Neuromelanina a la malaltia de Parkinson: tirosina hidroxilasa i tirosinasa part 1
Apr 15, 2024
Resum:
La malaltia de Parkinson (MP) és una malaltia relacionada amb l'envelliment i la segona malaltia neurodegenerativa més freqüent després de la malaltia d'Alzheimer. Els principals símptomes de la MP són els trastorns del moviment acompanyats d'una deficiència del neurotransmissor dopamina (DA) a l'estriat a causa de la mort cel·lular de les neurones DA nigroestriatal.
En els darrers anys, cada vegada més estudis han vist una estreta relació entre els trastorns del moviment i la memòria. La memòria i les habilitats cognitives de les persones es poden millorar mitjançant l'exercici adequat, però estar assegut a llarg termini i la manca d'exercici afectaran el sistema nerviós humà i fins i tot provocaran un declivi cognitiu, un debilitament de la memòria i altres problemes.
En primer lloc, l'exercici pot afavorir la circulació de la sang al cervell, augmentant així el subministrament de nutrients a les neurones, augmentant el metabolisme i afavorint la generació de noves neurones. Aquesta millora pot augmentar la capacitat i flexibilitat del cervell alhora que promou la formació i el manteniment de xarxes neuronals, millorant així la memòria i les capacitats d'aprenentatge de les persones.
En segon lloc, l'exercici també pot afavorir la circulació sanguínia del cos i millorar el metabolisme i el sistema immunitari del cos, millorant així la resistència del cos i evitant l'aparició de diverses malalties. Aquestes malalties no només afecten la salut física de les persones sinó que també afecten el seu cervell, reduint les seves capacitats cognitives i la memòria.
A més, mitjançant l'exercici adequat, les persones poden alliberar l'estrès físic i psicològic i alleujar emocions com l'ansietat, la tensió i la depressió. Aquestes emocions no només afectaran l'estat mental d'una persona, sinó que també afectaran el cervell, afectant la memòria i les capacitats d'aprenentatge de les persones. Per tant, l'exercici adequat pot promoure la salut física i mental i millorar la memòria i les capacitats d'aprenentatge de les persones.
En resum, hi ha una estreta relació entre els trastorns del moviment i la memòria. L'exercici adequat pot promoure la salut del cos i el cervell, i millorar la capacitat cognitiva i la memòria de les persones. Per tant, hem de participar activament en esports i mantenir un estil de vida saludable per millorar la nostra salut física i mental i la nostra qualitat de vida. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.
Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini
Existeixen dues característiques histopatològiques principals en la PD: cossos d'inclusió citosòlics anomenats cossos de Lewy que consisteixen principalment en proteïna -sinucleïna, els oligòmers de les quals produïts per plegament incorrecte es consideren neurotòxics, causant la mort de les cèl·lules DA; i pigments negres anomenats neuromelanina (NM) que estan continguts a les neurones DA i disminueixen notablement la PD.
Es considera que la síntesi de la NM humana és similar a la de la melanina en els melanòcits; La síntesi de melaninsíntesi a la pell es fa mitjançant DOPAquinona (DQ) per tirosinasa, mentre que la síntesi de NM a la neuroni DA mitjançant DAquinona (DAQ) per tirosina hidroxilasa (TH) i L-aminoàcid aromàtic descarboxilasa (AADC).
El DA al citoplasma és altament reactiu i se suposa que s'oxida espontàniament o per tirosinasa no identificada a DAQ i després es sintetitza a NM. S'ha informat que l'acumulació intracel·lular de NM per sobre d'un llindar específic s'associa amb la mort de la neurona DA i els fenotips de PD.
Aquesta revisió informa dels avenços recents en la biosíntesi i fisiopatologia de la NM a la MP.
Paraules clau:
dopamina; locus coeruleus; melanina; neuromelanina; norepinefrina; malaltia de Parkinson; substància negra; tirosinasa; tirosina hidroxilasa.
1. Neuromelanina (NM) en la malaltia de Parkinson
La malaltia de Parkinson (MP) és una malaltia específica de l'ésser humà, progressiva i relacionada amb l'envelliment, i la segona malaltia neurodegenerativa més freqüent després de la malaltia d'Alzheimer [1]. L'any 1817, James Parkinson va publicar a Londres "An Essay on the Shaking Palsy", la primera descripció clínica exhaustiva d'un trastorn anomenat més tard malaltia de Parkinson. Els principals símptomes de la MP són els símptomes motors, com ara tremolors, bradicinèsia, rigidesa i estabilitat postural, així com símptomes no motors com anòsmia, restrenyiment, insomni, trastorns del comportament del son REM (RBD), ansietat, depressió, fatiga, deteriorament cognitiu. [1].
