Bases neuronals de la memòria de treball en el TDAH: càrrega versus complexitat

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Prerna Mukherjee a,*, Tadeus Hartanto a, Ana-Maria Iosif b, J. Faye Dixon a,

Stephen P. Hinshaw c, Murat Pakyurek a, Wouter van den Bos d, Amanda E. Guyer e, f,

Samuel M. McClure g, Julie B. Schweitzer a, Catherine Fassbender a, h

un Departament de Psiquiatria i Ciències del Comportament i MIND Institute, Universitat de Califòrnia, Davis, 2825 50th St., Sacramento, CA 95817, EUA

b Departament de Ciències de la Salut Pública, Universitat de Califòrnia, Davis, Davis, CA 95616, EUA

c Departament de Psicologia, Universitat de Califòrnia, Berkeley, 3r Pis, Edifici Berkeley Way West, 2121 Berkeley Way West, Berkeley, CA 94720, EUA

d Departament de Psicologia del Desenvolupament, Universitat d'Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 129-B, 1018 WS Amsterdam, Països Baixos

e Departament d'Ecologia Humana, Universitat de Califòrnia, Davis, 1 Shields Ave, Davis, CA 95616, EUA f Center for Mind and Brain, Universitat de Califòrnia, Davis, 267 Cousteau Pl, Davis, CA 95618, EUA g Departament de Psicologia, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, EUA

h School of Psychology, Dublin City University, DCU Glasnevin Campus, Dublín 9, Irlanda

Cistancheequinacòsidté una molt bonaefecte neuroprotector

A B S T R A C T

Memòria de treball (WM)els dèficits són clau en el trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH). No obstant això, la WM no està deteriorada universalment en el TDAH. A més, la base neuronal dels dèficits de WM en el TDAH no s'ha establert de manera concloent, amb regions que inclouen l'escorça prefrontal, el cerebel i el caudat. Aquestes contradiccions poden estar relacionades amb conceptualitzacions de la capacitat de WM, com ara la càrrega (cantitat d'informació) versus la complexitat operativa (manteniment-record o manipulació). Per exemple, en relació amb els individus neurotípics (NT), les operacions complexes de WM es podrien veure afectades en el TDAH, mentre que les operacions més senzilles s'estalvien. Alternativament, totes les operacions es poden veure afectades amb càrregues més altes. Aquí, vam comparar l'impacte d'aquests dos components de la capacitat WM: càrrega i complexitat operativa, entre TDAH i NT, conductual i neuronal. Vam plantejar la hipòtesi que l'impacte de la càrrega WM seria més gran en el TDAH i l'activació neuronal es veuria alterada. Els participants (rang d'edat de 12 a 23 anys; 50 TDAH (18 dones); 82 NT (41 dones)) van recordar tres o quatre objectes (càrrega) en ordre cap endavant o cap enrere (complexitat operacional) durant l'exploració d'imatges de ressonància magnètica funcional. Es van comparar els efectes del diagnòstic i la tasca sobre el rendiment i el compromís neuronal. Comportamentalment, hem trobat interaccions significatives entre diagnòstic i càrrega, i entre diagnòstic, càrrega i complexitat. Neuralment, vam trobar una interacció entre el diagnòstic i la càrrega a l'estriat dret, i entre el diagnòstic i la complexitat al cerebel dret i al gir occipital esquerre. El grup TDAH va mostrar hipoactivació en comparació amb el grup NT durant una càrrega més gran i una major complexitat. Això informa els mecanismes de problemes funcionals relacionats amb la MW en adolescents i adults joves amb TDAH (p. ex., rendiment acadèmic) i intervencions correctives (p. ex., entrenament WM).

1. Introducció

Trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH)és un trastorn del neurodesenvolupament comú d'inici precoç, amb una prevalença estimada del 5 al 6%, que sovint persisteix fins a l'edat adulta (Asherson et al., 2016). Un dèficit destacat en el TDAH és la memòria de treball (WM), amb algunes investigacions que suggereixen que la WM pot ser un deteriorament bàsic del TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). Les deficiències de la MW estan relacionades amb símptomes clau com la falta d'atenció i la hiperactivitat en el TDAH (Orban et al.,

2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). La capacitat de WM es refereix a la capacitat de mantenir o manipular la informació mentalment, seguint l'entrada perceptiva (Baddeley et al., 1974). Innegablement, les deficiències relacionades amb la MW poden tenir una influència profunda en una varietat de funcions, afectant àrees de la vida, com ara el rendiment acadèmic (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019), el processament de les emocions (Groves et al., 2019). 2020), relacions socials (Kofler et al., 2011). Per tant, una comprensió més completa del deteriorament relacionat amb la WM en el TDAH podria tenir implicacions importants.

Un dels factors que complica la investigació de WM són les diferències en la definició de les construccions de WM. Algunes teories de WM diferencien entre manteniment i manipulació, qualificant només la manipulació com a veritable WM, simplement recordant el manteniment (Rapport et al., 2013), mentre que altres consideren que totes dues són operacions de WM de complexitat variable (D'Esposito et al., 1999). ; Rypma et al., 2002; Jolles et al., 2011). La fidelitat de la informació emmagatzemada a WM es redueix a mesura que augmenta la complexitat de les operacions que s'estan realitzant sobre la informació (per exemple, manteniment versus manipulació). S'observa un efecte negatiu similar sobre la WM a mesura que augmenta la quantitat d'informació que es manté (és a dir, la càrrega). Així, la capacitat de WM es pot veure afectada per la càrrega, la complexitat operativa o ambdues coses.

