Noves direccions en la recerca sobre l'envelliment

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:La biologia de l'envelliment és una àrea activa i en ràpida expansió de la investigació biomèdica. Amb els anys, l'enfocament del treball en aquest camp ha anat canviant gradualment de l'estudi dels efectes i símptomes de l'envelliment a la recerca de mecanismes del procés d'envelliment. El progrés d'aquest treball va comportar un canvi addicional de buscar "el mecanisme" de l'envelliment i formular les corresponents "teories de l'envelliment" a apreciar que l'envelliment representa un resultat net de múltiples canvis fisiològics i les seves interaccions intricades. També es va demostrar que els mecanismes d'envelliment inclouen vies de senyalització dependents dels nutrients que s'han conservat notablement al llarg de l'evolució. Un altre desenvolupament important en aquest camp és l'èmfasi creixent en la recerca d'intervencions farmacològiques i ambientals que puguin ampliar la salut o influir en altres aspectes de l'envelliment. El progrés en la comprensió del paper clau de l'envelliment com a factor de risc de malalties cròniques dóna l'impuls per a aquests estudis. Les dades de la pandèmia recent van proporcionar proves addicionals de l'impacte de l'edat en la resiliència. El progrés del treball en aquesta àrea també es va veure influenciat pels grans avenços analítics i tecnològics, incloent mètodes molt millorats per a l'estudi dels perfils d'expressió gènica, proteïnes, lípids i metabòlits, una capacitat millorada per produir diverses modificacions genètiques i nous enfocaments per a l'avaluació de edat biològica. Els avenços en la investigació sobre la biologia de l'envelliment ofereixen raons per a l'optimisme sobre les possibilitats que es desenvolupin intervencions antienvelliment segures i àmpliament aplicables amb beneficis significatius tant per a la salut individual com per a la salut pública en un futur no gaire llunyà.

Paraules clauEnvelliment·Gerociència·Esperança de salut·Esperança de vida·Intervencions

Feu clic aquí per saber-ne més

Introducció

La biologia de l'envelliment és un camp de recerca en ràpida expansió i evolució, i vam pensar que els lectors podrien estar interessats en una breu visió general dels nous desenvolupaments, nous conceptes, noves àrees d'èmfasi i nous enfocaments metodològics en aquesta àrea d'investigació. El que segueix és una visió una mica personal d'aquests canvis durant els darrers 25 anys. Fa vint-i-cinc anys, Holly Brown-Borg va informar d'una extensió notable de la longevitat dels ratolins mutants amb els quals estàvem treballant [1], i la direcció de la investigació al nostre laboratori va començar a canviar de l'endocrinologia reproductiva a la biologia de l'envelliment. Per als lectors interessats en desenvolupaments anteriors en aquest camp i en una altra perspectiva sobre esdeveniments més recents, recomanem un excel·lent article recent d'Arlan Richardson [2].

Genètica de l'envelliment: gens de la longevitat, polimorfismes genètics i perfils d'expressió gènica

Els estudis pioners de Johnson, Jazwinski, Kenyon, Guarente, Ruvkun, Partridge, Tatar i altres investigadors dels anys 80 i 90, van proporcionar proves que les mutacions de gens individuals poden allargar de manera notable, sovint força impressionant, la longevitat en diferents organismes, inclòs el forner. llevat (Saccharomyces cerevisiae), cuc rodó microscòpic (Caenorhabditis elegans) i mosca de la fruita (Drosophila melanogaster). Aquestes mutacions aviat es van anomenar "gens de longevitat" o "gens de garantia de longevitat" i el seu descobriment va cridar gran atenció dins i fora del camp de la biologia de l'envelliment, inclosos els mitjans de comunicació populars. Els estudis de gens de longevitat en llevats i animals invertebrats aviat van ser seguits pels informes que les mutacions d'un sol gen també poden estendre la longevitat en ratolins (Mus musculus)[1,3], organismes taxonòmicament i biològicament molt més propers als humans. Aquestes troballes en animals d'experimentació van provocar un renovat interès en l'estudi del control genètic de l'envelliment humà i en la recerca de gens de longevitat en individus que van viure fins a una vellesa excepcional (per exemple, centenaris) o provenien de famílies longeves [{{ 6}}].

