verificar els efectes fisiològics dels protocols d'estimulació revisats aquí, ja que molts estudis informen només efectes conductuals. Entre els que han informat efectes fisiològics, és comú un canvi en la potència gamma, possiblement un reflex dels potencials d'acció, o l'acoblament theta-gamma (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Pel que fa a la millora de la codificació per estimulació entorrinal, s'ha proposat que el mecanisme subjacent implica el restabliment dels ritmes natius de l'hipocamp humà (Suthana et al., 2012) o l'entrament de neurones dins dels subcamps de l'hipocamp (Diamantaki et al., 2012). 2018). Els treballs futurs també haurien d'aclarir les circumstàncies en què l'estimulació influeix directament en l'impuls neuronal, modula l'excitabilitat de les estructures aigües avall, arrossega el tret neuronal cap a la coherència o indueix la potenciació a llarg termini (LTP). Per exemple, l'ús de l'estimulació theta-burst del camí perforant (Titiz et al., 2017) pot millorar la codificació mitjançant LTP als subcamps de l'hipocamp. La capacitat d'enregistrar en micro-fills i rebutjar artefactes d'estimulació ha permès seguir les formes d'ona d'estimulació entre períodes d'estimulació i no estimulació (O'Shea i Shenoy, 2018), cosa que proporcionarà informació valuosa sobre els efectes immediats i retardats de l'estimulació en l'individu. respostes neuronals.

De la mateixa manera que els primers estudis van dilucidar àrees cerebrals implicades en funcions cognitives particulars, els estudis més nous poden utilitzar l'estimulació per aprofundir en la nostra comprensió dels mecanismes neuronals subjacents a la memòria, ja que l'estimulació elèctrica pot abordar la causa en lloc de la mera correlació. Per exemple, El-Kalliny i els seus col·legues (2019) van demostrar una relació entre el rendiment de la memòria i una deriva gradual de la potència espectral de baixa freqüència al lòbul temporal, després van demostrar que l'ús de l'estimulació elèctrica per canviar aquesta deriva modulava el rendiment de la memòria en conseqüència. De la mateixa manera, avaluar com es modulaven els patrons d'activitat de l'hipocamp mitjançant la microestimulació que millorava o no millorava l'especificitat de la memòria (Titiz et al., 2017) podria donar llum a les teories de la separació dels patrons de l'hipocamp humà.

Aquests estudis posen de manifest la importància del diàleg entre la ciència bàsica de la memòria i la seva modulació per estimulació elèctrica. La identificació dels diferents efectes fisiològics de l'estimulació quan la memòria es millora o s'impedeix proporcionarà una visió dels mecanismes de la memòria, mentre que una comprensió més detallada de les signatures de la memòria exitosa i la no reeixida proporcionarà punts de referència amb els quals provar el disseny dels protocols d'estimulació. Un estudi recent va demostrar que l'estimulació de l'escorça cingulada posterior va augmentar la potència gamma a l'hipocamp, però el resultat del comportament va ser un deteriorament de la memòria, cosa que indica que un augment de l'activitat de l'hipocamp no necessàriament produirà una millora de la memòria (Natu et al., 2019). . En general, doncs, l'evidència convergent de múltiples estudis que informen no només dels efectes conductuals sinó també fisiològics de l'estimulació poden millorar la nostra comprensió dels processos de memòria i com millorar-los.

L'ús de mètodes de bucle tancat per calcular i lliurar codis neuronals adequats directament a l'hipocamp pot ser més eficaç que l'estimulació externa fixa, però requerirà una comprensió molt més clara del codi neuronal natiu de l'hipocamp humà (Hampson et al., 2018). En absència d'aquest model, orientar l'estimulació a les vies de substància blanca pot ser un enfocament més fisiològic per manipular l'activitat de l'hipocamp i reduir la interrupció dels càlculs neuronals en curs a les capes cel·lulars de l'hipocamp (Titiz et al., 2017), fent servir un tren constant d'estimulació d'alta freqüència que oscil·la entre 50 Hz i 200 Hz, tal com s'ha utilitzat en diversos estudis fins ara, es pot basar en el supòsit general que aquestes freqüències recluten cèl·lules individuals a les regions objectiu dins dels circuits hipocamp-entorinal. La selecció d'una forma d'ona d'estimulació més fisiològica, com ara freqüències imbricades, podria millorar l'acoblament theta-gamma o altres patrons oscil·latoris rellevants per a la memòria. En general, com més l'estimulació imite els processos de memòria fisiològica nativa, més probable és que sigui eficaç per millorar la memòria.