S'han proposat models divergents per explicar la base neuronal de diferents construccions WM. Un model de WM planteja que el manteniment i la manipulació es basen en diferents xarxes a l'escorça frontal i parietal. Es creu que el manteniment recluta una xarxa més ventral, mentre que la manipulació es basa, a més, en més regions dorsals (D'Esposito et al., 1999; Crone et al., 2006). No obstant això, a càrregues més altes, també s'ha demostrat que el manteniment implica les xarxes dorsals (Rypma et al., 2002; Miller, 1956; Braver et al., 1997; Tan et al., 2006; Jaeggi et al., 2009; Zarahn et al., 2009; al., 2005). Així, la manipulació es podria percebre com una tasca WM d'alta càrrega en lloc d'un component dissociable amb una xarxa cerebral dedicada. Molt pocs estudis ho han provat comparant directament el manteniment a una càrrega més elevada amb la manipulació (Jolles et al., 2011; Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Dos d'aquests estudis van trobar que el manteniment a una càrrega més elevada reclutava regions similars a la manipulació, inclosa l'escorça prefrontal dorsolateral (DLPFC) (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005), mentre que un altre no va trobar cap reclutament de DLPFC per a la manipulació (Jolles et al. , 2011). Altres treballs mostren que la capacitat de WM, especialment la capacitat de realitzar manipulacions, està recolzada per l'activació de DLPFC corresponent i augmenta amb l'edat (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006; Federico et al., 2014).

Els dèficits de MW són clau en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). La MW està relacionada amb els símptomes del TDAH (Rapport et al., 2009) i els dèficits de MW persisteixen a l'edat adulta (Alderson et al., 2013). No obstant això, la MW no està deteriorada de manera universal en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole i Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005) i aquesta heterogeneïtat no s'entén del tot. Altres factors de complicació poden incloure la possibilitat que les alteracions de la MW en el TDAH puguin ser específiques de la modalitat. És possible que la MW espacial es vegi més afectada que la verbal (Martinussen et al., 2005). Tanmateix, una metaanàlisi recent va trobar que la MW verbal es va veure afectada en el TDAH (Ramos et al., 2020). Altres teories suggereixen que la MW es pot veure més afectada en individus amb símptomes desatenció (Martinussen i Tannock, 2006), però els dèficits de MW també estan associats amb símptomes hiperactius/impulsius (Kofler et al., 2019).

En l'estudi actual, proposem que les alteracions de WM relacionades amb el TDAH podrien dependre de si la capacitat de WM es defineix per càrrega i/o complexitat. Així, les operacions complexes de WM, com ara la manipulació, podrien veure's afectades en el TDAH, amb operacions més senzilles, com ara el manteniment i la recuperació, podrien veure's menys afectades, com en condicions com la malaltia de Parkinson (Lewis et al., 2003). Alternativament, tant la manipulació com el manteniment a càrregues més altes es podrien veure afectades, tal com s'observa en l'esquizofrènia (Cannon et al., 2005; Hill et al., 2010).

La base neuronal dels dèficits de la MW en el TDAH podria contribuir encara més a l'heterogeneïtat en les troballes sobre les deficiències de la MW en el TDAH. Les xarxes cerebrals que donen suport a la MW en individus neurotípics (NT) s'han estudiat àmpliament, i mentre que l'escorça prefrontal (PFC), l'escorça parietal (PC), l'àrea motora suplementària (SMA) i les àrees temporals superiors (D'Esposito et al., 1999) estan vinculades clàssicament a la MW, estudis recents suggereixen que les regions cerebel·loses (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) i estriatals (O'Reilly i Frank, 2006; Darki i Klingberg, 2015) tenen un paper essencial en el processament de la MW. L'estriat està relacionat amb la informació de gating al PFC (Chatham i Badre, 2015; McNab i Klingberg, 2008), i això és fonamental per a la capacitat de WM (p. ex., manteniment) mentre que el cerebel està compromès amb més complexitat (Marvel i

Desmond, 2012) (p. ex., manipulació). S'han informat diferències estructurals tant al caudat (Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017) com al cerebel (Steinlin, 2007; Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Baldaçara et al., 2007; al., 2008; Berquin et al., 1998; Giedd et al., 2001; Casey et al., 2007) en el TDAH, en comparació amb el NT, i les revisions clau de les deficiències de la MW en el TDAH han suggerit que les xarxes frontostriatal-cerebel·lososes podrien jugar. un paper clau en els dèficits de MW en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Giedd et al., 2001; Castellanos et al., 2002; Durston, 2003; Bollmann et al., 2017). Així, les deficiències de la WM en el TDAH podrien ser motivades per l'augment de la càrrega o la complexitat, mitjançant diferències en el reclutament de sistemes estriatals o cerebel·losos en connexió amb xarxes frontals. Per tant, a més d'investigar les diferències en el rendiment de la WM, l'examen de les bases neuronals de les deficiències de la WM en el TDAH, ja sigui per la càrrega o per la complexitat, permetria la identificació del lloc de les diferències de WM en el TDAH.

Per comparar directament l'impacte de diferents definicions de capacitat de WM en el TDAH, vam provar l'efecte de la càrrega de WM (baixa versus alta) i la complexitat (record de manteniment versus manipulació) dins d'un paradigma d'IRMf unitari, en un grup d'individus amb TDAH i un Grup de control NT. Vam plantejar la hipòtesi que el rendiment de la WM es veuria deteriorat en el TDAH en comparació amb el grup NT i que aquesta diferència de rendiment aniria acompanyada d'alteracions en l'activació neuronal relacionada amb la WM. A més, a partir dels resultats d'estudis de comportament anteriors que examinen l'impacte de la càrrega de la MW en el TDAH (per exemple, Bollmann et al., 2017; Weigard i Huang-Pollock, 2017); vam plantejar la hipòtesi que, per a les persones amb TDAH, la càrrega creixent donaria lloc a una disminució desproporcionada del rendiment de la WM en comparació amb els NT, independentment de la complexitat, i que això aniria acompanyat d'un major reclutament de les xarxes frontostriatal-cerebel·loses.

