Sobreexpressió del factor 1 induïble per la hipòxia en la hidradenitis supurativa: l'enllaç entre la immunitat desviada i el metabolisme

Resum

El factor induïble per la hipòxia-1 (HIF-1) és el factor de transcripció mestre de la glucòlisi, la diferenciació de cèl·lules Th17 i la supressió de les cèl·lules T reguladores. A la pell i el sèrum de pacients amb psoriasi vulgar, s'ha informat de l'augment de l'expressió de HIF-1, mentre que l'expressió de HIF{-1 a la pell i el sèrum de pacients amb hidradenitis supurativa (HS) encara no s'ha estudiat. . L'objectiu de l'estudi és demostrar si hi ha un paper per HIF-1 en la patogènesi de la hidradenitis supurativa i la seva relació amb la gravetat de l'HS. Es van incloure a l'estudi una vintena de pacients que patien hidradenitis supurativa. Les biòpsies de punch es van extreure de la pell lesional per a la determinació de l'expressió HIF-1 mitjançant tinció immunohistoquímica i l'expressió del gen HIF-1 mitjançant PCR en temps real de transcripció inversa quantitativa. La quantificació de la concentració de proteïna HIF-1 es va fer mitjançant un assaig immunosorbent lligat a enzims. Vint voluntaris sans coincidents sociodemogràficament van servir de control.

Hem trobat un augment dels nivells sèrics d'HIF-1. L'evidència derivada de la literatura indica que els principals factors desencadenants clínics de l'HS, l'obesitat i el tabaquisme s'associen amb hipòxia i una expressió millorada de HIF-1. Les citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral-a mitjançant la regulació positiva del factor nuclear 휅B milloren l'expressió HIF-1. L'HIF-1 té un paper important en la proliferació de queratinòcits, especialment per als queratinòcits del fol·licle pilós anàgen, que requereix una glucòlisi abundant per proporcionar suficients molècules precursores per a les vies biosintètiques. La metformina mitjançant la inhibició de mTORC1 i l'adalimumab atenuen l'expressió HIF-1, el mediador clau entre la immunitat desviada impulsada per Th{17-i la hiperproliferació dels queratinòcits. Pel que fa a la psoriasi, el nostre estudi identifica l'HS com a malaltia inflamatòria de la pell induïda per HIF-1 -i ofereix una nova justificació per a la prevenció i el tractament de l'HS orientant-se a una sobreexpressió de HIF-1.

Els nivells sèrics elevats solen significar que el cos està creant una resposta immune específica. El sistema immunitari produeix anticossos per atacar els patògens, com ara virus i bacteris, que envaeixen el cos. Quan el cos està exposat a patògens, el sistema immunitari reconeix i produeix anticossos que s'alliberen a la sang i ataquen els patògens, evitant que infectin encara més el cos.

Els nivells sèrics elevats, per tant, poden indicar que el sistema immunitari està funcionant per defensar-se dels patògens invasors. Tanmateix, nivells sèrics massa alts també poden provocar problemes com ara malalties autoimmunes. Per tant, quan s'estudia la relació entre els nivells sèrics i la immunitat, s'han de tenir en compte múltiples factors i s'ha de fer una avaluació exhaustiva. Per tant, hem de prestar atenció a la millora de la immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat. Cistanche és ric en una varietat de substàncies antioxidants, com la vitamina C, carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures, reduir l'estrès oxidatiu i millorar la immunitat. resistència del sistema.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Paraules clau

Glucòlisi · Hidradenitis supurativa · Factor 1 induïble per la hipòxia · Proliferació de queratinòcits · Cèl·lules Th17.

Introducció

La hidradenitis supurativa (HS) és una malaltia inflamatòria inflamatòria de la pell crònica caracteritzada per nòduls, abscessos, sins i cicatrius dolorosos i profundament amb una etiopatogènesi encara incerta [1, 2]. La majoria dels pacients amb HS són casos esporàdics, mentre que el HS familiar ha representat entre el 3,2 i el 35,8% dels pacients amb HS, respectivament [3, 4]. L'experiència clínica indica que l'HS es desencadena per insults ambientals en individus genèticament predisposats. L'obesitat i el tabaquisme es troben entre els factors desencadenants més importants [5]. S'ha observat un augment de l'activitat de l'objectiu mecanicista del complex 1 de rapamicina (mTORC1) a la pell de l'HS [6], l'epidermis psoriàsica [7, 8], l'obesitat i la diabetis mellitus [9, 10], i es considera un potencial. vincle entre les desviacions del metabolisme i la immunitat en HS [11-13].