Un repte important per al camp serà traduir els resultats d'experiments a curt termini en tractaments crònics efectius de persones que pateixen un deteriorament de la memòria. El primer pas és augmentar la conversa entre els estudis de memòria a curt termini amb pacients amb epilèpsia i els estudis a llarg termini de pacients amb implants crònics per a la MA o l'epilèpsia. Els pacients amb epilèpsia sotmesos a estimulació per a la memòria s'han de seguir durant períodes de temps més llargs per permetre controlar els efectes de l'estimulació, com els induïts per canvis moleculars, que poden trigar un temps a aparèixer. Per contra, l'ús de paràmetres naturalistes de bucle tancat en pacients sotmesos a estimulació crònica, en lloc de centrar-se exclusivament en l'objectiu d'alentir la progressió de la malaltia, pot augmentar la seva eficàcia per millorar la memòria (Senova et al., 2018). Els pacients amb epilèpsia del lòbul temporal que han rebut neuroestimuladors implantats crònicament, com el neuroestimulador sensible (RNS; Figura 3A), potser una població de subjectes ideal per a aquests estudis creuats, ja que la seva resposta fisiològica a les proves d'estimulació i memòria es pot registrar a llarg termini. .

Un altre repte per al desenvolupament de dispositius neuroprotèsics viables serà la transformació d'experiments de memòria estretament controlats, on l'estimulació i les tasques es poden acoblar acuradament, a l'aplicació d'una estimulació adequada durant el curs.

experiències de la vida quotidiana. L'ús de models de bucle tancat per derivar el moment d'una intervenció mitjançant l'anàlisi d'estats del cervell (per exemple, Ezzyat et al., 2017, 2018) o l'avaluació de demandes externes específiques i l'activació de l'estimulació elèctrica en conseqüència pot resultar estratègies útils. Actualment és difícil imaginar un mètode per a la detecció automàtica de si un individu té un repte amb la codificació o la recuperació d'informació. Per tant, les estratègies orientades a la codificació i la recuperació de manera diferent poden ser difícils d'aconseguir. Tanmateix, a mesura que avança la investigació, podem trobar marcadors neuronals de codificació o intenció o necessitat de recuperació. Mentrestant, es podria imaginar donar control als propis usuaris d'un dispositiu, permetent-los seleccionar un mode "d'aprenentatge" versus un mode de "record/prova".

Una estratègia prometedora important per a la neuromodulació de la memòria pot implicar la millora de la consolidació durant el son basant-se en la mesura de biomarcadors de l'activitat neuronal que es produeixen espontàniament, com ara ones lentes, eixos i ondulacions. En general, el son proporciona un període de temps relativament estable amb una entrada ambiental limitada i activitat elèctrica descodificable i, per tant, pot estar madur per a la neuromodulació per millorar la consolidació de les traces de memòria.

Potser l'última frontera per a la neuromodulació de la memòria serà perfeccionar l'especificitat de la modulació. La majoria dels estudis humans fins ara han implicat intervencions per millorar les condicions generals per a la codificació de nova informació. L'especificitat es limitava als tipus de memòria o material provat (per exemple, memòria espacial, memòria per a cares o llistes de paraules, etc.). Però la pregunta segueix sent: podem millorar o fins i tot "inceptar" una memòria específica específica? Mitjançant tècniques optogenètiques en rosegadors, s'ha pogut manipular engrames seleccionats, és a dir, el subconjunt específic de cèl·lules de l'hipocamp que contenen la clau d'una memòria determinada, i activar un comportament que indica que s'ha induït la memòria (Ramirez et al., 2013). . En un altre estudi, l'estimulació durant el son NREM en rosegadors provocada per la reactivació d'una cèl·lula d'un lloc determinat, va inceptar un record d'emoció positiva en un lloc determinat, evidenciat pel fet que l'animal preferia aquest lloc en el comportament de vigília posterior (De Lavilléon et al., 2015). ).

Enfocaments similars poden oferir no només l'inici, sinó també l'eliminació de records específics.

Consideracions ètiques: oportunitats i riscos

Es plantegen diversos problemes ètics en considerar l'ús de l'estimulació cerebral profunda per a la modificació de la memòria. Les preocupacions es poden dividir en gran mesura en consideracions sobre la naturalesa invasiva de la DBS i qüestions relatives a la intervenció externa en la memòria d'un ésser humà individual. Com a procediment quirúrgic, la DBS comporta riscos relativament petits, fins i tot en pacients fràgils, com ara pacients grans amb malaltia d'Alzheimer (Laxton et al., 2010). Aquests riscos inclouen principalment infecció i sagnat, que poden provocar un dèficit neurològic. Molts estudis amb múltiples elèctrodes de profunditat intracranial (SEEG) implantats per raons diagnòstiques en pacients amb epilèpsia on es poden implantar habitualment més de 10 elèctrodes, mostren taxes d'hemorràgia intracranial o infecció baixes (1-2%) (Fenoy i Simpson, 2014).