Entendre l'especificitat de l'impacte del TDAH en la capacitat de WM (complexitat versus càrrega) podria dilucidar quins aspectes de la dificultat de WM presenten un repte per a aquells amb TDAH. A més, podria informar el disseny d'intervencions personalitzades de formació de WM orientant els esforços cap a aspectes específics de les operacions de WM. Tal com es va suggerir en treballs anteriors, l'ús d'emmagatzematge extern, indicis o l'addició incremental de nova informació pot reduir la càrrega de WM i les intervencions centrades en aquests aspectes poden ser més beneficioses (Martinussen et al., 2005).

prova de flavonoides

1. Material i mètodes

1.1. Participants

1.1.1. Dades dels participants

Vam recollir dades d'imatge (vegeu les seccions següents per obtenir informació sobre paràmetres d'imatge i detalls de contractació) de 78 adolescents i adults joves (AYA) amb Presentació combinada deTDAH(és a dir, demostrant símptomes elevats tant de desatenció com d'hiperactivitat/impulsivitat) i un grup de comparació de 86 NT AYA, part d'un estudi longitudinal. Vam reclutar participants de la Universitat de Califòrnia, Davis (UCD), el sistema de contractació d'assignatures basat en el MIND Institute, la UCD i les clíniques ambulatòries de la comunitat de trastorns psiquiàtrics i del neurodesenvolupament, els taulers d'anuncis del campus de la UCD i la comunitat mitjançant publicitat dirigida a fulletons i xarxes socials. Vint participants amb TDAH i quatre participants NT van ser exclosos a causa de la baixa precisió del comportament (definida com a menys de dues desviacions estàndard per sota del rendiment mitjà de tots els participants i totes les condicions) i 8TDAHparticipants a causa d'un moviment excessiu del cap durant l'escaneig (definit com si s'han omès més d'un 25 per cent de volums a causa de la superació d'un límit de moviment de volum a volum d'1 mm). Es van analitzar les dades de ressonància magnètica dels participants restants, inclosos 50 participants amb TDAH i 82 NT.

Els participants tenien entre 12 i 23 anys i incloïen 41/41 i 18/32 dones/mascles al NT iTDAHgrups, respectivament (taula 1). Dels participants amb TDAH, a 28 se'ls va prescriure medicaments estimulants (12 de metilfenidat, 16 d'anfetamina) i dos medicaments no estimulants. Els participants van prescriure medicaments de 48 a 96 hores

* Determinat per l'escala de qualificació de Conners - 3.

** Proves d'assoliment individual Wechsler. Variables demogràfiques per a NT iTDAHes presenten els grups, seguits de l'estadística t i el valor p per a la diferència entre grups. Els nombres representen valors mitjans i desviacions estàndard (SD), excepte quan s'indiqui.

vacances de medicació abans de les exploracions de ressonància magnètica funcional (fMRI), amb l'aprovació del metge que els prescriu, corresponents a cinc vides mitjanes de la medicació prescrita. Consulteu la secció Informació complementària per obtenir informació sobre la situació socioeconòmica dels participants.

2.1.2. Procediments de diagnòstic

Dos psicòlegs amb llicència del nostre equip (JBS i JFD) van avaluar les dades de cribratge per determinar l'elegibilitat per a l'estudi basant-se en el Manual diagnòstic i estadístic dels trastorns mentals - 5a edició (DSM 5). Es van completar les escales de valoració dels pares (Conner-3 Parent Rating Scale - CPRS-3) i les escales de valoració del professor (Conners-3 Teacher Rating Scale - CTRS-3) (Conners, 2008), mentre que els participants adults tenien l'adult de ConnersTDAHEscala de valoració (CAARS) amb un pare, cònjuge o amic íntim (principalment els van completar els pares) omplint el formulari d'observador del CAARS al participant. Presència infantil deTDAHper als participants adults amb TDAH també es va confirmar (o l'absència de NT) mitjançant escales de valoració retrospectives completades pels pares al Barkley AdultTDAHEscala de qualificació-IV (BAARS-IV). Un psicòleg autoritzat del nostre equip va entrevistar als pares per aclarir el diagnòstic (o la seva absència) si calia. Vegeu a continuació els procediments de selecció de problemes d'aprenentatge acadèmic.

Chology Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA).

1.1. Paradigma

Els participants van realitzar una versió de l'Ordre d'ImatgeMemòriaParadigm (Crone et al., 2006) utilitzant un paradigma experimental basat en el disseny relacionat amb esdeveniments (Fig. 1.1). En aquesta tasca, cadascuna de les quatre execucions va consistir en un període de fixació de 4000 ms, seguit de 15 proves. Cada assaig va començar amb un bloc de codificació, format per quatre imatges mostrades a intervals de 1000 ms. La càrrega es va variar substituint la quarta imatge per un asterisc en les 3 proves de càrrega, que es va demanar als participants que ignoressin. Això va ser seguit per un bloc d'instruccions de 5000 ms, durant el qual se'ls va dir als participants que recordessin els elements en l'ordre presentat (és a dir, cap endavant; F) o en ordre invers (és a dir, cap enrere; B). Aquest va ser el període d'interès principal, ja que era quan els objectes es mantenien (ordre endavant) o manipulats (ordre invers). Després d'un període de fixació (1000 ms), es va produir un bloc de sonda, durant el qual els participants van recordar els objectes que s'havien presentat prèviament durant un període de 8000 ms. Cada assaig va seguir un interval entre assaigs de 4000 ms, 6000 ms, 8000 ms (mitjana 6000 ms). Les condicions es van distribuir aleatòriament dins d'una carrera.

1.2. Anàlisi del rendiment del comportament

Hem utilitzat SAS versió 9.4. (SAS Institute Inc., Cary, NC) per analitzar el rendiment del comportament. Hem obtingut la precisió mitjana i el temps de reacció per als assaigs de 3 articles (3F i 3B), 4 articles (4F i 4B), cap endavant (3F i 4F) i cap enrere (3B i 4B). Les anàlisis es van realitzar mitjançant models lineals d'efectes mixts (Laird i Ware, 1982), ja que les dades es van recollir repetidament per a cada individu a través de les condicions de la tasca (complexitat i càrrega). Un avantatge d'aquest enfocament és la capacitat de modelar directament les variacions heterogènies (entre grups o condicions). Hem provat

