Implicació dels compostos bioactius quelants del ferro en la dieta en els mecanismes moleculars de l'envelliment cel·lular induït per l'estrès oxidatiu

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:Una de les percepcions predominants sobre l'envelliment de cèl·lules i organismes és l'acumulació gradual intracel·lular de macromolècules danyades oxidativament, que condueix al declivi de la funció cel·lular i dels òrgans (teoria de l'envelliment dels radicals lliures). Aquest material químicament no definit conegut com "lipofuscina", ceroide" o "pigment de l'edat" es forma principalment a través de modificacions oxidatives no regulades i inespecífiques de macromolècules cel·lulars induïdes per radicals lliures altament reactius. Una condició prèvia necessària per a la generació de radicals lliures reactius i la formació de lipofuscina. és la disponibilitat intracel·lular de ferro fèrric (Fe2 plus ) ("ferro làbil"), que catalitza la conversió d'oxidants febles com els peròxids, en extremadament reactius com els radicals hidroxil (HO*) o alcoxil(RO). sense reparar durant períodes de temps prolongats, es poden oxidar encara més per generar productes sobreoxidats finals que els sistemes cel·lulars rellevants no poden reparar, degradar o exocitar. A més, els materials sobreoxidats poden inactivar els mecanismes de protecció i reparació cel·lulars. permetent així cicles inútils d'acumulació de lipofuscina cada cop més ràpida.En aquest article de revisió, presentem proves que la La modulació de la distribució de la piscina làbil de ferro per mitjans nutricionals o farmacològics representa un objectiu fins ara no apreciat per dificultar l'acumulació de lipofuscina i l'envelliment cel·lular.

Paraules clau:mecanismes d'envelliment; compostos dietètics bioactius; senescència cel·lular; radicals lliures; agents quelants del ferro; ferro làbil; dieta mediterrània; estrès oxidatiu

1. Introducció

L'envelliment natural representa un procés en el qual estan implicats múltiples mecanismes moleculars degeneratius, que condueixen al declivi general progressiu de les funcions dels òrgans. L'envelliment va acompanyat de canvis fenotípics relacionats tant amb factors genètics com epigenètics, que en última instància provoquen desorganització estructural, declivi funcional i una major probabilitat de malalties i mort. És plausible imaginar que l'elucidació dels mecanismes bioquímics complexos subjacents que determinen la taxa d'envelliment biològic hauria de ser de la màxima importància clínica [1].

Feu clic aquí per saber-ne més

La teoria més atractiva per explicar el procés d'envelliment és l'anomenada "teoria de l'envelliment dels radicals lliures" proposada l'any 1956 per Denham Harman [2]. Aquesta teoria suggereix que alguns dels radicals lliures reactius derivats de l'oxigen generats a les cèl·lules aeròbiques poden escapar de la vigilància dels mecanismes de defensa protectora, donant lloc a l'oxidació inespecífica de tots els constituents bàsics de les cèl·lules (proteïnes, lípids, nucleòtids, hidrats de carboni, etc.) .

Les cèl·lules han desenvolupat sistemes sofisticats que poden eliminar ràpidament els oxidants derivats de l'oxigen i detectar i reparar els seus components danyats oxidativament. Tanmateix, en casos de condicions d'estrès oxidatiu augmentats i de llarga durada, la capacitat de les cèl·lules per reparar les seves parts danyades pot arribar a la saturació, permetent una major oxidació dels components ja oxidats i l'acumulació de material no reparable sobreoxidat dins del cèl · lules. Aquest fenomen provoca modificacions a l'estructura global de la cèl·lula i desafia la funció normal de les cèl·lules, com és evident en l'envelliment i la senescència [3].