En particular, el factor induïble per la hipòxia -1a (HIF-1a) és un efector aigües avall de mTORC1 [14]. La sobreactivació de mTORC1 impulsa l'expressió induïda per cèl·lules Th17 de la interleucina 17 (IL -17) [15, 16]. La via IL-17 té un paper clau en la patogènesi de l'HS i la psoriasi [17–21]. L'HS es caracteritza per la desregulació de Th17 i les cèl·lules T reguladores (Treg) [21], també observades en altres comorbiditats autoimmunes de l'HS [19]. En particular, HIF-1 promou directament el desenvolupament de Th17 mitjançant l'activació transcripcional del receptor orfe relacionat amb l'àcid retinoic t (ROR t), un factor de transcripció clau que impulsa la diferenciació de les cèl·lules Th17 [22, 23]. En canvi, HIF-1 restringeix la diferenciació i la funció de les cèl·lules Treg mitjançant la unió a FoxP3 dirigint-se a la seva degradació [22, 23]. HIF-1 té un paper fonamental en la reprogramació metabòlica de la inflamació [24] i controla l'activació de macròfags, neutròfils i cèl·lules dendrítiques, creant un microentorn proinflamatori dins de les lesions autoinflamatòries [25].

HIF-1 és el factor de transcripció mestre de la hipòxia i la glucòlisi [26, 27]. La glicòlisi és la font preferida d'energia i disponibilitat de precursors biosintètics per a cèl·lules altament proliferants, incloses les cèl·lules Th17 [28], els queratinòcits psoriàsics [29, 30] i les cèl·lules del fol·licle pilós anagen [31–33]. La pell perilesional de l'HS mostra una hiperplàsia psoriasiforme lleu [34]. S'ha observat una proliferació excessiva de queratinòcits de la funda de l'arrel externa a l'HS [35, 36].

S'ha detectat una expressió augmentada de HIF-1 a la pell i el sèrum de pacients amb psoriasi [37, 38] i altres malalties inflamatòries mediades per Th17-[25]. Per HS, l'obesitat i el tabaquisme són factors agreujants que promouen la psoriasi [39, 40]. Per tant, ens vam preguntar si l'HIF-1 també està sobreexpressat a la pell i el sèrum dels pacients amb HS i si l'HIF-1 pot relacionar l'obesitat i el tabaquisme amb desregulacions de la immunitat impulsades per cèl·lules Th17 i la hiperproliferació de queratinòcits infundibulars.

Materials i mètodes

Pacients

Aquest estudi va incloure 20 pacients que patien hidradenitis supurativa i 20 controls sans coincidents sociodemogràficament. Tots els participants van ser reclutats a la Clínica Ambulatòria de Dermatologia de l'Hospital Universitari Principal d'Alexandria. Es va obtenir l'aprovació d'un comitè ètic i el consentiment informat per escrit de tots els pacients i controls. Tots els procediments van ser segons els estàndards ètics del comitè d'investigació institucional i/o nacional i la Declaració d'Hèlsinki de 1964 i registrats amb el número IRB: 00012098, número FWA: 00018699. Pacients amb altres lesions concomitants a la zona malalta, pacients que estaven que van rebre teràpia per a l'HS durant els darrers 6 mesos i es van excloure les dones embarassades i lactants. Els pacients van ser sotmesos a una història completa i un examen mèdic i dermatològic general. La gravetat de l'HS es va classificar pel sistema Hurley: estadi I: formació d'abscés solitari o múltiple, aïllat sense cicatrius ni tractes sinusals; estadi II: abscessos recurrents, lesions simples o múltiples àmpliament separades, amb formació del tracte sinusal; estadi III: afectació difusa o àmplia, amb múltiples vies sinusals i abscessos interconnectats [41].

Biòpsia de pell

El procediment es va explicar a tots els pacients. Es van prendre una biòpsia de punxó de 5 mm (per a l'estudi immunohistoquímic) i dues biòpsies de punxó de 2,5 mm (per ELISA i PCR) de la pell lesional dels pacients. Es van prendre tres biòpsies de punxó de 5 mm de pell normal de subjectes control que estaven sotmesos a procediments quirúrgics a la regió de l'engonal reclutats al departament de cirurgia plàstica.

Histopatologia i immunohistoquímica

Tots els exemplars es van preparar per a la tinció immunohistoquímica mitjançant anticossos monoclonals anti-humà HIF -1 de ratolí [42]. La tinció immunohistoquímica es va realitzar mitjançant el mètode del complex marcat estreptavidina-biotina. Anticòs primari: l'anticòs HIF-1 -(Affinity biosciences cat # AF1009), el conjugat estreptavidina-HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) es va preparar segons seguint les instruccions del fabricant, es va preparar una solució de treball DAB a partir de la solució d'estoc DAB presentada (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) en una concentració d'1 mg/ml. La positivitat HIF-1 es va considerar quan es va identificar tant la tinció nuclear com la citoplasmàtica. Es va calcular i expressar en percentatge l'anàlisi d'imatges computades mitjançant Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) per a la semiquantificació del nombre de cèl·lules inflamatòries tacades positivament a tota la biòpsia de teixit sobre el nombre total de cèl·lules inflamatòries.