Els resultats més interessants dels estudis sobre la genètica de l'envelliment als anys 90 i els anys posteriors van ser la identificació de processos cel·lulars específics (via de senyalització) i les relacions epistàtiques corresponents entre els gens de la longevitat, que estan implicats en el control de la longevitat. i la constatació que aquestes vies s'han conservat notablement en el curs de l'evolució [9-13]. Homologies àmplies de la via de senyalització de factors de creixement semblants a la insulina (IIS) i l'objectiu mecanicista de la via de la rapamicina (mTOR)[14,15], i la magnitud del seu impacte en l'envelliment en llevats, cucs, insectes i mamífers, són especialment sorprenents quan es veuen a la llum de les enormes diferències en el pla corporal, la història de la vida i el funcionament fisiològic d'aquestes espècies.

Cistanche pot anti-envelliment

Els mutants de llarga vida han estat extremadament útils en els estudis dels mecanismes de l'envelliment perquè els seus fenotips complexos i la seva longevitat estesa es poden remuntar a les funcions de gens individuals, i els animals predisposats a un envelliment més lent i/o retardat es poden identificar fàcilment quan són joves. , evitant així complicacions degudes als efectes de l'envelliment i a una supervivència més curta dels controls normals. Mentre aquests estudis continuen, l'enfocament del treball sobre la genètica de l'envelliment ha anat canviant gradualment de la recerca de nous gens de longevitat i polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP) associats amb la longevitat, el risc de diverses malalties cròniques o altres fenotips relacionats amb l'edat, a caracteritzant els canvis en l'expressió gènica i els corresponents canvis en la funció de diversos teixits i sistemes d'òrgans. Pel que fa a la metodologia, això representa un canvi d'estudis d'associació a tot el genoma (GWAS) a diverses plataformes de microarrays per a l'anàlisi de nivells d'estat estacionari d'ARN missatgers i seqüenciació d'ARN (RNAseq), i ara cada cop més a la seqüenciació d'ARN unicel·lular. (ARN-seq.). També hi ha un interès creixent en les modificacions de la cromatina (principalment l'acetilació i la metilació) que poden estar implicades en el control epigenètic de l'expressió gènica.

Esperança de salut vs vida útil

Les alteracions de la mitjana, la mitjana i, en particular, la màxima longevitat, proporcionen una evidència important i, en la majoria dels casos, incontestable dels efectes dels factors genètics, el medi ambient o les intervencions farmacològiques sobre el procés d'envelliment. Fa mil·lennis que s'han buscat possibilitats reals o imaginades d'allargar la vida útil i continuen excitant la nostra imaginació. Tanmateix, la reflexió sobre les qüestions de l'envelliment, la mortalitat i la longevitat, porta a adonar-se que tant pel que fa als problemes de salut pública com a les esperances i aspiracions individuals, la longevitat per se no és el paràmetre clau ni l'objectiu més important. En canvi, hi ha un interès creixent per aconseguir un "envelliment saludable" o "un envelliment amb èxit", amb aquests termes que representen una extensió de la salut, el període de vida lliure de malalties i discapacitats.fracció de flavonoides purificada micronitzada 1000 mg utilitzaAixò planteja la qüestió de si alguna de les intervencions demostrades per allargar la longevitat (com la restricció calòrica, la supressió de la senyalització somatotròpica o el tractament amb rapamicina) també pot augmentar la durada absoluta o relativa de la salut. Aquesta pregunta sembla molt senzilla però no és fàcil de respondre. S'ha treballat molt i es continua dirigint al desenvolupament de mitjans fiables i pràctics per avaluar la salut i la fragilitat en humans i animals d'experimentació [16-21].

