Neuromelanina a la malaltia de Parkinson: tirosina hidroxilasa i tirosinasa Part 2

La melanina perifèrica de la pell i el cabell humà es classifica en dos pigments principals, és a dir, pigments negres a marrons anomenats eumelanina (EM) i pigments grocs a marrons vermellosos anomenats feomelanina (PM); EM es sintetitza en absència de cisteïna i PM es sintetitza en presència de cisteïna.

La melanina és un pigment natural que té molts efectes sobre el cos humà, com antioxidants, blanquejaments, etc. Ara els estudis han comprovat que la melanina també pot ajudar a millorar la memòria, permetent-nos aconseguir millors resultats en l'aprenentatge i la memòria.

En primer lloc, la melanina ajuda a promoure la circulació sanguínia, fent que la circulació sanguínia en diverses parts del cos sigui més suau, de manera que el cervell pugui rebre suficient nutrició i subministrament d'oxigen. Això té un paper molt important en la millora de la memòria. Perquè el cervell necessita molt d'oxigen i nutrients per suportar el seu funcionament normal, sobretot pel que fa a l'aprenentatge i la memòria.

En segon lloc, la melanina també és una bona substància antioxidant, que pot resistir eficaçment els radicals lliures del cos humà. La investigació demostra que els radicals lliures poden danyar les nostres cèl·lules cerebrals, afectant així la nostra memòria. Per tant, la melanina ens pot ajudar a protegir les nostres cèl·lules cerebrals i fer-les més sanes, millorant així la nostra memòria.

A més, la melanina afavoreix la secreció de factors de creixement, que ajuden a les nostres neurones a connectar-se millor, reforçant així la connectivitat de la xarxa neuronal. Això és molt important pel que fa a l'aprenentatge i la memòria perquè la nostra memòria es basa en xarxes neuronals. Només quan aquestes neurones estan connectades es poden formar memòries.

En resum, la melanina té un paper molt important en la millora de la memòria. Pot afavorir la circulació sanguínia i ajudar el nostre cervell a obtenir una nutrició adequada i un subministrament d'oxigen; també pot resistir el dany dels radicals lliures i protegir la salut de les cèl·lules cerebrals; finalment, la melanina també pot promoure la connexió de les neurones i reforçar la connectivitat de les xarxes neuronals. Per tant, hem de consumir adequadament melanina en la nostra vida diària per aconseguir millors efectes d'aprenentatge i memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la velocitat d'aprenentatge i de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

La síntesi de NM a les neurones DA es fa mitjançant la dopamina quinona (DAQ), mentre que la síntesi perifèrica de melanina a la pell i el cabell és a través de DQ [29-31] (figura 4).

Una diferència més entre la síntesi de NM i la melanina perifèrica és la presència de la síntesi de melanina de la tirosinasa, que és l'enzim limitador de la síntesi d'inmelanina a la pell i el cabell perifèrics [32–35], i la presència en la síntesi de NM de tirosina hidroxilasa (tirosina {{{ 3}}monooxigenasa (TH)) que és l'enzim que limita la velocitat de la síntesi de catecolamines (DA, NE i epinefrina (EN)) a les neurones DA i NE.

La TH és la monooxigenasa depenent de la tetrahidrobiopterina (BH4) que conté aniron [36–39] (Figura 2). La melanina a la pell i el cabell humà es sintetitza mitjançant l'oxidació de la L-tirosina a DQ per l'enzim tirosinasa que conté coure, en què la DOPA és un automòbil. -activador [32–35].

Com que s'ha suggerit una susceptibilitat genètica compartida entre el melanoma maligne cutani i la PD [40–43], es va realitzar una anàlisi de variants rares en gens de melanoma maligne cutani en PD. La variant del gen de la tirosinasa molt rara, la variant TYR p.V275F, és un al·lel apatògen per a l'albinisme recessiu i era més freqüent en casos de PD que control en tres cohorts independents.

Es necessiten més estudis en cohorts de PD més grans per determinar amb precisió el paper d'aquests gens/variants en la patogènesi de la malaltia [40,42]. Es va informar de la presència de NM al cervell de 25 subjectes amb albinisme, que normalment se suposa que no tenen activitat tirosinasa [44].

Figura 4. Via de biosíntesi que condueix a la producció d'eumelanina, feomelanina i neuromelanina. (DAQ) DAquinona; (NEQ) NEquinona; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihidroxiindol; (5SCDA) 5-Escisteinildopamina; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrina; (DQ) DOPAquinona; (DC) DOPAcrom; (DHICA) 5, 6-dihidroxiindol-2-àcid carboxílic; (5SCD) 5-S-cisteiildopa; (Tyr) tirosinasa; proteïna 2 relacionada amb (Tyrp2)tirosinasa; Proteïna relacionada amb la tirosinasa (Tyrp1) 1. Els noms dels enzims es mostren en cursiva per motius de claredat. (O) representa els oxidants.

En la biosíntesi de la melanina de la pell humana en absència de cisteïna, la DQ formada a partir de la tirosina catalitzada per la tirosinasa es converteix encara més en dopacrom (DC) i després, mitjançant 5,6-dihidroxiindol (DHI) o 5,6-dihidroxiindol -2-àcid carboxílic (DHICA), aquest últim catalitzat per la proteïna 2 relacionada amb la tirosinasa (Tyrp2, dopacrom tautomerasa) [45,46].

La tirosinasa té un pH òptim de 7,4 i la seva activitat es suprimeix molt a valors de pH més baixos [47]. S'han examinat els efectes del pH (5,3-7,3) sobre la conversió de DC a DHI i DHICA i la posterior oxidació de DHI i DHICA per formar EM. Cu2+també pot catalitzar aquest procés [48].
La polimerització oxidativa de proporcions invariables de DHI i DHICA produeix EM de negre a marró fosc. La polimerització oxidativa de DHI és catalitzada directament per la tirosinasa o indirectament per la DQ, mentre que l'oxidació de DHICA sembla estar catalitzada per la proteïna 1 relacionada amb la tirosinasa (Tyrp1; DHICA oxidasa) almenys en ratolins [49,50].

Tanmateix, l'homòleg humà TYRP1 pot no actuar de la mateixa manera que en els ratolins [51], i la seva funció enzimàtica precisa en humans encara no està clara.

En presència de cisteïna, la DQ es converteix en 5-S-cisteinildopa (5SCD) i 2-S-cisteinildopa (2SCD) sempre que hi hagi cisteïna [52,53]. L'oxidació de CD es produeix per intercanvi redox amb DQ per formar la forma de quinona.

La ciclació i la seva reordenació proporcionen intermedis de benzotiazina que s'oxiden per formar PM [54, 55] (Figura 4).

A diferència dels melanòcits de la pell i el cabell, a les neurones nigrostriatals DA, la presència de tirosinasa per a l'oxidació de DA encara és controvertida [56–61]. En alguns estudis, la immunoreactivitat de la tirosinasa no es va detectar a les neurones SN humanes [58,61], mentre que en altres estudis es va demostrar que la tirosinasa s'expressava a nivells baixos al cervell humà [57,59,60].

Un estudi va trobar que l'ARNm, les proteïnes i l'activitat enzimàtica de la tirosinasa estaven presents, però a nivells amb prou feines detectables [60]. Com es va descriure anteriorment, la DA, que és el precursor de la NM a les neurones DA, es sintetitza a partir de la tirosina per dos enzims: la tirosina. s'oxida a L-DOPA per TH [36,38,39], i després la L-DOPA es descarboxila ràpidament a DA per L-aminoàcid aromàtic descarboxilasa (AADC, també anomenada DOPA descarboxilasa (DDC)).

Com que tant el TH com l'AADC són citosolicenzimes, el DA format al citoplasma, que és altament reactiu i s'autooxida fàcilment, es transporta ràpidament i s'emmagatzema de manera estable a les vesícules sinàptiques mitjançant el transportador de monoamines vesicular-2 (VMAT-2) .