Els mecanismes moleculars exactes subjacents a la generació de radicals lliures altament reactius que són capaços de danyar els components cel·lulars i promoure l'acumulació de material irreparable segueixen sent poc coneguts. L'elucidació d'aquests mecanismes hauria de proporcionar, sens dubte, idees útils i eines moleculars per intervenir en el procés d'envelliment i probablement prevenir el desenvolupament de malalties relacionades amb l'envelliment [4].

Una condició prèvia necessària per a la producció de radicals lliures altament reactius a l'interior de les cèl·lules és la disponibilitat d'ions de ferro ferro (Fe2 plus ), que poden catalitzar la conversió d'oxidants febles com els peròxids en d'extremadament reactius com l'hidroxil (HO) o alcoxil (RO). radicals.extracte de cistanche tubulosaAquesta part del ferro cel·lular representa un petit percentatge del ferro cel·lular total i se sol anomenar "ferro làbil"5,6]. Així, l'esgotament o la redistribució del ferro làbil intracel·lular per compostos exògens pot disminuir la formació de radicals reactius nocius en cas d'augment de l'estrès oxidatiu i prevenir l'oxidació i la sobreoxidació dels components cel·lulars. Curiosament, s'ha demostrat que una gran quantitat de compostos bioactius quelants del ferro estan presents a la dieta mediterrània |7-10. A més, s'ha demostrat que quan aquests agents poden arribar a l'interior de la cèl·lula, protegeixen les cèl·lules del dany en condicions d'estrès oxidatiu [11,12].

En el present article de revisió, centrem el nostre interès a descriure les interaccions químiques que contribueixen a l'oxidació i la sobreoxidació dels constituents cel·lulars. Es presta especial atenció al paper clau del ferro làbil (ferro redox-actiu) en aquests processos, així com a la possible implicació dels compostos bioactius quelants del ferro naturals en la dieta en el control del nivell i/o la distribució espacial del ferro làbil intracel·lular.

2. Les espècies reactives de l'oxigen i el concepte d'estrès oxidatiu

2.1.La Paradoxa Oxi/gen

L'oxigen és indispensable per a la vida i, a excepció de certs anaerobis, tots els animals, plantes i bacteris necessiten oxigen per créixer. La funció principal de l'oxigen en els aerobis és servir com a acceptor terminal dels electrons en el pas final de la cadena de transport d'electrons mitocondrials, que representa el procés fonamental en el catabolisme oxidatiu productor d'energia. No obstant això, les propietats químiques de l'oxigen el predisposen a la generació d'intermedis d'oxigen altament reactius que poden oxidar components cel·lulars essencials, posant en perill l'homeòstasi cel·lular i, per extensió, l'organisme. Per tant, hi ha una curiosa paradoxa: l'oxigen és indispensable per als aerobis, mentre que, al mateix temps, els seus subproductes metabòlics són inevitables i potencialment tòxics. És evident que la producció i eliminació d'aquestes espècies es produeix constantment dins de les cèl·lules, mantenint-les a nivells basals no tòxics [5]. Tanmateix, en determinades circumstàncies, aquest equilibri finament regulat es pot interrompre. Si la velocitat de la seva formació supera la de la seva eliminació, les concentracions en estat estacionari haurien de ser elevades, augmentant així la probabilitat de generació de radicals lliures reactius potencialment danyosos, un estat conegut com "estrès oxidatiu"[13,14].

En aquesta part, oferim una breu descripció del concepte d'"estrès oxidatiu" basat en els mecanismes bioquímics de la formació intracel·lular i l'eliminació de reactius convertits en peròxid d'hidrogen (H, O,) per superòxid dismutases (SOD) (Figura 1A) . L'H2O2 generat es pot reduir encara més, ja sigui enzimàticament per dos electrons a H2O o no enzimàticament per un electró per conduir a la producció de radicals hidroxil extremadament reactius (HO*). Aquesta darrera reacció requereix ferro ferros disponible (Feplus) i es coneix com la "reacció de Fenton"[15].