La importància d'aquest tema és gairebé impossible d'exagerar. Això probablement s'il·lustra millor per l'associació de l'impressionant augment de l'esperança de vida humana a causa de les vacunacions i altres mesures de salut pública i el progrés de la medicina amb l'augment del nombre de persones que viuen amb la malaltia d'Alzheimer i altres demències. D'altra banda, les persones que van assolir una longevitat excepcional generalment van experimentar un període reduït, en lloc d'ampliar, de problemes de salut importants i dependència[22-27].cistanche de l'imperi perdutA més, hi ha cada cop més evidència que les intervencions contra l'envelliment poden allargar la salut dels animals d'experimentació [3,28-31]. Aquestes troballes proporcionen una esperança realista que les intervencions nutricionals, farmacològiques o ambientals puguin "quadrar la corba de supervivència" que perllonguin la vida sana i redueixin el període de fragilitat, morbiditat, malaltia i dependència [32]. Traduir els resultats de la investigació d'animals experimentals a humans;

Intervencions antienvelliment com a medicina preventiva

Els efectes de diversos règims de restricció dietètica informats fa dècades van proporcionar una evidència clara que reduir la ingesta calòrica o restringir la ingesta de proteïnes o aminoàcids essencials pot allargar la longevitat i retardar l'aparició, així com la incidència, de malalties relacionades amb l'edat en molts organismes. Sorprenentment, fins fa poc, l'enorme potencial de les intervencions contra l'envelliment com a medicina preventiva de bona fe va rebre poca atenció per part de la professió mèdica o del sector de la salut pública. L'augment relativament recent de l'interès per aquest tema va portar a la formulació del concepte "gerociència" [33], que representa el reconeixement del procés biològic de l'envelliment com a factor de risc modificable per a malalties cròniques. L'edat cronològica està ben documentada per representar un factor de risc clau per a les malalties cardiovasculars, la malaltia d'Alzheimer i altres demències, artritis, diabetis i càncer. L'impacte desproporcionat de la pandèmia de Covid-19 en la gent gran va centrar l'atenció en el paper de l'envelliment en la susceptibilitat a les infeccions i la capacitat de recuperar-se de la malaltia.

Una valoració renovada de les relacions entre l'envelliment i la malaltia promou la recerca d'intervencions que es puguin recomanar a les persones sanes en un esforç per allargar la seva salut. Els fàrmacs que ja estan ben caracteritzats i aprovats per a ús humà i els compostos venuts sense recepta mèdica tenen un interès evident en aquest sentit. La metformina és un fàrmac àmpliament utilitzat per al tractament de la diabetis i té un registre molt fort de seguretat i eficàcia. Ja es va informar que proporciona als pacients tractats un nivell important de protecció contra el càncer, les ECV i les demències [34-36], i es va demostrar que allarga la longevitat dels ratolins en alguns (encara que no tots) estudis[{{1 }}]. Barzilai i els seus col·legues van encapçalar una recerca de beneficis potencials per a la salut de la metformina en persones que no tenen diabetis i s'està duent a terme un estudi anomenat "TAME" (Orientació a l'envelliment amb metformina) [43].

La rapamicina inhibeix la traducció d'ARN i la síntesi de proteïnes i promou l'autofàgia suprimint l'activitat del complex I mTOR i s'utilitza clínicament per prevenir el rebuig dels òrgans trasplantats [44]. Amplia la longevitat en ratolins i en organismes més simples ([45-51], i es va informar que prevé el càncer [52]. A més, es va informar que un compost estretament relacionat millorava les respostes de les persones de mitjana edat a una vacuna contra la grip [ 53] L'impacte de la rapamicina en l'envelliment, amb especial atenció a la salut, es prova en estudis en curs en gossos domèstics [54] i primats no humans [55].

Una altra àrea relativament nova dels estudis biogerontològics tracta del paper de les cèl·lules senescents. Durant molt de temps es va creure que la senescència cel·lular representava una defensa natural contra el càncer eliminant les cèl·lules de la població en divisió (mitòtica) [56]. Tanmateix, més tard es va adonar que l'acumulació de cèl·lules senescents condueix paradoxalment a la degradació de l'entorn dels teixits, inclòs un augment del risc de desenvolupar càncer [57]. Els estudis de Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins i altres van proporcionar proves que els fàrmacs capaços de reduir l'acumulació de cèl·lules senescents poden allargar la longevitat, millorar nombrosos efectes de l'envelliment i prevenir malalties relacionades amb l'edat en ratolins [{{3} }]. S'estan realitzant diversos estudis clínics sobre els efectes d'aquests fàrmacs (anomenats "analítica") en diverses cohorts humanes i els resultats obtinguts fins ara són encoratjadors [63-65].