Les intensitats generals de tinció amb anticossos monoclonals HIF{{{0}} es van puntuar mitjançant l'anàlisi d'imatges digitals amb un microscopi de llum assistit per ordinador. La imatge de cada diapositiva es va capturar amb una lent objectiu de 400 ×. Les imatges es van veure i gravar amb un microscopi Olympus (Olympus, Center Valley, PA, EUA) equipat amb una càmera digital puntual (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, EUA) i programari MATLAB (MathWorks, Natick, MA, EUA). Els valors mitjans de cada reacció es van basar en el nombre mitjà de píxels. La integritat de la intensitat del color es va basar en probabilitats de transició a nivell de grisos en imatges digitalitzades de fosc a clar. La intensitat global de la tinció de les diapositives tacades amb anticossos monoclonals HIF-1 es va puntuar segons l'expressió nuclear o citoplasmàtica a 0 si la intensitat de la tinció era<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 per cent d'intensitat de tinció [37].

Assaig immunoabsorbent lligat a enzims

Per a la preparació del sèrum, es va recollir tota la sang i es va deixar coagular deixant-la tranquil·la a temperatura ambient. Això va trigar entre 10 i 20 minuts. El coàgul es va eliminar centrifugant a 2000-3000 rpm durant 20 min. Les biòpsies de pell es van conservar a -80 graus. Després de la determinació del pes de la mostra i l'addició de PBS, pH 7,4, les mostres es van homogeneïtzar a mà o trituradores i finalment es van centrifugar durant 3 min a una velocitat de 10.000 rpm per eliminar el sobrenedant. El kit ELISA (Abcam, ab171571) era per a la determinació de les concentracions de proteïnes HIF-1 en sèrum i teixit. Es van afegir anticossos marcats amb enzim durant un temps d'incubació de 60 minuts a 37 graus. Després de rentar les plaques i afegir solucions de cromogen A i B, es van mesurar els valors de densitat òptica (DO) per al càlcul de les concentracions de proteïnes HIF-1 de les mostres [37].

PCR en temps real de transcripció inversa quantitativa

L'ARN total es va extreure de 10 mg de teixit de la pell després de la lisi i l'homogeneïtzació, mitjançant la tècnica de gel de silicat proporcionada pel kit RNeasy Mini (Qiagen) [43]. La concentració i la puresa de l'ARN es van mesurar a 260, 280 i 230 nm mitjançant l'espectrofotòmetre NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, EUA). Una proporció de A260/A280=1.8–2.1 i A260/A{230=1.8–2.1 indica ARN altament pur. L'ARN total es va transcriure inversament a ADNc mitjançant un kit de transcriptasa inversa d'alta capacitat (Applied Biosystems™, EUA, núm. de catàleg 4368814). Per detectar l'expressió del gen HIF-1 en mostres de teixit, els primers s'havien relacionat amb les seqüències d'ARNm dels gens objectiu (programari NCBI Blast). El GADPH es va utilitzar com a gen de neteja [44]. L'amplificació per PCR es va realitzar en un volum de reacció de 25 µl que inclou SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) mitjançant el detector de seqüències ABI 7900 (Applied Biosystems). La reacció es va realitzar dins dels 10 min de l'etapa inicial per activar l'ADN polimerasa, seguit de 40 cicles a 95 graus durant 15 s i 60 graus durant 1 min. La formació d'un sol producte es va confirmar mitjançant l'anàlisi del punt de fusió i es va utilitzar el mètode TC comparatiu per calcular l'expressió gènica relativa amb GADPH com a control endogen. Per a l'anàlisi estadística dels valors de CT, es va aplicar el mètode 2-ΔΔCT per a cada imprimació específica i PCR en temps real [45].

Resultats

Dades del pacient

El grup de pacients amb HS incloïa 15 homes i 5 dones. La seva edat mitjana era de 26,10±6,10 anys, mentre que els controls incloïen 14 homes i 6 dones. La seva edat mitjana era de 25,65 ± 4,59 anys. No hi va haver cap diferència significativa pel que fa al sexe i l'edat. La durada mitjana de la malaltia va ser de 12,0±9.86 mesos. Els pacients tenien un IMC significativament més alt en comparació amb els controls. L'IMC mitjà del grup HS va ser de 29,49 ± 4,56 kg/m2, mentre que l'IMC del grup control va ser de 26,74±3,10 kg/m2 (taula 1). Sobre l'etapa Hurley, el 25 per cent (5 pacients) eren de l'estadi I, el 45 per cent (9 pacients) de l'estadi II i el 30 per cent (6 pacients) de l'estadi III. Es va trobar que l'estadi clínic de l'HS tenia una relació significativa amb la durada de l'HS i l'IMC dels pacients, però no amb el sexe, l'edat o el tabaquisme (taula 2).

