Mecanismes moleculars de l'astaxantina com a agent neuroterapèutic potencial Part 2

2. Malaltia de Parkinson

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 anys) fins a un 3% [78,79]. La MP es produeix principalment a causa de trastorns disfuncionals motors i no motors, que són atribuïbles a la pèrdua de les neurones dopaminèrgiques, la devastació de les no dopaminèrgiques i l'acumulació de l'alfa-sinucleïna, que és el component principal dels cossos de Lewy. i té un paper important en el desenvolupament i la progressió de la MP [80,81]. Hi ha una forta evidència que, en primer lloc, afecta el nucli motor del nervi vag, els bulbs olfactius, el nucli, després el locus coeruleus i, per tant, finalment, la substància negra. Les regions corticals del cervell en un moment posterior es veuen deteriorades. Els danys a aquestes estructures neuronals particulars són el resultat de nombroses alteracions fisiopatològiques que no només afecten el sistema del motor sinó també els sistemes neurològics i neuropsicològics [82]. Tot i que actualment s'han aprovat moltes modalitats de tractament per a la gestió de la MP, s'han associat molts esdeveniments adversos i, per tant, s'han fet molts enfocaments per descobrir noves modalitats multi-orientació per tractar correctament la MP. En l'última dècada, nombrosos miRNAs han estat reconeguts i suggerits com a reguladors clau de l'expressió gènica a les cèl·lules humanes [83].

S'ha observat que gairebé tots els gens relacionats amb la PD estan mediats per miRNAs, inclosa l'alfa-sinucleïna (SNCA), LRRK2 i diversos factors de transcripció i creixement [84]. Es va trobar que MiR-7 influeix en l'acumulació de SNCA i es relaciona amb l'etiologia de la PD [85]. La disminució de MiR-7 de l'àrea SN es coneixia com un indicador terapèutic de la MP, que no només implicava l'acumulació de SNCA sinó també la pèrdua de neurones dopaminèrgiques i la teràpia de substitució de miR-7 [86]. Això va ser indicat per Shen et al. [87], que va informar que ASX podria disminuir l'estrès induït anteriorment al reticle endoplasmàtic actuant sobre l'eix miR-7/SNCA per reduir el dany nerviós potencial que pot ser causat per la PD. SNCA és el gen principal que sol ser responsable del desenvolupament i l'inici precoç de la MP. Durant l'inici i el desenvolupament de múltiples trastorns neurodegeneratius com la MP, els miRNA es presenten espacialment i temporalment, cosa que suggereix que els miRNA tenen un paper clau en la patogènesi de la MP. In vivo, també van trobar que ASX té un efecte protector potencial contra la lesió neuronal induïda per 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) mitjançant un eix miR-7/SNCA. D'altra banda, els esdeveniments favorables d'ASX no es van informar en l'estudi animal de Grimmig et al. [88] que va informar que l'eficàcia del compost era limitada en animals vells amb PD, ja que no era capaç de contrarestar la toxicitat de MPTP. No obstant això, van trobar que tant en ratolins joves com vells, el dany neuronal a la negra substancial es va prevenir mitjançant ASX. Per tant, van suggerir que qualsevol recomanació clínica per a la MP hauria de tenir l'envelliment com un factor important. Estudis anteriors han investigat els efectes potencials que els compostos ASX modificats podrien tenir sobre la PD. Aquests compostos inclouen l'àcid docosahexaenoic (DHA) acilat ASX èster i ASX en combinació amb l'ASX i DHA no esterificats.