Nous mètodes, nous conceptes i nou vocabulari

El ràpid progrés en els camps de la biologia molecular i cel·lular continua a un ritme cada cop més accelerat i crea noves oportunitats per als estudis de l'envelliment. Els canvis d'èmfasi resultants inclouen un interès creixent en RNA-Seq i siRNA-seq (com s'ha esmentat anteriorment en aquest article) juntament amb estudis de les conseqüències aigües avall de les alteracions en l'expressió gènica que inclouen l'anàlisi de proteïnes, metabòlits, lípids i marcadors d'inflamació ( proteòmica, meta bar-còmics, lipidòmica, etc).

Un altre desenvolupament recent important va ser la demostració que diverses mesures de metilació de l'ADN es correlacionen amb l'edat cronològica amb una gran precisió (sovint sorprenent), proporcionant així "rellotges d'envelliment". Sembla que les modificacions relacionades amb l'edat de l'ADN i les histones poden proporcionar el van buscar biomarcadors de l'envelliment.oteflavonoideÉs important destacar que hi ha cada cop més evidència que l'edat avaluada per aquests rellotges està influenciada per factors coneguts o sospitosos que afecten la taxa d'envelliment, com ara l'estrès, les malalties, les intervencions contra l'envelliment i les mutacions que prolonguen la vida [66-70]. Això indica que els rellotges d'envelliment poden proporcionar una avaluació significativa de l'edat biològica. Això probablement resultarà molt útil per detectar possibles intervencions contra l'envelliment i predir el risc de malaltia crònica i mort.

A més de l'impressionant progrés metodològic en els estudis de la biologia de l'envelliment, també hi ha importants desenvolupaments en la interpretació de dades i les implicacions conceptuals de l'acumulació d'informació. Així, s'aprecia cada cop més que l'envelliment no es pot explicar en termes d'una única causa definible (tal com proposen les diverses "teories de l'envelliment" que s'han proposat al llarg dels anys) perquè reflecteix una xarxa complexa d'interaccions entre diversos mecanismes que funcionen més o menys. menys simultàniament. Una representació popular d'aquest avenç conceptual és una imatge gràfica d'un conjunt de distintius o pilars de l'envelliment i les seves interconnexions [71,72]. Tot i que recentment s'ha qüestionat la dependència estricta d'aquest model dels mecanismes de l'envelliment [73], sens dubte proporciona un èmfasi molt útil en la complexitat de les interaccions fisiològiques subjacents i les dificultats per desentranyar els seus elements específics.

Un altre que es discuteix amb menys freqüència sobre la dificultat d'identificar els mecanismes de l'envelliment, es refereix a discernir els mecanismes dels efectes de l'envelliment. Això es complica encara més per moltes alteracions associades a l'edat que representen efectes de l'envelliment (com ara la disminució progressiva de la sensibilitat a la insulina o l'activitat termogènica del teixit adipós marró) que també semblen estar relacionades causalment amb el procés d'envelliment [74-77].

Mecanismes i perspectives noves per a intervencions noves

Els nous mecanismes, sovint insospitats, els bucles reguladors i els mitjans de diàleg entre diferents teixits que poden influir en la longevitat s'identifiquen amb una freqüència sorprenent. L'apreciació relativament recent del paper de la senescència cel·lular en l'envelliment de l'organisme seguida de la identificació de compostos que esgoten les cèl·lules senescents es va esmentar anteriorment en aquest article.

A principis d'aquest any es va descriure una extensió notable de la longevitat en ratolins en què un augment induït experimentalment del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) va produir un aparent rejoveniment vascular [78]. Aquestes troballes emocionants suggereixen l'existència d'un altre mecanisme potencialment "drogable" implicat en el control de l'envelliment.

Estudis de diverses classes d'ARN no codificant [79-84], inflammasoma NLRP3 [85-89] i producció hepàtica de sulfur d'hidrogen [90-92]ofereixen altres exemples de desenvolupaments bastant recents en la cerca per a mecanismes d'envelliment i intervencions anti-envelliment. Incrementar l'èmfasi en la importància dels antecedents genètics dels animals experimentals en la generació de dades potencialment traduïbles als humans i en les diferències de sexe en les respostes a les intervencions contra l'envelliment

Els avantatges d'utilitzar animals experimentals endogàmics (que són genèticament gairebé idèntics) en la investigació biomèdica inclouen una gran quantitat d'informació d'estudis anteriors, múltiples fonts comercials, disponibilitat d'animals modificats genèticament amb el mateix fons genètic i una expectativa una mica qüestionable de reducció de la variabilitat.resistènciaAixò, combinat amb la tendència comprensible a utilitzar el mateix tipus d'animals que s'han utilitzat en estudis publicats, va provocar la popularitat dels ratolins C57BL6 en la investigació sobre l'envelliment. Tanmateix, l'augment de l'èmfasi en la importància de la "traduïbilitat" de les dades d'investigació en animals a les aplicacions humanes va provocar un interès per utilitzar animals amb arquitectura genètica semblant a poblacions humanes normals, no endogàmiques i molt variables. Per satisfer aquesta necessitat, Miller va suggerir utilitzar animals derivats de l'encreuament de quatre soques endogàmiques relativament no relacionades genèticament, els ratolins UMHET3. En particular, els ratolins UMHET3 s'utilitzen actualment al Programa de proves d'intervencions (ITP) de l'Institut Nacional de l'Envelliment. Aquest programa prova compostos sospitosos d'activitat anti-envelliment sobre la longevitat dels ratolins en tres llocs diferents (a Michigan, Texas i Massachusetts) i informa de troballes tant positives com negatives a la literatura revisada per parells [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Curiosament, els resultats de l'ITP van proporcionar proves noves de l'impacte dels factors ambientals locals en el resultat dels estudis de longevitat. La longevitat dels ratolins UMHET3 no és idèntica als tres llocs d'investigació malgrat els esforços extraordinaris per controlar la uniformitat de la dieta, les condicions d'allotjament, la temperatura ambient, etc. [94]. Al Jackson Laboratory de Maine es va desenvolupar un altre tipus de ratolins genèticament heterogenis (Diversity Outbred; DO) per a estudis sobre l'envelliment (https://www.jax.org/strain/009376). Els ratolins endogàmics de la diversitat es van desenvolupar mitjançant aparellaments aleatoris de 160 línies de ratolins recombinants de col·laboració creuada, i la colònia es manté mitjançant aparellaments aleatoris continuats que eviten els encreuaments entre germans. Aquesta estratègia de manteniment de colònies manté la diversitat genètica més àmplia possible en cada ratolí DO.puritans vitamina cLes línies parentals DO, les soques Collaborative Cross, es van desenvolupar mitjançant l'encreuament de vuit soques de ratolí endogàmia, seguida de la consanguinitat posterior per produir línies incipients recombinants noves i úniques [95]. A causa de la preocupació que els cicles reproductius femenins puguin introduir una font addicional de variabilitat individual, la majoria dels estudis més antics publicats en aquesta àrea van utilitzar només homes. D'acord amb les directrius dels Instituts Nacionals de Salut i les polítiques de moltes revistes biomèdiques, els treballs més recents utilitzen sovint els dos sexes. Això va portar a la demostració que els resultats obtinguts en homes i dones rarament són idèntics i sovint sorprenentment diferents. Per exemple, els estudis ITP van identificar una sèrie d'intervencions que amplien la longevitat només en un sexe (17aEstradiol i àcid nordihidroguaiarètic) o tenen un efecte molt més gran en dones (rapamicina) o homes (aspirina, acarbosa i Protandim⑧)[96-98 ].

Conclusions

L'enfocament dels estudis sobre la biologia de l'envelliment ha passat de descriure els múltiples efectes de l'envelliment a la recerca de mecanismes genètics i cel·lulars de l'envelliment. Això va donar lloc a la identificació de múltiples mutacions i supressions que afecten l'envelliment, polimorfismes d'un sol nucleòtid que rastregen la longevitat i diverses vies de senyalització cel·lular amb un paper notablement conservat en l'envelliment en organismes evolutivament molt distants.

Gran part del treball en curs es dirigeix ​​a trobar intervencions que puguin tenir un impacte beneficiós en l'envelliment humà, amb especial èmfasi en l'allargament de la salut. Hi ha moltes esperances que les intervencions antienvelliment nutricionals, d'estil de vida i farmacològiques sorgiran com a mètodes clau de medicina preventiva amb un impacte potencialment enorme en el benestar individual i la salut pública.

Aquest article està extret de Stem Cell Reviews and Reports (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9