Fig. 1. Paradigma experimental i rendiment conductual. 1.1. Paradigma experimental. Cadascuna de les quatre proves va ser precedida per un període de fixació de 4000 ms, seguit de 15 proves. Cada assaig va començar amb un bloc de codificació, format per quatre parells de fixació, seguit d'un element, durant 1000 ms. La càrrega es va variar substituint la quarta imatge per un asterisc en les 3 proves de càrrega, que es va demanar als participants que ignoressin. Això va ser seguit per un bloc d'instruccions de 5000 ms, durant el qual se'ls va demanar als participants que recordessin els elements en l'ordre presentat (és a dir, endavant) o en ordre invers (és a dir, cap enrere). Aquest va ser el període d'interès principal, ja que era quan els objectes es mantenien (ordre endavant) o manipulats (ordre invers). Després d'un període de fixació (1000 ms), va seguir un bloc de sonda de 8000 ms, durant el qual es va demanar als participants que recordessin els objectes que s'havien presentat prèviament. Un interval entre assaigs de 4000 ms, 6000, 8000 ms (mitjana

6000 ms) van seguir cada assaig. 1.2. Rendiment conductual. La interacció entre el diagnòstic, la complexitat i la càrrega va ser significativa (p=0,048). Hem trobat una interacció significativa entre el diagnòstic i la càrrega (p=0,04), però no el diagnòstic i la complexitat (p=0,62). Les persones amb TDAH produeixen més errors, en comparació amb NT, en totes les condicions. Tots dos grups van respondre amb menys precisió per a tasques més difícils, ja sigui a causa de l'augment de la càrrega (4 versus 3) o de l'augment de la complexitat (enrere versus endavant, o manipulació versus manteniment), però el TDAH, enfront del grup NT, va mostrar una major imprecisió de caiguda a causa de l'augment de la càrrega. .

diferències de precisió amb la complexitat (manipulació versus manteniment), càrrega (4 versus 3) i diagnòstic (TDAH versus NT) com a factors. El model incloïa efectes fixos per al diagnòstic, càrrega, complexitat, edat (centrada en la mitjana), les interaccions entre càrrega, complexitat i diagnòstic, càrrega i diagnòstic, complexitat i diagnòstic, càrrega i edat, complexitat i edat. També vam examinar l'efecte quadràtic de l'edat. També es van incloure efectes aleatoris per a cada participant.

1.1. Anàlisi d'imatge

1.1.1. Preprocessament

Es van analitzar les dades de fMRI mitjançant FSL i AFNI (Cox, 1996). Els dos primers volums de cada exploració es van descartar per a l'estabilització del senyal. Les curses es van sotmetre a una eliminació no cerebral abans de l'alineació amb la imatge de RM estructural ponderada T1-d'un individu i la transformació a l'espai de l'Institut Neurològica de Mont-real (MNI). El registre va utilitzar l'eina de registre d'imatges lineals de FMRIB (Greve i Fischl, 2009). L'allisat, utilitzant un filtre gaussià de 4 mm d'amplada completa a la meitat màxima (FWHM) i la normalització es va realitzar com en els nostres estudis anteriors (Fassbender et al., 2011). La mida del voxel era de 2 mm3. Els volums que superen un moviment de volum a volum superior a 1 mm es van excloure de l'anàlisi posterior. Es van excloure els participants amb més d'un 25% de volums omesos.

1.1.2. Anàlisi de regressió

Les anàlisis generals del model lineal s'ajusten a les respostes hemodinàmiques amb una funció d'activació del vagó amb els temps d'inici de cada condició. Els paràmetres de moviment també es van incloure com a variables molestes. Els regressors modelaven períodes de codificació, instrucció, recordació i manipulació.

1.1.3. Anàlisi dins i entre grups

Per identificar les regions cerebrals reclutades per a la complexitat i la càrrega de WM a cada grup, tenint en compte l'efecte de l'edat, vam realitzar una anàlisi de modelització lineal d'efectes mixtes, implementada per 3dLME a AFNI, a nivell de tot el cervell. Els efectes fixos del nostre model eren el diagnòstic, la complexitat i la càrrega. Hem inclòs interaccions entre diagnòstic, complexitat i càrrega, diagnòstic i complexitat, diagnòstic i càrrega, edat i càrrega, edat i complexitat, edat i diagnòstic. El participant va ser tractat com una intercepció aleatòria. L'edat es va incloure com a covariable.

Hem realitzat simulacions de Monte Carlo per corregir diverses comparacions amb un valor p a nivell de voxel de 0.005, donant lloc a una mida mínima de clúster de 182 voxels necessaris per aconseguir una probabilitat de 0,05 de significatiu. clúster que sobreviu per casualitat. Les simulacions es van calcular mitjançant 3dClustSim amb funció d'autocorrelació (ACF), evitant les suposicions sobre la distribució del soroll gaussià (Cox et al., 2017). Es van extreure i representar gràficament les estimacions de paràmetres de clústers significatius, resultants dels ANCOVA (només per a la demostració), per representar diferències entre grups i condicions de la tasca, tenint en compte l'edat.

Per garantir que les diferències de grup no estiguessin influenciades pel moviment del cap, vam comparar els paràmetres de moviment mitjans (calculats a partir de l'arrel quadrada de la suma de quadrats del moviment en direccions x, y, z) entre grups, utilitzant mostres independents de proves t (dos- variacions amb cua, iguals

no suposada). No es va trobar cap diferència significativa de grup (t=-0.12, df=102.26, p=0.90).

2. Resultats

2.1. Comportament

La taula 2 i la figura 1.2 resumeixen els resultats de les proves d'anàlisi de comportament per als efectes de la complexitat i la càrrega sobre la precisió. Com il·lustra la taula, la interacció entre diagnòstic, complexitat i càrrega va ser significativa (p 0.048). Hem trobat una interacció significativa entre el diagnòstic i la càrrega (p 0,04), però no el diagnòstic i la complexitat (p

{{0}}.62). Hem trobat un efecte significatiu de l'edat (p 0,03). L'efecte d'interacció de l'edat i la càrrega va ser significatiu (p <0,001). també="" vam="" provar="" un="" efecte="" quadràtic="" de="" l'edat="" sobre="" el="" rendiment,="" però="" no="" va="" ser="" significatiu="" (p="">

Taula 2

Estimacions dels paràmetres de l'anàlisi del model lineal d'efectes mixts per a la precisió entre grups (NT versusTDAH), complexitat (manipulació versus manteniment, o cap enrere versus endavant) i càrrega (4 versus 3), amb l'edat com a covariable. Les categories de referència eren neurotípiques per al diagnòstic, manteniment per a la complexitat i 3 ítems per a la càrrega.