Hi ha dues hipòtesis per a la síntesi de NM a partir de DA en neurones DA. Una hipòtesi comuna és que el DA sintetitzat a partir de tirosina per TH i AADC mitjançant DOPA es converteix no enzimàticament per autooxidació probablement amb catàlisi per ferro o coure NM toeumelànic (euNM) i NM feomelànic (pheoNM) en vies similars a la síntesi EM i PM catalitzada per tirosinasa [23, ] 61,62].

S'ha informat que en presència de cisteïna, DA va ser oxidat per Fe2+/Fe{3+ o Mn{2+ per formar isòmers de cisteinil dopamina (CDA) i metabòlits relacionats [63]. Cu2+ també pot oxidar DA [62,64]. A més d'aquests metalls de transició, es coneix que les oxidacions catalitzades, les espècies reactives d'oxigen (ROS) com el superoxidanion [65], el radical hidroxil [66] i el peròxid d'hidrogen en presència de peroxidasa [67] promouen l'oxidació de DOPA per produir { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) i2-S-cisteinildopa (2SCD).

L'altra hipòtesi suposa la presència de la síntesi de tirosinasa perfeoNM (com s'ha comentat anteriorment). En aquest sentit, el 5SCDA, el principal isòmer de CDA, es va detectar per primera vegada al cervell humà el 1985 [68]. Aleshores, es va detectar en els homogeneïtats de pulmons de rata preparats en presència de DA [69]. Es van detectar nivells elevats de 5SCDA a l'estriat de cobai i els nivells augmenten amb l'edat [70].

Això és una indicació de l'oxidació de DA que té lloc a SN, que finalment condueix a la formació de NM (pheoNM). S'ha informat que la L-DOPA és un substrat de TH en presència de compostos SH en l'assaig d'activitat in vitro.

Teòricament, l'oxidació de L-DOPA per TH pot contribuir a la formació de NM (pheoNM) [71]. En absència de cisteïna, es creu que DAQ es converteix en dopaminacrom (DAC) i després mitjançant 5,{{3} }dihidroxiindol (DHI) (Figura 4) a euNM.

Curiosament, a Drosophila, es va purificar i identificar recentment un enzim que catalitza la conversió de DAC a DHI [72]. Per tant, seria interessant si aquesta activitat de tautomerització està present en SN perquè el DAC sembla neurotòxic mitjançant la unió a proteïnes [62,64].

En presència de cisteïna, es creu que DAQ es converteix en 5SCDA i 2SCDA i després es converteix en pheoNM [25,27,73]. En NE, les neurones del LC, NE i cisteinil-NE es creu que s'incorporen a euNM i pheoNM, respectivament [31].

El potencial d'oxidació superficial de la NM humana revela una arquitectura esfèrica amb un nucli PM i una superfície EM [74]. Aquesta disposició especial de NM pot protegir el pheoNM neurotòxic mitjançant euNM protector circumdant, sempre que euNM estigui prou present. Es creu que euNM actua com a antioxidant fotoprotector i pheoNM com a fototoxicprooxidant [74].

La NM es compon juntament amb agregats complexos de productes DA oxidats, proteïnes i lípids, que són més abundants a la SNpc [27,75,76]. Els pigments NM es troben dins dels orgànuls de doble membrana juntament amb les gotes de lípids i la matriu de proteïnes [77].

Els components lipídics dominants són el dolicol i l'àcid dolicoic. També s'ha trobat un nombre considerable de glicolípids, glicerofosfolípids, glicerolípids i esfingolípids a NM [78,79].

Aquests orgànuls que contenen NM són un tipus específic de lisosomes derivats de la fusió amb vacúols autofàgics [80]. L'orgànul que conté neuromelanina té una rotació molt lenta durant la vida d'una neurona i representa un compartiment intracel·lular de la destinació final de nombroses molècules no degradades per altres sistemes [81].

3. Neuromelanina (NM): la causa de la malaltia de Parkinson?

La fisiopatologia de la MP segueix sent desconeguda. Hi ha dues hipòtesis de mort cel·lular de neurones DA basades en dos distintius histopatològics de la PD, és a dir, la -sinucleinhipothesis (una -sinucleinopatia) i la hipòtesi NM (figura 1).