A part de l'H i l'O, els hidroperòxids lipídics (LOOH) també es generen normalment mitjançant l'acció de l'enzim "lipoxigenasa" (LOX) (Figura 1B). Una "glutatió peroxidasa 4" (Gpx4) específica unida a la membrana és responsable de l'eliminació de l'excés de LOOH [16]. Igual que l'H2O2, els LOOH poden interactuar amb Fe7, donant lloc a la generació de radicals alcoxil lipídic altament reactius (LO*s). Aquestes espècies poden promoure encara més reaccions en cadena que intensifiquen el procés de peroxidació lipídica i la producció d'aldehids com a productes finals estables. Curiosament, recentment s'ha demostrat que la funció inadequada de Gpx4 en combinació amb nivells elevats de Fe2 més disponible condueix invariablement a un tipus diferent de mort cel·lular regulada anomenada "ferroptosi"[17].

Tots els intermediaris esmentats de la reducció d'O s'anomenen col·lectivament espècies reactives d'oxigen (ROS). Cal subratllar, però, que el terme ROS en si conté una contradicció inherent perquè comprèn tant oxidants febles com O,-i H, O, i extremadament reactius com el grau HO i RO·[5].ressenyes de cistanche tubulosa,A més, l'elevació de ROS en condicions d'estrès oxidatiu no és simultània per a totes aquestes espècies, sinó que la generació de grau reactiu de H O i RO· depèn de la presència o absència de ferro fèrric. A partir de les consideracions anteriors, és obvi que la presència de ferro làbil disponible té un paper fonamental en la generació de radicals lliures altament reactius en condicions d'augment de les taxes de formació d'hidroperòxid (estrès oxidatiu). Així, el control de la concentració de Fe2 plus disponible ha sorgit com una estratègia racional per a la protecció efectiva de les cèl·lules en condicions d'estrès oxidatiu[18]. Aquesta estratègia hauria de tenir com a objectiu principal prevenir la generació d'HO i RO en lloc d'eliminar-los després de formar-se, cosa que sembla impossible a causa de les seves constants de reacció d'alta velocitat.

2.3. Mecanismes de generació i eliminació de ROS

La reducció parcial de l'O2 es pot facilitar mitjançant l'activació de diversos mecanismes en cèl·lules de mamífers [14]. El factor més important des del punt de vista quantitatiu és l'enzim NADPH oxidasa 2 (Nox2), que es troba a la membrana plasmàtica dels fagòcits professionals. Quan s'activa, Nox2 pot produir quantitats excessives d'O," i moltes altres espècies reactives aigües avall [19] que tenen com a objectiu matar els microorganismes estrangers invasors en llocs d'inflamació i infeccions. En aquestes condicions, els fagòcits professionals s'atreuen i s'activen, donant lloc a un efecte dramàtic. augmenta el consum d'O2 (al voltant de 100 vegades), fet que se sol anomenar explosió "respiratòria" o "oxidativa". L'O2* produït pot desencadenar l'inici de diverses vies bioquímiques complexes que condueixen a la formació addicional d'oxidants forts que són capaços de extingir potencials invasors microbians [20, 21]. A part de Nox2, diversos altres membres de la família de la NADPH oxidasa (Nox1, Nox3-5 i DUOX{1-2) poden generar quantitats limitades d'O{{17} } quan s'activa, principalment amb finalitats de senyalització [22].

Cistanche pot anti-envelliment

Els mitocondris també són una font intracel·lular important d'intermedis reactius d'oxigen. Els complexos de transferència d'electrons, especialment el complex I i complex de la cadena respiratòria, poden filtrar electrons a O, que es redueix parcialment a O "-[23,24]. Una varietat d'altres oxidases presents de manera destacada en diferents compartiments cel·lulars també són capaços de produeixen intermedis reactius d'oxigen. A més, els subproductes reactius derivats de l'oxigen es poden generar a partir d'interaccions amb fonts exògenes com ara la contaminació ambiental, les drogues, la radiació ionitzant, la radiació solar i els nutrients (Figura 1A).