0.06) i, per tant, no es va incloure com a terme a les anàlisis de dades de fMRI.

1.1. Activació cerebral

1.1.1. Efectes de les condicions de la tasca

Per a les anàlisis de neuroimatge, vam començar provant els principals efectes de la càrrega i la complexitat entre els participants, i vam identificar regions anteriorment associades amb la MW, incloent la PFC ventrolateral i dorsolateral, l'estriat i el cerebel. Una anàlisi conjunta dels principals efectes de la càrrega i la complexitat va identificar grans parts del gir occipital, parietal, temporal mitjà, gir precentral, DLPFC, cerebel i estriat bilateralment. A més, un efecte principal de la complexitat va incloure grans cúmuls a la PFC medial, el precuneus bilateral i el cerebel. L'efecte principal de la càrrega incloïa a més el gir occipital bilateral, l'estriat, el VLPFC esquerre i el gir precentral dret. L'efecte principal del diagnòstic va incloure un cúmul al cerebel, amb una activitat màxima en el descens. L'efecte principal de l'edat va mostrar cúmuls grans i significatius amb pics al nucli lentiforme esquerre i que inclouen el caudat bilateral, el cerebel bilateral que s'estén sobre l'úvula i el culmen, el gir frontal inferior bilateral (IFG), el gir precentral, el gir frontal mitjà i el gir inferior bilateral. lòbul parietal (Fig. 2.1, taula 3.1).

1.1.2. Efectes dins del grup

Dins d'ambdós grups, les proves per a l'efecte de la càrrega i la complexitat van identificar una activació significativa bilateralment a les regions de WM estàndard, incloent PFC lateral, còrtex parietal, estriat i cerebel (Fig. 2.2, Taula 3.2).

1.1.3. Interaccions: grup tasca-condició

No hem trobat cap efecte d'interacció tridireccional significatiu (complexitat de càrrega de grup). Es va trobar un efecte d'interacció significatiu de grup i complexitat al cerebel dret i al gir lingual esquerre. També vam trobar un efecte d'interacció significatiu del grup i la càrrega al caudat dret (Fig. 3, Taula 3.3).

1.1.4. Interaccions: edat tasca-condició

Hi va haver un efecte d'interacció significatiu de l'edat i la càrrega al lòbul paracentral esquerre i el farratge i la complexitat al caudat dret (taula 3.4).

1.1.5. Interaccions: grup d'edat

No hi va haver cap efecte d'interacció significatiu de l'edat i el grup.

2. Discussió

Els dèficits de WM s'han informat àmpliament aTDAH(Alderson et al.,

Fig. 2. Efectes principals i efectes dins del grup: totes les imatges mostren un canvi de senyal percentual (equivalent a valors beta) superposat a les imatges del cervell, llindar a p < 0.005,="" clúster="" corregit="" a="" p="">< 0,05.="" totes="" les="" imatges="" d'activació,="" excepte="" la="" conjunció,="" utilitzen="" mapes="" de="" calor="" per="" mostrar="" l'activació="" positiva="" d'intensitat="" variable="" del="" vermell="" al="" groc="" i="" l'activació="" negativa="" en="" tons="" de="" blau="" 2.1.="" efectes="" principals="" de="" la="" càrrega="" (4="" vs.="" 3),="" complexitat="" (enrere="" vs.="" endavant)="" i="" la="" conjunció="" dels="" dos="" efectes="" principals.="" la="">

El mapa mostra la càrrega en groc, el funcionament en cian i la superposició dels dos efectes principals en verd, 2.2. Efecte de la càrrega (4 vs. 3) per separat per a NT, Efecte de la càrrega (4 vs. 3) per separat per al TDAH, Efecte de la complexitat (enrere vs. endavant) per separat per a NT i Efecte de complexitat (enrere vs. endavant) per separat per al TDAH. (Per a la interpretació de les referències al color en aquesta llegenda de la figura, es remet al lector a la versió web d'aquest article).

2013), i s'han relacionat amb símptomes (Rapport et al., 2009) així com amb resultats funcionals (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019; Kofler et al., 2011; Orban et al., 2011; 2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). També s'ha demostrat que les deficiències de la MW persisteixen fins a l'edat adulta (Alderson et al., 2013). No obstant això, malgrat el protagonisme de les deficiències relacionades amb la WM en el TDAH, no està clar si aquests dèficits de WM es deuen a un augment de la càrrega de WM o la complexitat operativa o ambdues coses. Tampoc es coneix el canvi en l'activació neuronal que acompanya un augment de la càrrega de WM, versus l'activació cerebral corresponent a una major complexitat operativa, en TDAH versus NT.

Els nostres resultats demostren que en totes les condicions, les persones amb TDAH produeixen més errors, en comparació amb NT. Tots dos grups van respondre amb menys precisió per a tasques més difícils, ja sigui a causa de l'augment de la càrrega (4 versus 3) o a una major complexitat (enrere versus reenviament o manipulació versus manteniment). Tanmateix, en el grup de TDAH, un augment de la càrrega va tenir un impacte més gran en la precisió del rendiment de WM, en comparació amb el grup NT.

Eldades neuronalsva demostrar que tots els participants van reclutar regions cerebrals que normalment s'associen amb WM, com ara el PFC, PC, SMA, gir temporal superior (D'Esposito et al., 1999), cerebel (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) , i regions estriatals (O'Reilly i Frank, 2006; Darki i Klingberg, 2015). L'activitat en aquestes àrees va augmentar tant amb l'augment de la càrrega com amb la major complexitat, cosa que suggereix una compartició significativaneuralarquitectura entre aquests aspectes de la capacitat de WM. Els nostres resultats suggereixen que el manteniment a una càrrega augmentada, així com la manipulació, van implicar el DLPFC en tots dos grups, com en estudis anteriors (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). També vam trobar un efecte d'interacció significatiu entre la complexitat operacional i el grup al cerebel i al gir lingual, i entre la càrrega i el grup a l'estriat. Mentre que en les condicions més simples, càrrega o complexitat, el grup NT no té una activació significativament diferent del grup TDAH, per a una càrrega més gran o major complexitat, el grup NT augmenta l'activació en aquestes regions, significativament més que el grup TDAH. En conjunt, les diferències de rendiment i d'activació cerebral mostren que les persones amb TDAH no aconsegueixen augmentar l'activació cerebral en determinades regions clau del cervell a mesura que augmenta la dificultat de la tasca, però això s'acompanya d'una reducció del rendiment del comportament, en comparació amb NT, només per l'augment de Càrrega WM. Això suggereix que la càrrega podria tenir un impacte més gran que la complexitat en la WM en el TDAH. En conseqüència, també vam trobar una interacció significativa entre el grup, la càrrega i la complexitat per a la precisió del comportament, que podria reflectir aquesta diferència en els efectes de la càrrega i la complexitat entre els dos grups, però no vam trobar un efecte d'interacció corresponent en l'activació cerebral.

Entre els grups, els participants més grans van respondre amb més precisió per a totes les condicions, d'acord amb la troballa comuna que la WM millora amb l'edat (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006). A més, la precisió de les tasques va disminuir menys en resposta a l'augment de la càrrega de tasques per als participants més grans en comparació amb els participants més joves, en tots dos grups. Diverses regions cerebrals van mostrar efectes de l'edat, com ara caudat bilateral, cerebel i algunes regions frontals i regions parietals inferiors. Hem trobat una interacció significativa entre la càrrega i l'edat al lòbul paracentral esquerre, i entre la complexitat i l'edat al caudat dret. Cap regió va mostrar interaccions significatives amb el grup i l'edat, cosa que indica que els dos grups no es veuen afectats de manera diferent per l'edat en aquesta anàlisi.

El gir lingual s'ha associat amb la codificació d'imatges complexes (Machielsen et al., 2000) o paraules (Mechelli et al., 2000). Anteriorment fMRI

Taula 3

Comparació de l'activitat cerebral entre grups (NT versus TDAH) per complexitat (manipulació versus manteniment, o cap enrere versus endavant) i càrrega (4 versus 3), amb l'edat com a covariable, utilitzant mesures repetides ANCOVA, tal com implementa 3dLME a AFNI 3.1) Principal efectes de grup, càrrega, complexitat i edat; 3.2) Càrrega i complexitat dins del grup; 3.3) Efectes d'interacció entre grup; 3.4) Efectes d'interacció amb l'edat.

Nota: còrtex prefrontal dorsolateral DLPFC, còrtex prefrontal ventrolateral VLPFC, còrtex prefrontal ventromedial VMPFC, gir frontal mitjà MFG, gir frontal inferior IFG, gir temporal inferior ITG, gir temporal mitjà MTG, gir temporal superior STG, lòbul frontal superior inferior IPL, SFG frontal inferior Gyrus, SPL Els estudis de lòbul parietal superior de WM en TDAH han mostrat diferències d'activació en el gir lingual. Tanmateix, la direcció de la diferència és mixta, cosa que podria ser deguda a diferències en la tasca emprada. Els nostres resultats indiquen que el caudat i el cerebel poden tenir un paper important en les deficiències de la MW en el TDAH, per càrrega i complexitat respectivament. La contribució de l'estriat i el cerebel a la MW s'ha destacat en estudis anteriors (Tomlinson et al., 2014; O'Reilly i Frank, 2006; Lewis et al., 2004; Middleton i Strick, 1994; Watson et al., 2006; 2014). Es planteja la hipòtesi que l'estriat controla el flux d'informació cap a WM (O'Reilly i Frank, 2006), i les tasques de fMRI WM han demostrat el reclutament de caudat (Lewis et al., 2004) i cerebel (Tomlinson et al., 2014). El dany del cerebel també s'ha associat amb deficiències de la MW (Tomlinson et al., 2014). Hem investigat encara més la parcel·lació funcional del cúmul del cerebel, tal com ho demostra (Buckner et al., 2011), on el cerebel es va repartir en funció de la connectivitat a xarxes cerebrals clau, utilitzant el marc de xarxa Yeo-7 (Yeo et al. , 2011). El pic dels nostres resultats cerebel·losos va ser en la part més gran

Fig. 3. Efectes d'interacció sobre l'activació cerebral entre grups (NT vs TDAH) i complexitat WM (manipulació versus manteniment) i entre grup i càrrega (3 versus 4): totes les imatges mostren un canvi de senyal percentual (equivalent als valors beta) superposats en imatges cerebrals, llindar a p < 0.005="" clúster="" corregit="" a="" p="">< 0,05.="">

Les imatges d'activació, excepte la conjunció, utilitzen mapes de calor, amb activació positiva en vermell i activació negativa en blau. Els gràfics mostren estimacions de paràmetres de clústers significatius, extretes i representades només amb finalitats de demostració. Interaccions significatives entre el grup i la complexitat al cerebel dret i al gir lingual esquerre, així com el grup i la càrrega a l'ínsula i el caudat dret derivats mitjançant 3dLME a AFNI. Hem mostrat una sèrie de rodanxes adjacents per demostrar l'extensió dels grans cúmuls, especialment el que s'estén des del pic de l'ínsula a través del caudat. (Per a la interpretació de les referències al color en aquesta llegenda de la figura, es remet al lector a la versió web d'aquest article).

altament connectat a les xarxes de rellevància. Tanmateix, aquest gran cúmul també es va estendre per les xarxes límbiques, visuals, sensoriomotores i de control frontoparietal. Les xarxes límbiques, visuals i sensoriomotores estan associades amb el processament emocional, visual i motor. La xarxa de projecció està vinculada a prioritzar estímuls destacats i recluta xarxes funcionals adequades (Menon i Uddin, 2010; Bressler i Menon, 2010). La xarxa de control frontoparietal és una xarxa de control que interactua i gestiona tasques i altres xarxes per donar suport als objectius (Marek i Dosenbach, 2018).

pastilles de bioflavonoides

A causa del paper proposat de l'estriat en l'obtenció d'informació a WM (Chatham i Badre, 2015; McNab i Klingberg, 2008), els nostres resultats mostren que la incapacitat del grup de TDAH per augmentar l'activitat estriatal amb càrrega pot indicar un fracàs en l'escala. augmentar el rendiment. Com que el cerebel està relacionat amb la realització de tasques amb una major complexitat WM (Marvel i Desmond, 2012), una menor activació del cerebel per a una complexitat més alta en el grup de TDAH, podria representar una incapacitat per augmentar el reclutament d'aquesta regió per igualar una major complexitat. No obstant això, això no ho veiem reflectit en el rendiment, que podria ser motivat per la major dificultat que presenta la tasca de manipulació, especialment amb càrrega elevada, per a tots els participants.