La -sinucleinhipòtesi sobre el possible mecanisme molecular de mort neuronal de les neurones DA insPD es pot resumir de la següent manera: L'estrès oxidant mitocondrial per diversos factors exògens o endògens pot produir disfunció mitocondrial, especialment deficiències complexes [82-87], oxidació de DA al citoplasma [82-87]. 64,88,89], i formació d'acumulació de DA oxidat, especialment tòxic 3,4-dihidroxifenilacetaldehid (DOPAL), formació de ROS tòxics, acumulació d'agregats fibril·lars citotòxics d'oligòmers de -sinucleïna, disfunció de mitofagia/autofàgia i neuroinflamació [90] –97].

Es creu que DOPAL s'acumula a la PD a causa de la baixa activitat d'aldehid deshidrogenasa que oxida DOPAL a DOPAC en el SN en PD [98] i DOPAL genera potencials agents intermedis reactius causants per la seva neurotoxicitat [99,100]. Des de la dècada de 1990, es va trobar que els cossos de Lewy consistia principalment en proteïna -sinucleïna i que els oligòmers fibril·lars produïts pel plegament incorrecte de la proteïna eren neurotòxics i poden estar relacionats amb la causa de la mort de les cèl·lules DA [95,101,102].

El 1997, es va trobar que una mutació del gen -sinucleïna (SNCA) causava PD familiar (PARK1) [9,10]. Braak va proposar propietats semblants als prions de la -sinucleïna (hipòtesi de Braak); La sinucleïna produïda a l'intestí o al bulb olfactiu es pot estendre a través del nervi vag o de la via olfactiva al mesencefalo i als ganglis basals mitjançant la transferència de cèl·lula a cèl·lula [103–105]. - Els agregats de sinucleïna es poden estendre de neurona a neurona, aparentment transmetent el procés de la malaltia a través del cervell. Tanmateix, encara es desconeix exactament com s'acumulen i es propaguen els agregats de -sinucleïna d'aquesta manera.

Una altra qüestió és que la -sinucleïna no és específica de la MP, i també es troba a la malaltia de cossos de Lewy (LBD) i l'atròfia de sistemes múltiples (MSA) [106]. S'ha proposat que els agregats de -sinucleïna en diferents sinucleinopaties, PD i MSA, representin diferents soques conformacionals de -sinucleïna [107].

Fins i tot amb aquestes preguntes sobre la hipòtesi de la -sinucleïna, la -sinucleïna s'ha examinat àmpliament sobre la mort de DAneuron en PD. La proteïna p62 normalment ajuda a l'autofàgia, un sistema de gestió de residus que ajuda les cèl·lules a desfer-se dels agregats proteics potencialment nocius. En models cel·lulars i animals de PD, p62 està S-nitrosilada a nivells anormalment alts a les neurones afectades.

Aquesta alteració de p62 inhibeix l'autofàgia, provocant una acumulació d'agregats de -sinucleïna, que al seu torn, condueix a la secreció de segregats per part de les neurones afectades, i alguns d'aquests agregats són absorbits per les neurones properes [108].

Hi ha moltes referències per donar suport als efectes citotòxics de la -sinucleïna in vitro, especialment en els sistemes de cultiu cel·lular [10,20,95]. Un pèptid derivat de la biblioteca intracel·lular reduït i optimitzat prevé la nucleació i la toxicitat primària de la -sinucleïna sense afectar la unió dels lípids [109].

S'ha informat d'un model animal de PD amb símptomes prodròmics com en la PD humana [110].

El gen de la -sinucleïna, SNCA, és un gen de risc per a la sPD. Un ratolí transgènic de cromosoma artificial bacterià que albergava SNCA i la seva regió reguladora de l'expressió gènica per mantenir el patró d'expressió nativa de -sinucleïna va mostrar símptomes prodròmics en la PD humana com RBD i anòsmia sense símptomes motors [110,111]. Aquest model de ratolí és similar al sPD humà i mostra que la -sinucleïna sola pot causar PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com