Durant l'evolució, les cèl·lules aeròbiques van desenvolupar sofisticats mecanismes de defensa antioxidant per tal d'eliminar ràpidament els oxidants derivats de l'oxigen febles generats contínuament, com ara O, i H2O. Els enzims eliminadors que metabolitzen aquests intermedis es consideren la primera línia de defensa per protegir les cèl·lules exposades a condicions d'estrès oxidatiu[25]. Així, O, - es converteix ràpidament en H, O, mitjançant SOD, mentre que H, O, es pot eliminar mitjançant enzims com ara catalases (Cats), Gpx i peroxiredoxines (Prx) (Figura 1A). Tant O, com H2O, que representen els productes de reducció d'un i dos electrons de l'oxigen, respectivament, són moderadament reactius i només poden interactuar directament amb un nombre limitat de molècules cel·lulars, principalment ferro-sofre (4F-4). S) proteïnes que contenen clusters, que condueixen a l'alliberament de ferro làbil i a la modulació de l'activitat de les proteïnes corresponents[26]. Per contra, els HO i els RO que es generen després de la interacció de H2O2 o ROOH amb Fe2 més presenten una reactivitat extremadament alta. De fet, HO· es considera una de les molècules més reactives produïdes a les cèl·lules vives, ja que és capaç d'oxidar de manera instantània i indiscriminada qualsevol grup químic que es trobi a les proximitats de la seva generació (reactivitat controlada per difusió)[5]. El paràmetre necessari per a la generació d'HO*s i RO*s és la presència simultània de nivells elevats de H, O o ROOH amb Fe2 més durant un període de temps adequat [27].

2.4. Senyalització redox

Curiosament, la natura ja ha aprofitat els fets elementals comentats anteriorment, desenvolupant durant l'evolució mecanismes adaptatius per protegir les cèl·lules en condicions d'augment de la generació de peròxids. Utilitzant sistemes de vigilància acurats per a la detecció dels nivells de ferro citosòlic disponibles mitjançant els sensors específics IRP1 i IRP2 (proteïnes reguladores del ferro 1 i 2, respectivament) i en cooperació amb senyals d'inflamació i infecció, les cèl·lules poden ajustar finament l'equilibri existent entre el to peròxid i el làbil. disponibilitat de ferro [5,28]. Quan els nivells de peròxid augmenten, per exemple, en el cas d'inflamació o infecció, una inducció ràpida i robusta de ferritina elimina el ferro disponible [10, 11] i evita la formació de HO o RO * perjudicials.cistanche Regne UnitTanmateix, en casos d'estrès oxidatiu intens i prolongat, la capacitat protectora global de les cèl·lules es pot veure desbordada, donant lloc a la transducció de diversos senyals diferents, inclosos els de mort cel·lular programada, per apoptosi o necrosi [10,29] .

Aparentment, les conseqüències induïdes quan les cèl·lules estan exposades a peròxids depenen en gran mesura del tipus de cèl·lules, així com del nivell, naturalesa, durada i ubicació dels oxidants generats. Les respostes cel·lulars poden anar des de l'adaptació fins a la senescència i la mort apoptòtica o necròtica [30-34]. Curiosament, en diversos casos de transducció de senyal mediada per l'estrès oxidatiu (senyalització redox), s'ha demostrat que el ferro làbil està implicat en els mecanismes corresponents. Per exemple, recentment vam demostrar que es necessitava ferro làbil per a l'activació de l'eix ASK1-JNK/p38 [10,29], que va provocar la mort cel·lular apoptòtica a les cèl·lules Jurkat exposades a H, O. També és És important tenir en compte que l'HO2 es difon lliurement a través de les membranes biològiques i pot arribar a les cèl·lules i teixits sans circumdants, imposant-hi estrès oxidatiu. D'altra banda, la mateixa propietat permet que H, O, actuï com a molècula de senyalització de manera autòcrina i paracrina.