La majoria de la MP és esporàdica sense antecedents familiars (sPD). Només el 5-15 per cent dels casos són PD familiar (fPD) [2, 3]. La fisiopatologia de la MP es va investigar mitjançant l'anàlisi bioquímica dels cervells de la MP post mortem a mitjans del segle XX [4–7].
Tot i que la fisiopatologia de la MP segueix sent desconeguda, es creu que la sPD és causada pels efectes combinats de factors ambientals i genètics. Se sap que els principals símptomes de la MP, que és un trastorn del moviment, són causats per una disminució de la dopamina del neurotransmissor (DA) a l'estriat dels ganglis basals a causa de la neurodegeneració de les neurones DA nigroestriatal i la suplementació de DA pel precursor directe L{ {0}},4-la dihidroxifenilalanina (L-DOPA) segueix sent l'estàndard d'or de la farmacoteràpia de la MP després de cinc dècades des de la dècada de 1970 [1,7,8].
El tractament amb L-DOPA és molt eficaç per alleujar molts símptomes bàsics de la MP, però no impedeix la progressió de la neurodegeneració i, posteriorment, provoca una disminució de la ineficàcia i diversos efectes secundaris com la discinesia [7,8].
El descobriment dels gens causants o de susceptibilitat de diversos fPD, des de finals del segle XX, ha promogut en gran mesura l'elucidació del mecanisme molecular de la sPD [3]; fPD s'anomena en l'ordre de descobriment dels loci genètics com PARK1 ( -sinucleïna, SNCA [9,10]) i PARK2 (parkina, PRKN [3,11,12]). S'han informat més de 20 PARKS. L'abreviatura PARK es deriva del nom PARKinson.
Les mutacions en algunes genesines fPD es consideren causants i també estan relacionades amb loci de susceptibilitat en sPD, per exemple, el gen -sinucleïna (SNCA i PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], quinasa putativa induïda per PTEN 1 (PINK1 i PARK6) [13,14] i la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2 iPARK8) [15–18].
Hi ha dues característiques histopatològiques principals de la PD a les neurones nigrostriatalDA degenerades, és a dir, cossos de Lewy i reducció de neuromelanina (NM) a la substància negra (SN) (Figura 1): (1) Friedrich Heinrich va descriure cossos d'inclusió citosòlics anomenats cossos de Lewy el 1912 [1] . 19]. Els cossos de Lewy contenen la proteïna -sinucleïna com a component proteic principal, i es suposa que els oligòmers fibril·lars de la proteïna -sinucleïna produïts per un plegament incorrecte són beneurotòxics i causen la mort de les cèl·lules DA [20].
El 1997 es va trobar que la mutació del gen de la sinucleïna (SNCA) va provocar una fPD dominant (PARK1) en què les neurones de dopamina degenerades contenen els dos cossos de Lewy que contenen -sinucleïna i pigment negre NM [9,10].
Per aquests motius, la proteïna -sinucleïna s'ha examinat àmpliament en la mort neuronal DA en sPD. No obstant això, una qüestió restant és si s'observen cossos de Lewy en la fPD dominant com PARK1 (SNCA), però no en la fPD recessiva com PARK2 (PARKIN). (2) Un NM de pigment negre, que s'observa en el SN humà, augmenta gradualment durant l'envelliment normal en subjectes sans [21].
La NM és rica en cervells humans, però la seva presència també s'informa en cervells de micos, ratolins, rates, gossos i cavalls [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], el 1919, va informar que la NM va disminuir notablement en el SN dels cervells de PD.
Una disminució de la NM en algunes neurones DA nigroestriatal a la SN pars compacta (SNpc), visible a ull nu, és el principal signe histopatològic de la MP. A diferència dels cossos de Lewy, NM s'observa en sPD, fPD dominant i fPD recessiu.
La NM també es troba a les neurones de norepinefrina (NE) del locus coeruleus (LC) humà, on les neurones NE també degeneren en PD. A diferència de la proteïna -sinucleïna dels cossos de Lewy que ha rebut gran atenció, la biosíntesi i fisiopatologia de la NM en la MP. romanen menys coneguts. Una de les raons és que l'elucidació de les estructures químiques de NM ha estat difícil a causa del contingut reduït només al cervell humà postmortem.