Feu clic aquí per comprarSuplements de cistanche

L'evidència mostra que l'eficàcia del primer compost va ser significativament millor que l'últim per reduir el desenvolupament de PD induïda per MPTP en ratolins [89]. Wang et al. [89] també va demostrar que DHA-ASX podria reduir significativament la progressió de la PD reduint els fenòmens apoptòtics de les neurones de la dopamina actuant a través de les vies P38 MAPK i JNK (figura 2). Tot i que els tres compostos derivats de l'ASX van mostrar esdeveniments favorables per reduir l'estrès oxidatiu, el DHA-ASX va ser l'únic compost significatiu que pot limitar la progressió de la PD reduint l'apoptosi cel·lular. Un estudi anterior també va indicar la capacitat d'ASX per inhibir les activitats de la proteïna quinasa activada per mitogens i P13K/AKT, que podria afavorir les seves accions en moltes malalties neurològiques, com la PD [90]. A més, s'ha indicat que ASX també té estrès antioxidant que és atribuïble als mecanismes MPP a les cèl·lules PC12 en actuar a través de les vies NOX2/HO-1 i NR1/SP1 [91,92]. Estudis anteriors van indicar els esdeveniments favorables d'ASX que van demostrar que l'administració d'ASX s'associa amb una disminució de la síntesi d'espècies reactives d'oxigen, una reducció de la disfunció mitocondrial i una reducció de l'apoptosi cel·lular [93,94].

3. Dolor neuropàtic i lesions del sistema nerviós central

El dolor neuropàtic es desenvolupa quan es produeix un trastorn o una lesió dins de la via somatosensorial, estimulant les neurones afectades subjacents [95]. El desenvolupament del dolor neuropàtic s'explicava anteriorment per molts mecanismes i vies, depenent principalment del mediador efector. Molts mediadors inflamatoris, com prostaglandines, citocines i espècies reactives d'oxigen, a més dels neuromoduladors, que inclouen principalment glutamat, s'han observat amb freqüència en esdeveniments tan dolorosos [96–99]. Aquests factors poden causar dolor a través de l'apoptosi, disparar neurones i afectar moltes estructures i processos, com ara la microglia, els astròcits i els corrents iònics [100]. Tot i que es poden utilitzar moltes modalitats de tractament per gestionar el dolor neuropàtic, apropar-se per obtenir modalitats favorables que puguin tenir més avantatges és fonamental per millorar la qualitat de l'atenció. Una de les modalitats de tractament que ha mostrat resultats reeixits recentment és contrarestar el procés neuroinflamatori. Gugliandolo et al. [101] va trobar que revertir la neuroinflamació era protectora contra la lesió dels nervis perifèrics i el dolor neuropàtic en un estudi experimental. Pel que fa als estudis experimentals sobre ASX, Keudo et al. [51] va informar que els efectes favorables de reduir el dolor en el dolor i l'edema induïts per carragenina en ratolins es van associar significativament amb ASX que també es va obtenir de Litopenaeus vannamei i va ser eficaç per reduir les sensacions doloroses i la inflamació. Sharma et al. [102] va donar suport a això en concloure que ASX va reduir l'estrès oxidatiu que va donar lloc a alternances de comportament i químiques in vivo i experiments in vitro, on els objectes patien dolor neuropàtic induït.

A més, els efectes antiinflamatoris efectius de l'ASX es van demostrar encara més per la seva capacitat per reduir el dolor crònic reduint la hiperalgèsia tèrmica potencial i la possible presència de símptomes depressius en els ratolins afectats [103]. Un altre informe de Fakhri et al. [104] va demostrar que ASX pot inhibir significativament ERK1/2 i activar la proteïna cinasa B (AKT), que, al seu torn, són responsables d'iniciar sensacions doloroses químiques i tèrmiques. Un altre mecanisme potencial de les accions d'ASX és que bloqueja la senyalització inflamatòria i redueix els mediadors associats com la proteïna cinasa activada per mitogen-foto-p38- glutamatèrgica (p-p38MAPK) i NR2B [105]. L'exposició de llarga durada de les neurones al glutamat contribueix a la mort cel·lular [106]. Hi ha molts efectes adversos atribuïts a l'exposició neuronal al glutamat, inclòs el dany neuronal provocat per L-glutamat, la mort de les cèl·lules ganglionars de la retina a causa de l'estrès del glutamat i la citotoxicitat de les cèl·lules HT22, que està mediada per la disfunció mitocondrial, la inactivació de la caspasa i la desregulació de la la via de senyalització AKT/GSK-3b [107–110]. Afortunadament, ASX proporciona efectes neuroprotectors contra tots aquests efectes adversos. En els casos de lesió medul·lar (SCI), se sap que les subunitats de NMDAR com NMDARs 2B (NR2B) i el glutamat participen en la via del dolor de la neuropatia [99,111]. NR2B és un canal catiònic que és essencial per a moltes formes de plasticitat sinàptica i media la neurotransmissió del glutamat i molts altres aspectes del desenvolupament i la transmissió sinàptica en el dolor de neuropatia [112].

Cistanche tubulosaiCistanche seca

Tanmateix, l'activació de NR2B pot ser tòxica per a la medul·la espinal. S'ha proposat que ASX participa en la reducció del dolor neuropàtic inhibint la via de senyalització iniciada pel glutamat disminuint l'expressió de NR2B i p-p38MAPK [2,105,113]. A més, ASX inhibeix les vies MIF, p-p38MAPK, p-ERK i AKT i estimula les vies p-AKT i ERK [114]. MIF regula NR2B; per tant, es pot considerar un gran mediador del dolor neuropàtic, i s'ha demostrat per diverses línies cel·lulars del sistema nerviós perifèric i central, especialment dins de cèl·lules situades en regions de transmissió sensorial [115]. A més, en resposta al dany dels teixits i l'estrès, s'eleva de manera espectacular, arribant sovint a concentracions unes 1000 vegades més altes que altres citocines que causen dolor [116]. En general, atesos els seus mecanismes antioxidants, antiinflamatoris i antiapoptòtics, ASX es pot considerar una nova perspectiva per reduir el dolor neuropàtic en models animals. La reducció de NR2B i MIF, que són molt importants en l'aparició de dolor neuropàtic després de la SCI, pot estar parcialment implicada (figura 3).

4. Autisme

La prevalença de l'autisme ha augmentat recentment, amb moltes càrregues socials, conductuals i comunicatives sobre els pacients afectats i els individus circumdants [117–119]. A més de tenir molts esdeveniments neurodegeneratius implicats en el seu mecanisme [120–122], l'autisme també s'associa amb un augment dels nivells i freqüències de síntesi i l'alliberament de diversos mediadors proinflamatoris [123]. Els símptomes gastrointestinals (GI) són comuns entre els pacients amb autisme. La microbiota intestinal regula les funcions neuropsicològiques, l'homeòstasi intestinal i les alteracions GI funcionals a través de l'eix microbiota-intestí-cervell [124]. A més, estudis anteriors han suggerit que els pacients amb autisme podrien tenir un grau subjacent d'estrès oxidatiu [125–128]. En conseqüència, estudis anteriors han demostrat que ASX podria tenir un paper potencial en la reducció de l'estat inflamatori i l'estrès oxidatiu que podria estar present en pacients autistes [129,130]. A més, es creia que ASX podria reduir significativament les càrregues bacterianes i atenuar la inflamació gàstrica en ratolins infectats amb H. pylori, i augmentar la producció de cèl·lules secretores d'anticossos IgA a l'intestí prim dels ratolins. Per tant, ASX podria tenir potencial en la prevenció o el tractament de la disbiosi i les seves malalties associades com l'autisme, l'AD i la MP [131].

Fernández et al. [132] anteriorment va suggerir l'administració de carotenoides com a aliment rutinari en pacients amb autisme per reduir l'estrès oxidatiu potencial i l'estat inflamatori. Al-Amin et al. [133] també va informar que ASX va reduir les accions de les activitats de la catalasa, va restringir la peroxidació lipídica i va reduir els nivells d'òxid nítric, que estan implicats en el desenvolupament de l'estrès oxidatiu. Això ha comportat una millora significativa en els paràmetres de comportament avaluats i un augment significatiu de la latència de retirada de la pota avaluada en els ratolins estudiats que patien autisme, secundari a la inducció d'àcid valproic [133].

5. Isquèmia cerebral

La isquèmia cerebral prolongada pot provocar el desenvolupament d'esdeveniments adversos irreversibles. Investigacions anteriors van demostrar un impacte potencial del carotenoide ASX per reduir la gravetat de la isquèmia cerebral i potenciar les possibilitats de recuperació del teixit cerebral. Xue et al. [134] va informar que ASX va ser capaç de reduir significativament la isquèmia i millorar les capacitats cognitives i d'aprenentatge en el seu model de ratolins que van ser sotmesos a isquèmia cerebral repetida reduint l'apoptosi i el dany de l'hipocamp. Alguns mecanismes poden explicar la prevenció de trastorns cerebrals per ASX millorant les taxes de reperfusió després de la isquèmia. Aquests inclouen l'activació de la via Nrf2-ARE, la reducció dels nivells d'espècies reactives d'oxigen, la reducció de l'apoptosi i la millora de la regeneració nerviosa [135].

A més, l'evidència mostra que l'ASX té un paper essencial per proporcionar l'oxigenació necessària per al teixit cerebral apoptòtic a través de les vies GSK3 / PI3K / Nrf2 / Akt [136]. Wang et al. [135] ho va confirmar indicant que ASX va ser capaç de millorar el pronòstic i les funcions motores mitjançant la proteïna d'unió a l'element de resposta cAMP/proteïna cinasa A (PKA)/cAMP (CREB). Estudis anteriors també van demostrar que ASX té funcions protectores en infarts cerebrals aguts i lesions cerebrals [137,138].

pastilles de Cistanche

El potencial de l'astaxantina per contrarestar la neuroinflamació

Una gran quantitat de literatura dóna suport al paper de l'ASX en la prevenció de la neuroinflamació, la qual cosa la converteix en un candidat potencial per a proves posteriors en diversos trastorns neurològics, on la neuroinflamació té un paper clau en la patologia i la progressió de la malaltia, incloent AD, PD, lesions nervioses, isquèmia cerebral. , i l'autisme.

Per exemple, Che et al. [55] van informar de millores en les habilitats cognitives en ratolins transgènics amb AD reduint la neuroinflamació i el malestar oxidatiu relacionat [56,57] i Kidd et al. [9] van informar de resultats favorables similars sobre els mitocondris i la microcirculació [69]. Gugliandolo et al. [101] també va informar que revertir la neuroinflamació era eficaç per protegir contra lesions nervioses perifèriques i dolor neuropàtic. De la mateixa manera, recentment s'ha demostrat que contrarestar la neuroinflamació millora la recuperació en models experimentals de la malaltia de Parkinson [139]. Impellizzeri et al. també va informar que revertir la neuroinflamació era una estratègia alternativa per al tractament de la isquèmia cerebral i particularment per a la demència vascular.

A partir dels mecanismes d'acció ASX esmentats anteriorment, les troballes prometedores en estudis experimentals i el fet que la neuroinflamació té un paper clau en la MA, la MP, les lesions nervioses, la isquèmia cerebral i l'autisme, donem suport a l'avenç d'aquest candidat neuroterapèutic a més proves. en assaigs clínics.

Seguretat de l'astaxantina

Molts estudis van informar que ASX és segur i no té efectes secundaris ni efectes tòxics quan s'acumula en teixits animals o humans [26]. Tanmateix, el consum excessiu d'ASX pot provocar una alteració de la pigmentació de la pell dels animals [24]. L'acumulació d'ASX també es va observar als ulls de les rates [140]. L'administració d'ASX es va associar amb un augment dels enzims antioxidants i una reducció de la pressió arterial en rates hipertenses [141]. Com a additiu per a pinsos, la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units va aprovar ASX fins a 80 mg/kg, mentre que l'Autoritat Europea de Seguretat Alimentària (EFSA) va aprovar fins a 100 mg/kg [142].

Pel que fa a la ingesta diària, es va informar que 0,034 mg/kg/dia d'ASX natural és la ingesta diària acceptable en humans [143]. Tanmateix, assajos clínics recents van informar de resultats favorables amb dosis més altes de fins a 8 mg al dia o fins i tot més [144,145]. En un informe de seguretat, els investigadors han avaluat més de 80 assaigs clínics per detectar els efectes secundaris i els problemes de seguretat de l'ASX [146]. Les seves troballes van posar de relleu que no hi havia efectes adversos greus reportats en cap dels estudis avaluats, fins i tot en els estudis que van administrar dosis altes d'ASX (fins a 45 mg) [147]. Es van informar d'alguns esdeveniments adversos lleus com ara l'augment de la freqüència dels moviments intestinals [148]. A més, no hi va haver cap canvi detectable en els paràmetres hepàtics [149].

Extracte de Cistanche

Conclusions

ASX, un cetocarotenoide extret de carotenoides marins, proporciona diversos beneficis per a la salut per a una gran varietat de malalties. Com a agent neuroprotector multiobjectiu, ASX aborda la fisiopatologia de les malalties neurodegeneratives mitjançant mecanismes antioxidants, antiinflamatoris i antiapoptòtics. A més, a través de les seves propietats solubles en greixos, ASX seria capaç de passar eficaçment a través de la barrera hematoencefàlica. Per tant, l'ASX sembla ser un excel·lent candidat per a una avaluació més gran de les propietats neuroprotectores, cosa que eventualment donaria lloc a que ASX esdevingués un nou agent neuroterapèutic. Tot i que l'evidència actual dóna suport als efectes farmacològics neuroprotectors de l'ASX, hi ha una manca d'un sistema de lliurament de fàrmacs efectiu en els estudis anteriors. Per tant, s'han de dur a terme assaigs clínics futurs per examinar els possibles mètodes de lliurament. A més, cal investigar més les vies fisiopatològiques precises implicades en la neurodegeneració i els possibles mecanismes neuroprotectors de l'ASX en humans.

Referències

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Símptomes no motors en subtipus de tremolor essencial, rígid acinètic i tremolor dominant de la malaltia de Parkinson. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Impacte de l'apnea obstructiva del son en les funcions cognitives i motores de la malaltia de Parkinson. dl. Desordre. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Prevalència de Parkinson estimada per un registre estatal. dl. Desordre. Apagat. J. Mov. Desordre. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologia de la malaltia de Parkinson. J. Transmissió Neural. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitació en la malaltia de Parkinson. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarcadors en la malaltia de Parkinson: una actualització. Curr. Opina. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Percepció de la parla per part de persones amb malaltia de Parkinson: una revisió. Malaltia de Parkinson 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 exerceix efectes neuroprotectors en un model cel·lular de la malaltia de Parkinson induït per 6-hidroxidopamina mitjançant la inhibició de la via de senyalització PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Patol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs en la malaltia de Parkinson: de la patogènesi a nous enfocaments diagnòstics i terapèutics. Int. J. Mol. Ciència. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. La pèrdua de regulació de microARN-7 condueix a l'acumulació de sinucleïna i pèrdua neuronal dopaminèrgica in vivo. Mol. Allà. Melmelada. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Teràpia de substitució en la malaltia de Parkinson. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR L'astaxantina suprimeix l'estrès del reticle endoplasmàtic i protegeix contra el dany neuronal a la malaltia de Parkinson mitjançant la regulació de l'eix miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC L'astaxantina és neuroprotectora en un model de ratolí envellit de la malaltia de Parkinson. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM L'èster d'astaxantina acilat amb àcid docosahexaenoic presenta un rendiment superior a l'astaxantina no esterificada en la prevenció de dèficits de comportament juntament amb l'apoptosi en ratolins induïts per MPTP amb malaltia de Parkinson. Funció Alimentació. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reversió de la neurotoxicitat induïda per l'homocisteïna a les neurones de l'hipocamp de rata per astaxantina: evidència de la disfunció mitocondrial i la diafonia de senyalització. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. L'astaxantina suprimeix el dany oxidatiu induït per MPP( plus ) a les cèl·lules PC12 mitjançant una via de senyalització Sp1/NR1. Drogues de març 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. L'astaxantina protegeix contra l'estrès oxidatiu induït per MPP( més ) a les cèl·lules PC12 mitjançant l'eix HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin inhibeix la toxicitat cel·lular mediada per espècies reactives d'oxigen a les cèl·lules dopaminèrgiques SH-SY5Y mitjançant el mecanisme protector dirigit als mitocondris. Cervell Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Efectes protectors de l'astaxantina sobre 6-apoptosi induïda per hidroxidopamina en cèl·lules SH-SY5Y de neuroblastoma humà. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baró, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Dolor neuropàtic: un sistema de classificació actualitzat per a la investigació i la pràctica clínica. Dolor 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Dolor neuropàtic després d'una lesió medul·lar espinal traumàtica: models, mesura i mecanismes. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Regulació a l'alça del corrent de sodi persistent i rampant a les neurones de la banya dorsal després d'una lesió medul·lar. Exp. Cervell Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Rol de la microglia i l'astròcit en la síndrome del dolor central després d'una lesió electrolítica al tracte espinotalàmic en rates. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Dolor neuropàtic després d'una lesió medul·lar: què sabem sobre mecanismes, avaluació i gestió. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Ciència. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritme per al tractament del dolor neuropàtic: una proposta basada en l'evidència. Dolor 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Efecte de PEA-OXA sobre el dolor neuropàtic i la recuperació funcional després de l'aixafament del nervi ciàtic. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin millora les alteracions bioquímiques i del comportament en un model in vitro i in vivo de dolor neuropàtic. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. El tractament crònic amb trans-astaxantina exerceix un efecte antihiperalgèsic i corregeix comportaments depressius comòrbids en ratolins amb dolor crònic. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Efectes de l'astaxantina sobre la funció sensorial-motora en un model de compressió de lesió medul·lar: Implicació de la via de senyalització ERK i AKT. Eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin atenua la neuroinflamació que va contribuir al dolor neuropàtic i a la disfunció motora després de la lesió medul·lar per compressió. Cervell Res. Bou. 2018, 143, 217–224. [Ref creuat]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Cançó, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dos receptors de N-metil-Daspartat en ganglis de l'arrel dorsal de rata amb composició i localització de subunitats diferents. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Condicions que afecten l'inici, la gravetat i la progressió d'una conducta espontània semblant al dolor després d'una lesió de la medul·la espinal excitotòxica. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Efectes de l'agmatina, la interleucina-10 i la ciclosporina sobre el comportament espontani del dolor després d'una lesió de la medul·la espinal excitotòxica en rates. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, aC; Waxman, SG Expressió del canal de sodi i la fisiopatologia molecular del dolor després de la SCI. Prog. Cervell Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Plasticitat neuronal i transducció de senyals en neurones nociceptives: implicacions per a l'inici i el manteniment del dolor patològic. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Els glucocorticoides i el factor inhibidor de la migració dels macròfags (MIF) són moduladors neuroendocrins de la inflamació i el dolor neuropàtic després d'una lesió medul·lar. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Gestió farmacològica del dolor neuropàtic després d'una lesió medul·lar. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Els efectes neuroprotectors de l'astaxantina: objectius terapèutics i perspectiva clínica. Molècules 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Efecte neuroprotector de l'astaxantina contra la mort de cèl·lules ganglionars de la retina de rata sota diferents tensions que indueixen apoptosi i necrosi. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Bloqueig dels receptors NMDA i neurodegeneració apoptòtica al cervell en desenvolupament. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. El factor inhibidor de la migració dels macròfags (MIF) és essencial per al dolor inflamatori i neuropàtic i augmenta el dolor en resposta a l'estrès. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS que analitza l'estat del trastorn de l'espectre de l'autisme en nens amb discapacitat intel·lectual a Bangla Desh. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Tendències en la prevalença de les discapacitats del desenvolupament en nens dels EUA, 1997-2008. Pediatria 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Evidència de neurodegeneració en el trastorn de l'espectre autista. Trad. Neurodegener. 2, 17 de 2013.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologia de l'autisme infantil. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martín-Ruiz, C.; Graham, A.; Cort, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Anormalitats del receptor nicotínic a l'escorça cerebel·losa en l'autisme. Cervell A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Mapejar el desenvolupament precoç del cervell en l'autisme. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Resposta immune elevada al cervell de pacients autistes. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metabòlits de la microbiota intestinal en nens autistes: una perspectiva epigenètica. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. L'estrès oxidatiu a la infància: en estats de salut i malaltia. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ El fenotip autista mostra una modificació localitzada notablement dels subproductes de proteïnes cerebrals de l'oxidació lipídica induïda per radicals lliures. Am. J. Biochem. Biotecnologia. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Estrès oxidatiu en l'autisme: nivells 3-de nitrotirosina cerebel·losos elevats. Am. J. Biochem. Biotecnologia. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Canvis específics de la regió cerebral en els nivells d'estrès oxidatiu i de neurotrofina en els trastorns de l'espectre autista (TEA). Cerebel 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Concentracions plasmàtiques d'antioxidants seleccionats en nens i adolescents autistes. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Prevenció o millora dels símptomes semblants a l'autisme en models animals: ens aproparà al tractament del TEA humà? Int. J. Mol. Ciència. 2019, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplementació de carotenoides i àcid retinoic a la regulació de la immunoglobulina A de la disbiosi de la microbiota intestinal. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Components alimentaris amb potencial per a ser utilitzats en l'enfocament terapèutic de les malalties mentals. Curr. Farmàcia. Biotecnologia. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin millora el trastorn del comportament i l'estrès oxidatiu en el model d'autisme de ratolins induïts per àcid valproic prenatal. Comportament. Cervell Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. L'efecte protector de l'astaxantina sobre els dèficits d'aprenentatge i memòria i l'estrès oxidatiu en un model de ratolí d'isquèmia/reperfusió cerebral repetida. Cervell Res. Bou. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sol, MH; Dang, YK Efectes de l'astaxantina sobre la regeneració axonal mitjançant la via de senyalització cAMP/PKA en ratolins amb infart cerebral focal. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Ciència. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Efectes neuroprotectors de l'astaxantina contra el dany per la privació d'oxigen i glucosa mitjançant la via de senyalització PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Cèl·lula. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Efecte protector de l'astaxantina sobre l'infart cerebral agut en rates. Brunzit. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Efectes favorables de l'astaxantina sobre el dany cerebral a causa de la lesió per isquèmia-reperfusió. Pinta. Chem. Pantalla d'alt rendiment. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Contrarestar la neuroinflamació en la malaltia de Parkinson experimental afavoreix la recuperació de la funció: efectes de l'administració d'Er-NPCs. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Avaluació de la seguretat de la biomassa de microalgues rica en astaxantina: estudis de toxicitat aguda i subcrònica en rates. Química dels Aliments. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, Estats Units; Watanabe, H. Efectes antihipertensius i neuroprotectors de l'astaxantina en animals d'experimentació. Biol. Farmàcia. Bou. 2005, 28, 47–52.

142. Panell de l'EFSA sobre productes dietètics, N. Al·lèrgies. Opinió científica sobre la seguretat dels ingredients rics en astaxantina (AstaREAL A1010 i AstaREAL L10) com a ingredients alimentaris nous. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Additius, EPO; Pinsos, Opinió científica de POSUIA sobre la seguretat i l'eficàcia de l'astaxantina sintètica com a additiu alimentari per a salmó i truita, altres peixos, peixos ornamentals, crustacis i aus ornamentals. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; A.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Efectes de la suplementació dietètica de l'astaxantina i la sesamina sobre la fatiga diària: un estudi d'encreuament bidireccional, aleatoritzat, doble cec, controlat per placebo. Nutrients 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin millora el metabolisme de la glucosa i redueix la pressió arterial en pacients amb diabetis mellitus tipus 2. Àsia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Quant és massa? Una revisió de seguretat. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Estudi sobre la seguretat de l'administració d'altes dosis d'astaxantina. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Eficàcia de l'antioxidant natural astaxantina en el tractament de la dispèpsia funcional en pacients amb o sense infecció per Helicobacter pylori: estudi prospectiu, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Fitomedicina Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Una avaluació de la toxicitat subcrònica d'un extracte de carotenoides naturals rics en astaxantina de Paracoccus carotinifaciens en rates. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , i Jesús Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Facultat de Medicina, Universitat de Zagazig, Zagazig 44519, Egipte; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Departament de Farmàcia, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangla Desh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Departament de Biologia, Facultat de Ciències, Universitat Princesa Nourah bint Abdulrahman, Riad 11474, Aràbia Saudita; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Departament de Farmacologia, Facultat de Veterinària, Universitat del Canal de Suez, Ismailia 41522, Egipte; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Departament de Farmàcia, Southeast University, Dhaka 1213, Bangla Desh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangla Desh

11 Grup de Nutrició i Bromatologia, Departament de Química Analítica i dels Aliments, Facultat de Ciència i Tecnologia dels Aliments, Universitat de Vigo—Campus d'Ourense, E32004 Ourense, Espanya