2.5. Ferro làbil i el seu paper fonamental en la toxicitat induïda per l'estrès oxidatiu

El ferro és un element essencial per a les cèl·lules i els organismes vius perquè participa en diverses funcions bioquímiques, com ara el transport d'oxigen, la respiració cel·lular, la síntesi i reparació d'ADN, i diverses altres reaccions enzimàtiques [28,35]. No obstant això, malgrat la seva posició privilegiada en la matèria viva, el ferro participa en reaccions de generació de radicals lliures perjudicials conegudes com a reaccions de tipus Fenton, en les quals l'H2O2 es converteix en el grau H2O altament reactiu mitjançant ferril/intermedis preferits (Reacció 1).

Reacció 1: Fe2 més H2O2→ ferril/per ferril intermedis → Fe3 més més grau HO més OH-És obvi que, tot i que una ingesta adequada de ferro és essencial per a la salut, l'excés de ferro és alhora potencialment perillós per a cèl·lules i teixits[36]. Per tant, la regulació estricta de l'homeòstasi del ferro (adquisició, ús i desintoxicació) és crucial per evitar tant la deficiència de ferro com la sobrecàrrega. Aquesta necessitat es satisfà amb sofisticats mecanismes que els mamífers van desenvolupar per complir funcions vitals i satisfer les seves necessitats metabòliques de ferro alhora que minimitzen la seva toxicitat [37]. De fet, la major part del ferro del cos es manté en un estat redox-inert. En circulació, el ferro està estretament lligat a la transferrina portadora de ferro, mentre que la major part del ferro intracel·lular està ben protegit als llocs actius dels enzims o s'emmagatzema de manera segura a la ferritina. No obstant això, una petita porció de ferro no blindat que normalment es coneix com a ferro "làbil" o "quelat", és redox-actiu, el que significa que pot catalitzar la generació de grau H O mitjançant reaccions de tipus Fenton [6,38].

Articular una definició exacta de ferro làbil és bastant difícil. En general, es coneix com la fracció de ferro que és capaç de catalitzar la generació de HO· i RO després de la interacció amb peròxids i, a més, pot ser segrestada per compostos amb una capacitat quelant feble [6]. Aparentment, el ferro làbil que està present al material biològic es pot associar amb llocs d'unió de baixa afinitat en macromolècules (com ara polinucleòtids com ADN i ARN, proteïnes i lípids) i/o amb compostos de baix pes molecular que contenen oxigen, nitrogen i sofre a la seva estructura [39-41].

Així, el ferro làbil unit als fosfolípids de membrana catalitza l'inici i la propagació de reaccions en cadena de peroxidació lipídica, que poden mediar els tipus de mort cel·lular necròtica i ferroptosi [5]. D'altra banda, el ferro associat a l'ADN pot induir mutacions o trencaments de cadena simple i doble [42], mentre que el ferro unit a les proteïnes pot promoure la senyalització redox depenent de H2O2-[10,29,43].

El ferro làbil no es distribueix uniformement en diversos compartiments cel·lulars, amb mitocondris i lisosomes que contenen quantitats més elevades que el citosol i el nucli [44,45] En conseqüència, aquests dos orgànuls són més sensibles en casos d'augment de la difusió de peròxids al seu interior. Sembla probable que els mecanismes específics que requereixen energia siguin responsables de controlar els gradients de ferro correctes entre diferents compartiments cel·lulars.

Cal destacar aquí que altres metalls de transició com el coure i el níquel també poden catalitzar la formació de radicals lliures reactius a partir dels peròxids corresponents de manera encara més eficaç que el ferro. Tanmateix, aquests metalls es troben a nivells molt baixos i quelats de manera segura a les cèl·lules, per la qual cosa no suposa cap risc ni perill [42,46,47], excepte en alguns casos especials de condicions patològiques.