Tanmateix, les propietats químiques i la via de biosíntesi de la NM s'han dilucidat en les dues últimes dècades basant-se en el desenvolupament d'una microanàlisi química de la NM aïllada del SN de cervells humans post mortem [25-27], i la fisiopatologia de la NM ha també s'ha dilucidat a poc a poc.
Figura 1. Dues característiques histopatològiques de la MP a la DA nigroestriatal. Es suposa que els oligòmers fibril·lars produïts per un plegament incorrecte són neurotòxics i causen la mort de les cèl·lules DA.
La neuromelanina (NM) també està relacionada amb la neurodegeneració i la mort de les cèl·lules DA perquè NM atenua l'estrès oxidatiu per a la neuroprotecció. a-Syn, a-sinucleïna; NM, neuromelanina; TH, tirosina hidroxilasa; AADCaromàtic aminoàcid descarboxilasa; ROS, espècies reactives de l'oxigen.
2. Biosíntesi de Neuromelanina (NM): Tirosina Hidroxilasa i Tirosinasa
S'ha estimat que el NM pigmentat del SN humà deriva de DA i cisteïna en una proporció molar de 2:1 [27.
S'ha informat que diversos metabòlits de catecol s'incorporen a NM a les neurones dopaminés SN i neurones NE a la LC, formades per desaminació oxidativa de catecolamines per monoaminooxidasa (MAO) i després de la reducció i oxidació per aldehid deshidrogenasa (ALDHi aldehid reductasa (AR). ): DOPA, 3,4-àcid dihidroxifenilacètic (DOPAC) i 3,4dihidroxifeniletanol (DOPET) com a metabòlits de la dopamina 3,4-àcid dihidroximandèlic (DOMA) i 3,4-dihidroxifeniletilè; glicol (DOPEG) com a metabòlits NE [27-30] (Figura 2).
A partir d'aquests resultats, s'ha proposat que la via de la biosíntesi de NM mitjançant l'oxidació de DA a DAquinona (DAÃ) o l'oxidació de NE a NEquinona sigui similar a la de la biosíntesi de melanina que implica la via intrínseca de la DOPAquinona (DQ) a la pell i el cabell humà [31] .
A més, s'ha suggerit que s'incorporen diversos metabòlits del catecol a la NM, incloent DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET i DOPEG, que són metabòlits de DA i NE formats per la desaminació oxidativa per monoaminooxidasa seguida d'oxidació/per reducció 29] (Figura 3).
Figura 2. Metabolisme de les catecolamines. (DOPA) 3,4-dihidroxifenilalanina; (DA) dopamina; (NE) norepinefrina; (EN) epinefrina; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoxitiramina; (DOPAL) 3,4-dihidroxifenilacetaldehid; (NMN) normetanefrina;(DOPEGAL) 3,4-dihidroxifenilglicolaldehid; (MN) metanefrina; (MOPAL) 3-metoxi4-hidroxifenilacetaldehid; (DOPAC) àcid 3,4-dihidroxifenilacètic; (DOPET) 3,4-dihidroxifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolaldehid; (DOMA)3,4-àcid dihidroximandèlic; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroxilfeniletilenglicol/3,4-dihidroxifenilglicol; HVA: àcid homovanil·lic; MOPET: 3-metoxi-4-hidroxifeniletanol; (VMA) àcid vanililmandèlic; (MOPEG/MHPG) 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol/3-metoxi-4-hidroxifenilgicol. (TH) tirosina hidroxilasa; (AADC) aminoàcid aromàtic decarboxilasa; (DBH) dopamina{32}}hidroxilasa; (PNMT) feniletanolamina N-metiltransferasa; (COMT) catecol-O-metiltransferasa; (MAO) monoaminooxidasa; (ALDH) aldehid deshidrogenasa; (AR) aldehid reductasa. Els noms dels enzims es mostren en cursiva per motius de claredat. Adaptat de [28] amb petites modificacions.
Figura 3. Síntesi de neuromelanina en SN o LC. Possible participació de diversos metabòlits de catecolamines coneguts per estar presents a diverses regions del cervell que es poden incorporar a NMin la substància negra (SN) o el locus coeruleus (LC).
A més de DA i NE i els derivats Cys corresponents, també es creu que aquests altres metabòlits s'incorporen a NM. (O) representa els oxidants. Presa
For more information:1950477648nn@gmail.com