Tanmateix, com a teràpia invasiva que requereix una neurocirurgia, la DBS s'ha de dur a terme amb precaució. De fet, advertim contra els esforços per aplicar DBS en individus sans. Tot i que s'ha trobat que és segur i ben tolerat, fins i tot per a un ús a llarg termini, pot haver-hi riscos imprevistos per a les intervencions quirúrgiques al parènquima cerebral, inclosos possibles efectes secundaris neuropsicològics desconeguts (Kubu i Ford, 2007). Per exemple, s'ha trobat que la depressió és un possible efecte secundari de l'ús de DBS a l'ANT per a l'epilèpsia (Tröster et al., 2017). Les preguntes ètiques addicionals que envolten la DBS inclouen generalment la selecció de pacients, el consentiment informat i la igualtat d'accés a una intervenció d'alt cost (Bell et al., 2009, Unterrainer i Oduncu, 2015). La qüestió del consentiment informat és especialment rellevant per al cas de l'expansió de la DBS per al tractament de la demència o un altre deteriorament cognitiu.

La modificació de la memòria, especialment si arriba al nivell on es poden manipular records específics, planteja el seu propi conjunt de reptes ètics. Com que els nostres records estan fortament lligats al nostre sentit del jo i de la identitat, la modificació de la memòria té implicacions importants per a la nostra autonomia com a éssers humans lliures. Estem precipitant-nos en una era on la memòria humana es pot editar?

És cert que difícilment es podria argumentar en contra de proporcionar un impuls de memòria a un pacient amb malaltia d'Alzheimer precoç que vol seguir sent un membre actiu i productiu del seu entorn laboral i familiar. Aquest "auxili per a la memòria" és diferent d'un audiòfon o d'un implant coclear? S'ha de tractar d'una manera diferent el "dur de recordar" que el "duït d'oïda"? Fins i tot quan es tracta de manipular records específics, es pot argumentar en contra de l'eliminació d'un record nociu en un individu amb trastorn d'estrès postraumàtic (TEPT), on la capacitat d'oblidar o disminuir una experiència traumàtica específica pot alleujar un immens patiment?

D'altra banda, qui ha de decidir en quines circumstàncies es pot editar un record? Sobretot si aquesta edició podria implicar no només la descodificació i la millora dels records humans, sinó també la creació i l'eliminació de records específics desitjats o no desitjats? Com interaccionaria la modificació de memòries individuals amb tota la xarxa de memòria? Distorsionaria el sentit de la realitat i la identitat d'una persona? (Hui i Fisher, 2015, Liao i Sandberg, 2008). Aquestes preguntes poden ser d'especial preocupació en les poblacions vulnerables a les quals s'adreça el DBS, com ara aquelles amb demència, lesions al cap o TEPT. Si les tecnologies d'edició de memòria avancen significativament, serà important disposar de garanties per evitar un possible mal ús, com ara requerir múltiples nivells d'escrutini amb canvis de protocols d'estimulació. També cal considerar escenaris més sinistres d'aplicacions equivocades o abusives de manipulació de la memòria o "pirateria" de la ment humana amb finalitats no terapèutiques.

L'era actual comporta el ràpid desenvolupament de diverses tecnologies (Figura 3). D'una banda, els dispositius implantats de bucle tancat que interactuen amb el cervell humà a la vida diària ja estan en ús clínic o d'investigació avançada. Aquests inclouen el dispositiu de neuroestimulació sensible (RNS, NeuroPace), aprovat per la FDA per al seu ús en epilèpsia, i el RC plus S (Medtronic), capaç de transmetre senyals neuronals en línia en individus que es comporten. Al mateix temps, els dispositius d'enregistrament i estimulació amb centenars d'elèctrodes i milers de canals d'una sola neurona i dades de potencial de camp local ja s'utilitzen en la investigació amb animals i estan a punt de traduir-se a l'ús humà. Aquests inclouen la sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) i la sonda implantada robòtica de Neuralink (Musk, 2019). La gran quantitat de dades que produiran aquestes tecnologies, juntament amb l'increïble ascens de la intel·ligència artificial, es poden traduir en un ús terapèutic per a la manipulació de la memòria, fins i tot sense una comprensió suficient dels mecanismes cerebrals subjacents.

A mesura que la investigació i la tecnologia continuen impulsant la perspectiva de la millora i modificació de la memòria, hauríem de participar activament en aquestes discussions, animant els experts en ètica, neurocientífics, neuròlegs, neurocirurgians, psicòlegs, enginyers, cuidadors i altres ciutadans interessats a unir-se a la conversa sobre la millors maneres d'avançar en la intervenció responsable en un dels fonaments bàsics de la individualitat i l'autonomia humana, la nostra memòria.