3. Estrès oxidatiu i envelliment: el paper del ferro làbil

L'augment de l'esperança de vida humana a les societats modernes va comportar problemes d'envelliment, associats al consegüent augment de la càrrega total de casos de morbiditat. A causa de l'impacte creixent de l'envelliment sobre la població, durant les últimes dècades s'han fet esforços de recerca intensius per dilucidar els mecanismes bioquímics subratllats d'aquest procés [4]. És raonable esperar que el progrés real en aquesta direcció obre noves possibilitats per desenvolupar noves estratègies per a la prevenció o fins i tot el tractament de malalties relacionades amb l'edat.

3.1.La teoria radical lliure de l'envelliment

L'explicació més popular de la base molecular de l'envelliment és l'anomenada "teoria dels radicals lliures de l'envelliment". Aquesta teoria va ser proposada per primera vegada a la dècada de 1950 pel gerontòleg nord-americà Denham Harman [2], que va afirmar que "l'envelliment i les malalties degeneratives". s'atribueixen bàsicament als atacs secundaris nocius dels radicals lliures sobre els components cel·lulars i sobre els teixits connectius." Segons aquesta teoria, els radicals lliures reactius sorgeixen in vivo com a subproductes de reaccions enzimàtiques, catalitzats per traces de metalls de transició com el ferro.cistanche wirkungEn aquell moment, la generació de radicals lliures in vivo es va enfrontar amb escepticisme perquè aquestes espècies es consideraven uniformement nocives i incompatibles amb la vida. No obstant això, el descobriment de la reacció real catalitzada per l'enzim SOD per McCord i Fridovich el 1969 [48], va revelar l'existència d'un enzim intracel·lular que utilitza O2*-, un radical lliure derivat de l'oxigen com a substrat, proporcionant proves convincents per la generació de radicals lliures a les cèl·lules aeròbiques per primera vegada. Aquest descobriment va portar la teoria dels radicals lliures de l'envelliment a una nova era. Uns anys més tard, el focus en el lloc principal de la generació d'oxidants endògens es va traslladar als mitocondris 49], i la teoria de Harman es va expandir a la "teoria de l'envelliment dels radicals lliures mitocondrials"[50].

En suport d'aquesta teoria, l'evidència acumulada durant les properes dècades va demostrar que els oxidants altament reactius generats per reaccions redox tenen la capacitat d'oxidar de manera no específica totes les macromolècules cel·lulars, induint modificacions estructurals que condueixen a l'exposició de superfícies hidròfobes i la posterior formació d'agregats. 34]. A més, les interaccions radical-radical, així com la formació d'enllaços de base de Schiff i les addicions de Michael, contribueixen al dany macromolecular fix acumulat al llarg del temps |51,52|.

De fet, les anàlisis de diferents mostres del cristal·lí humà i del cervell humà obtingudes a partir d'autòpsies/biòpsies, fibroblasts dèrmics humans en cultius de teixits i fetge de rata i mosques senceres van revelar que les proteïnes carbonilades, marcadors d'estrès oxidatiu sever i crònic, es van elevar de manera espectacular en el últim terç de la vida [53,54].bioflavonoides cítricsEl dany oxidatiu dels components cel·lulars també és coherent amb altres característiques de l'envelliment, inclosa la pèrdua de poblacions de cèl·lules regeneratives a causa principalment de la mort cel·lular i la senescència, així com les comunicacions cel·lulars alterades i la inestabilitat genòmica [55].

En conjunt, s'accepta generalment que l'acumulació de danys oxidatius a les macromolècules cel·lulars representa una de les principals causes de l'envelliment i de les malalties cròniques relacionades amb l'edat. Així, és plausible proposar que les alteracions que són capaços de modular la velocitat de formació d'oxidants altament reactius poden tenir un paper decisiu en la modulació de la promoció del procés d'envelliment.

Aquest article està extret de Antioxidants 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants