Nefrotoxicitat dels inhibidors del punt de control immunitari: una anàlisi de desproporcionalitat del 2013 al 2020

Nefrotoxicitatocasionalment es produeix durant el tractament ambinhibidors del punt de control immunitari(ICI). Pocs estudis relacionats comparen les diferències entre aquests fàrmacs. Aquest estudi pretenia caracteritzarnefrotoxicitatdesprés de l'inici de l'ICI de forma sistemàtica. Les dades es van extreure de la base de dades del sistema d'informes d'esdeveniments adversos de la FDA dels EUA (FAERS). Es va realitzar una anàlisi de desproporcionalitat, incloent components d'informació (IC) i informes de probabilitats (ROR), per determinar la toxicitat renal potencial dels ICI. Es van identificar un total de 7.204 informes d'esdeveniments adversos renals (EA) a la base de dades FAERS. es van informar amb més freqüència per nivolumab (46,84%). Es van detectar senyals forts en pacients masculins combinats amb ICI. En l'aplicació clínica dels ICI, s'ha de prestar atenció als pacients, especialment homes, amblesió renal aguda, nefritis, nefritis autoimmune, i altres EA nefrotòxics. És probable que l'ús d'ICI empitjori el seu estat.

Paraules clau:esdeveniments adversos; Sistema de notificació d'esdeveniments adversos; anàlisi de desproporcionalitat;inhibidors del punt de control immunitari; nefrotoxicitat

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANX ORGÀNIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Introducció

Els inhibidors del punt de control immune (ICI) són una nova classe de medicaments per al tractament del càncer. Han obtingut popularitat ràpidament pel seu èxit en la millora dels resultats clínics en molts tipus de càncer (Wrangle et al. 2018). Els punts de control immunitari van programar la via de la proteïna 1 de mort cel·lular (PD-1/PD-L1) i la proteïna 4 associada als limfòcits T citotòxics (CTLA-4) ​​van actuar com un paper de "fre" en la funció immune i van suggerir que la inhibició del punt de control immunitari pot reactivar les cèl·lules T i eliminar les cèl·lules canceroses de manera eficaç (Ljunggren et al. 2018).

L'evidència acumulada indica que la inhibició de la PD-1 promou una resposta immune eficaç contra les cèl·lules cancerígenes (Messenheimer et al. 2017). A més, el desenvolupament d'inhibidors del punt de control PD-L1 ha canviat el panorama de la teràpia del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC), amb 2 aprovacions de la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA d'inhibidors de PD-1 per teràpia de segona línia (Sacher i Gandhi 2016). Sobre les manifestacions clíniques de CTLA-4, el tractament de primera línia amb nivolumab més ipilimumab va donar lloc a una supervivència global més llarga que la quimioteràpia en pacients amb NSCLC, independentment del nivell d'expressió de PD-L1 (Hellmann et al. 2019). ).

Tanmateix, el risc d'esdeveniments adversos (EA) dels ICI ha cridat l'atenció en la pràctica clínica.Nefrotoxicitatés un AE omnipresent. Pot provocar esdeveniments greus i mortals si els metges no el reconeixen i el tracten ràpidament. Els esdeveniments adversos relacionats amb la immunitat renal són rars, amb una incidència estimada del 2% amb anti-PD-1/PD-L1 i del 5% amb teràpia combinada en una revisió dels assaigs de fase 2 i 3 publicats, però estudis més recents han suggerit que la incidència delesió renal agudaés superior al que es va informar inicialment (Li et al. 2021).

En aquest estudi, es va realitzar una anàlisi de desproporcionalitat per caracteritzar i avaluar la nefrotoxicitat associada als règims d'ICI mitjançant dades d'AE a la base de dades del sistema d'informes d'esdeveniments adversos (FAERS) de la FDA. Tot i que les dades de la base de dades FAERS poden no tenir informació clínica detallada, aquest enfocament pot ajudar a descobrir possibles associacions de toxicitat de fàrmacs.

Materials i mètodes

Disseny de l'estudi i fonts de dades

Aquest estudi retrospectiu de farmacovigilància és una anàlisi de desproporcionalitat basada en la base de dades FAERS, una col·lecció d'informes d'EA de consumidors, proveïdors de salut, fabricants de medicaments i altres. Permet la detecció del senyal i la quantificació de l'associació entre fàrmacs i els informes d'EA (Min et al. 2018). Les dades d'entrada per a aquest estudi es van extreure de la publicació pública de la base de dades FAERS, que cobreix el període des del primer trimestre de 2013 fins al segon trimestre de 2020.

Procediment

Els fàrmacs estudiats inclouenanticossosdirigits a PD-1 (nivolumab i pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab i durvalumab) i CTLA-4 (ipilimumab i tremelimumab). Els noms genèrics i les marques es van utilitzar per identificar els registres associats amb els ICI perquè no hi ha un sistema de codificació uniforme per als medicaments.

Aquest estudi va incloure tots els trastorns renals (excloent les nefropaties) (Diccionari mèdic d'activitats reguladores (MedDRA) codi 10038430) i totes les nefropaties (codi MedDRA 10029149) segons MedDRA versió 23.0. A la base de dades FAERS, cada informe està codificat mitjançant els termes preferits (PT) de MedDRA, la terminologia mèdica internacional desenvolupada pel Consell Internacional per a l'harmonització dels requisits tècnics per al registre de productes farmacèutics d'ús humà.

Anàlisi estadística

La desproporcionalitat apareix quan un fàrmac s'associa a un EI específic en estudis de farmacovigilància. Es van utilitzar taules de contingència de dos en dos per comptar els informes d'AE dels fàrmacs sospitosos i d'altres fàrmacs (taula 1). Per calcular la desproporcionalitat es van utilitzar dos mètodes de mineria de dades, informes d'odds ratios (ROR) i xarxes neuronals de propagació de confiança bayesiana (BCPNN) de components d'informació (IC).

El ROR es pot expressar com (Stricker i Tijssen 1992)

L'error estàndard de ln (ROR) i l'interval de confiança del 95% es poden calcular mitjançant

El BCPNN i la seva variància es poden calcular com (Weinstein et al. 2009)

i ij {{0}}, i=1,=2, j=1 i=2; C és el nombre total d'informes a la base de dades, Cij és el nombre de combinacions entre els fàrmacs ICI (i) i la reacció de nefrotoxicitat (j), Ci és el nombre total d'informes sobre els fàrmacs ICI (i) a la base de dades i Cj és el nombre total d'informes sobre la reacció de nefrotoxicitat (j) a la base de dades. El senyal es considerava significatiu si el límit inferior de l'interval de confiança del 95% (ROR025) era superior a 1, o si l'extrem inferior de l'interval de confiança del 95% del component d'informació (IC025) era superior a 0. Es van realitzar totes les anàlisis. amb SAS versió 9.4 i R versió 3.6.3. L'aprovació ètica i el consentiment per participar no són aplicables.

Resultats

Anàlisi descriptiva

En aquest estudi hi van participar un total de 52.583.692 registres de la base de dades FAERS i 7.204 informes eren EA de nefrotoxicitat després del tractament amb ICI. Les característiques clíniques dels pacients ambtoxicitat renal using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) era més gran que la de les persones no grans (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

La taula 2 mostra les característiques clíniques dels pacients amb toxicitat renal utilitzant ICI i qualsevol altre fàrmac. Es mostra el nombre i el percentatge. * Falta valor a la base de dades FAERS. EA, esdeveniments adversos; IC025, l'extrem inferior de l'interval de confiança del 95% d'IC; ROR025, el límit inferior de l'interval de confiança del 95% de ROR; Cel·les buides; no hi ha prou dades per calcular.

Tanmateix, es van observar diferències en diversos EA nefrotòxics específics en tots els règims d'ICI. Entre tots els informes d'EI de nefrotoxicitat, lesió renal aguda (2.404, 33,37%), insuficiència renal (1.128, 15,66%), insuficiència renal (778, 10,8%), nefritis tubulointersticial (617, 8,56%) (35,56%), nefritis 4.86%), i el trastorn renal (299, 4,15%) van ser els més freqüents (taula 5). Aquests informes representen el 77,47% de tots els informes. Els altres informes d'EI de nefrotoxicitat es consideren rars.

L'espectre dels EA de la nefrotoxicitat difereix en els règims d'immunoteràpia

En general, els ICI gairebé no es van associar amb EA renals. Quan es van fer més anàlisis, hi va haver una diferència significativa entre els EI relacionats amb la nefrotoxicitat i l'atezolizumab en total (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), però no el altres ICI (taula 6). Onze termes preferits (PT) es van associar significativament amb el tractament amb atezolizumab, que van des de pielonefritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) a glomerulonefritis crònica (ROR{025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab va tenir l'espectre més ampli d'EA renals amb 26 PT detectats com a senyals, que van des d'anúria (ROR025=1,02, IC{025=-0,03) fins a nefritis autoimmune (ROR025=29,03). , IC025=3.46). Vint-i-un PT es van associar significativament amb el tractament amb pembrolizumab, que van des de la necrosi tubular renal (ROR025=1.06, IC{025=0.04) fins a un trastorn renal mediat per la immunitat (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Nou PT es van associar significativament amb el tractament amb ipilimumab, que van des de la síndrome nefròtica (ROR025=1,08, IC025=-0,04) fins a la nefritis autoimmune (ROR025=72,67, IC{{{42} }.77). Per durvalumab, es van detectar 7 senyals de desproporcionalitat, que van des de la microangiopatia biòtica (ROR025= 1.97, IC025=0.77) a la nefritis autoimmune (ROR{025=18.27, IC{{51). }}.72). Es va informar d'un petit nombre dels altres senyals. Però es van trobar alguns senyals molt forts. Avelumab es va associar molt més amb pielonefritis (ROR025=5.27, IC{025=1.17). El cemiplimab es va associar molt més amb la nefritis autoimmune (ROR025=375.35, IC{025=0.83) i el rebuig del trasplantament de ronyó (ROR{025=13.22, IC{025=0.20) . Tremelimumab es va associar molt més amb la nefritis (ROR025=27.90, IC{025=2.83), etc. (Figs. 1 i 2).