La importància de les xarxes frontostriatal-cerebel·losos en el TDAH, en diferents modalitats, s'ha destacat repetidament (Martinussen et al., 2005; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017; van Ewijk et al., 2012; Giedd et al., 2012; ., 2001; Casey et al., 2007; Castellanos et al., 2002). Concretament, s'han observat reduccions volumètriques al cerebel (Valera et al., 2007; Baldaçara et al., 2008; Berquin et al., 1998; Wyciszkiewicz et al., 2017; Seidman et al., 2005) i al caudat (Valera et al., 2005). et al., 2007; Castellanos et al., 2002; Seidman et al., 2005; Frodl i Skokauskas, 2012); juntament amb una menor integritat de la substància blanca a les xarxes frontostriatal-cerebel·loses (Nagel et al., 2011) en nens amb TDAH, en comparació amb NT. Funcionalment, els estudis de MW tant en nens (Martinussen et al., 2005) com en adults (Alderson et al., 2013) amb TDAH presenten diferències en el reclutament de les xarxes frontostriatal-cerebel·loses. Els estudis de fMRI van trobar una subactivació durant les tasques de WM al cerebel (Mackie et al., 2007), caudat (Martinussen et al., 2005; Fassbender et al., 2011; Roman-Urrestarazu et al., 2016) o tots dos (Massat et al., 2016). et al., 2012) en nens amb TDAH, en comparació amb NT. En adults amb TDAH, hem demostrat prèviament mitjançant la tomografia per emissió de positrons, un augment del flux sanguini cerebral regional en regions més distribuïdes, inclòs el cerebel, en comparació amb NT (Schweitzer et al., 2004). Un altre estudi de MW en TDAH d'adults va informar d'una subactivació cerebel·losa, malgrat que no s'ha reduït el rendiment de la MW (Mechelli et al., 2000). Així, les nostres troballes al caudat i al cerebel estan recolzades per indicacions prèvies de la seva importància en el TDAH i en la MW. Les diferències de resultats entre estudis poden ser degudes a l'edat dels participants, el rendiment i la dificultat de la tasca.

Una fortalesa del nostre estudi rau en els nostres criteris d'inclusió que van donar lloc a una relativa homogeneïtat en els símptomes clínics del nostre grup de TDAH; Tots els participants havien de demostrar una impulsivitat clínicament deteriorada, a més d'altres símptomes de TDAH. Una limitació potencial d'aquest estudi són els criteris estrictes d'excloure participants amb baix rendiment (és a dir, massa pocs assaigs correctes), que podrien esbiaixar els nostres resultats cap a individus de més rendiment amb TDAH, limitant les implicacions clíniques. Aquesta compensació era necessària per comparar l'activació cerebral de manera més fiable per a la majoria de la nostra població. Com que aquest estudi forma part d'un estudi longitudinal, també vam optar per utilitzar una tasca amb una condició en què la càrrega donava espai perquè els participants milloressin en el rendiment (és a dir, 4 càrrega) a mesura que els nostres participants maduren i arriben a l'edat adulta, quan un 3 La tasca d'element pot donar lloc a un rendiment amb un efecte sostre. Com que les nostres dades actuals són transversals, el treball futur també hauria d'investigar com les relacions entre la funció executiva i els sistemes frontostriatal-cerebel·losos en el TDAH varien longitudinalment amb el desenvolupament pel que fa a la memòria de treball i altres funcions crítiques. El nostre objectiu és investigar aquestes preguntes en el futur a mesura que el nostre conjunt de dades longitudinal creixi.

Hi va haver una diferència significativa en el funcionament intel·lectual entre els nostres grups amb les proves del grup de TDAH a un nivell intel·lectual inferior al nostre grup NT. El trastorn s'associa amb una capacitat cognitiva més baixa i el quocient intel·lectual a gran escala (FSIQ) sovint és significativament més baix en el TDAH que els controls neurotípics (Frazier et al., 2004). Això no és sorprenent, ja que és probable que la memòria de treball i altres processos que demanen atenció durant la prova de coeficient intel·lectual redueixin la puntuació de coeficient intel·lectual i, per tant, controlar-la probablement sobre el control del TDAH en el model estadístic. És important destacar que els coeficients intel·lectuals del grup tant per als participants amb TDAH com per a NT es trobaven entre la mitjana i la mitjana alta i, per tant, no creiem que les diferències en el funcionament intel·lectual probablement hagin desfavorit molt el grup amb TDAH.

Els dèficits de MW són clau en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). La MW està relacionada amb els símptomes del TDAH (Rapport et al., 2009) i els dèficits de MW persisteixen a l'edat adulta (Alderson et al., 2013). No obstant això, la MW no està deteriorada de manera universal en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole i Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005) i aquesta heterogeneïtat no s'entén del tot. Altres factors de complicació poden incloure la possibilitat que les alteracions de la MW en el TDAH puguin ser específiques de la modalitat. És possible que la MW espacial es vegi més afectada que la verbal (Martinussen et al., 2005); tanmateix, una metaanàlisi recent va trobar que la MW verbal es va veure afectada en el TDAH (Ramos et al., 2020). Altres teories suggereixen que la WM es pot veure més afectada en individus amb símptomes desatenció (Martinussen i Tannock, 2006), però els dèficits de WM també s'associen amb símptomes hiperactius/impulsius (Kofler et al., 2019).

Una advertència notable dels estudis de MW en el TDAH és l'heterogeneïtat de les troballes de dèficits de MW en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole i Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2013. , 2019; Nigg, 2005). Tot i que la majoria dels estudis anteriors sobre WM troben dèficits en el TDAH (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001), alguns estudis no han trobat cap deteriorament (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008). ; Gathercole i Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005). Aquesta heterogeneïtat no s'entén del tot. Una de les raons de la disparitat de resultats pot ser que la MW i el TDAH són constructes complexos i heterogenis (Martinussen i Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020) i les especificitats de les tasques cognitives podrien basar-se en deficiències de mida variable. Per exemple, alguns estudis troben que les alteracions de la MW s'associen més amb símptomes de desatenció del TDAH (Martinussen i Tannock, 2006), mentre que altres troben que estan més relacionades amb símptomes hiperactius/impulsius (Kofler et al., 2019). A més, WM és un sistema multicomponent, i un dels models més importants de WM implica un component executiu central general del domini, que controla quines operacions es realitzaran, i un component d'emmagatzematge específic del domini (fonològic versus visuoespacial) (Martinussen). i Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020). Un estudi recent que va examinar els subcomponents de l'executiu central: reordenació, actualització i processament dual en el TDAH, va trobar que les deficiències més destacades en el reordenament mentre s'actualitzaven i les habilitats de processament dual eren mitjanes o superiors a la majoria de persones amb TDAH (Fosco et al. , 2020). No obstant això, Fosco i els seus col·legues també van trobar que la gravetat dels símptomes del TDAH estava relacionada amb les capacitats executives centrals, preses de manera composta, destacant la importància dels processos compartits entre els subcomponents executius centrals (Fosco et al., 2020). Això es complica encara més amb la modalitat WM. La MW espacial es pot veure més afectada que la MW verbal en el TDAH, tal com suggereix una revisió seminal (Martinussen et al., 2005). Tanmateix, una metaanàlisi va trobar que la MW verbal es va veure afectada en el TDAH (Ramos et al., 2020). En l'estudi actual, ens hem centrat en la MW verbal en individus amb un diagnòstic de presentació combinat, amb símptomes desatenció i hiperactius, i vam comparar l'efecte de la complexitat de la MW, definida com qualsevol manipulació de la informació continguda en MW en oposició al manteniment simple, versus Càrrega WM, relacionada amb la quantitat d'informació com a càrrega WM. Desempaquetar amb precisió quines dimensions de la MW són rellevants per entendre el TDAH encara està en la seva aparició, però el nostre treball s'adapta a la literatura creixent que té com a objectiu delimitar àrees de funció anormal i normal de MW.

En conclusió, tot i que la MW es veu afectada en el TDAH, la literatura és mixta pel que fa a la naturalesa de la relació entre el TDAH i la MW (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008). És a dir, no se sabia si totes les operacions de WM es veuen afectades amb càrregues més altes, o si només es veuen afectades operacions més complexes, com ara la manipulació. La majoria dels estudis previs de WM en el TDAH, i els estudis d'imatge cerebral, en particular, s'han centrat en el manteniment (Martinussen et al., 2005; Roman-Urrestarazu et al., 2016; Massat et al., 2012), i cap s'ha comparat directament. manteniment i manipulació i diferents càrregues dins d'un mateix experiment. Vam trobar que en AYA amb TDAH no només les operacions més complexes com la manipulació, sinó també el manteniment a càrregues més altes es veuen afectades en el TDAH. De fet, mostrem que conductualment l'impacte de la càrrega més gran és més que una complexitat augmentada, en el TDAH, tot i que tots dos mostren un impacte neuronal, amb el grup de TDAH que no activa el cerebel per a una major complexitat i caudat per a una càrrega més gran. Aquestes troballes milloren l'especificitat de la nostra comprensió dels dèficits de WM en el TDAH en dilucidar quins aspectes de la dificultat de WM són més difícils per a aquells amb TDAH. Això al seu torn podria informar el disseny de les intervencions correctives.

usos de l'hesperidina

Finançament

Aquest treball va comptar amb el suport de les subvencions de l'Institut Nacional de Salut Mental R01 MH091068 (Schweitzer) i U54 HD079125 (Abbeduto).

Divulgacions financeres

El Dr. Hinshaw rep drets d'autor dels llibres d'Oxford University Press i St. Martin's Press. El Sr. Hartanto i els Drs. Mukherjee, Fassbender, Iosif, van den Bos, Guyer, Pakyurek, McClure i Schweitzer informen que no hi ha interessos competitius.

Declaració de contribució de l'autoria de CRedit

Prerna Mukherjee: Conceptualització, Metodologia, Programari, Anàlisi formal, Curació de dades, Investigació, Redacció - esborrany original, Redacció - revisió i edició, Visualització, Administració de projectes. Tadeus Hartanto: Investigació, programari, curació de dades. Ana-Maria Iosif: Anàlisi formal, Redacció - revisió i edició. J. Faye Dixon: Investigation, Writing - revisió i edició. Stephen P. Hinshaw: Escriptura

- Revisió i edició. Murat Pakyurek: Investigació. Wouter van den Bos: Redacció - ressenya i edició Amanda E. Guyer: Redacció - ressenya i edició. Samuel McClure: Conceptualització, Metodologia, Redacció - revisió i edició, Supervisió. Julie B. Schweitzer: Conceptualització, Investigació, Redacció - revisió i edició, Supervisió, Adquisició de finançament, Administració de projectes. Catherine Fassbender: Conceptualització, Metodologia, Investigació, Redacció - revisió i edició, Visualització, Supervisió, Administració de projectes.

Agraïments

Ens agradaria agrair el suport amable de tots els nostres participants en la investigació, així com de Catrina A. Club, Erin Calfee, Lauren Boyle, Laurel Cavallo, Maria BE Bradshaw, Jessica Nguyen, Steven J. Riley i el Dr. J. Daniel Ragland. .

Annex A. Dades complementàries

Podeu trobar dades addicionals a aquest article en línia a https://doi. org/10.1016/j.nicl.2021.102662.