Detecció immunohistoquímica de HIF-1 a la pell lesional de HS

La intensitat de la taca al grup HS (puntuació del 35 per cent més 1, puntuació del 35 per cent més 2, puntuació del 30 per cent més 3) va ser significativament més alta en comparació amb el grup control (puntuació del 20 per cent 0; puntuació del 80 per cent més 1) (Taula 1). La figura 1 i la taula 2 mostren l'expressió immunohistoquímica representativa de HIF-1 sobre l'estadificació de Hurley (Fig. 1a–e). Es va poder observar un augment de la tinció immune de HIF-1 de l'infiltrat inflamatori sobre l'etapa de Hurley, mentre que la figura 1f representa una expressió immunohistoquímica de HIF-1 en controls.

Concentració de proteïna HIF-1 a la pell lesional de HS

La proteïna HIF-1 cutània a la pell lesional de pacients amb HS (3205,4 ± 473,2 pg/ml) va augmentar significativament en comparació amb els controls sans (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Concentracions sèriques de HIF-1

Els nivells sèrics mitjans de HIF-1 en pacients amb HS (5149,1±587,6 pg/ml) van augmentar significativament en comparació amb el grup control (2580,4±562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Discussió

El nostre estudi és la primera investigació que mostra un augment de l'expressió de HIF-1a a la pell lesional dels pacients amb HS. A la pell humana normal, l'expressió de proteïna HIF-1a és baixa i focal a l'epidermis en contrast amb els fol·licles pilosos, les glàndules sebàcies i les glàndules sudorípares, on HIF-1 s'expressa abundantment [37]. S'han detectat expressions augmentades de HIF-1 a la psoriasi vulgar [37, 38, 46–48] i altres malalties autoinflamatòries relacionades amb la inflamació mediada per Th{17- [25, 49–51]. HIF-1 té un paper fonamental en la diferenciació de cèl·lules Th17 [22, 23]. L'HS presenta una hiperproliferació de queratinòcits SRO [35, 36] i s'associa amb l'autoimmunitat mediada per Th 17- [17–19, 52, 53].

HIF-1a és el factor de transcripció clau de la glucòlisi [54, 55], que és necessari per a la proliferació cel·lular accelerada [26]. La glucòlisi induïda per HIF-1 -s'ha associat amb la proliferació de queratinòcits a la psoriasi vulgar [29, 30, 47]. En particular, el fol·licle pilós humà està implicat intensament en la glucòlisi aeròbica [32, 33] i presenta una alta expressió de HIF-1a [37]. El paper patogènic de HIF-1a en l'HS es recolza en la nostra observació d'una expressió augmentada de HIF-1a a la pell lesional de l'HS associada amb una correlació positiva amb l'estadi de Hurley (taula 2). En analogia amb la psoriasi [38], també vam trobar nivells sèrics significativament elevats de HIF-1a en els nostres pacients amb HS en comparació amb els controls sans. En la psoriasi, els nivells sèrics elevats de HIF-1 van mostrar una correlació amb la sobreexpressió d'IL{-6 [38]. IL-6 mitjançant la senyalització STAT3 millora l'expressió HIF-1[22].

En la psoriasi, les cèl·lules endotelials microvasculars dèrmiques humanes mostren un augment de l'angiogènesi i la migració [56]. A la dermis de les zones de HS lesional amb inflamació crònica, també s'ha observat un augment de la neovascularització [57, 58]. S'ha informat d'una expressió millorada del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) en psoriasi i HS [59]. HIF-1 és un regulador mestre de l'angiogènesi i participa en la formació de la vasculatura mitjançant correlacions sinèrgiques amb altres factors proangiogènics, inclòs el VEGF [60].

L'evidència translacional indica que la sobreexpressió de la senyalització HIF{{0}} està relacionada amb l'obesitat i el tabaquisme, factors desencadenants clínics clau de l'HS. S'ha demostrat que l'augment del consum d'oxigen dels adipòcits en l'obesitat millora l'expressió HIF-1 [61]. En contrast amb els nivells elevats de proteïna HIF-1 en pacients amb HS, vam observar nivells d'ARNm HIF-1 reduïts, una troballa inesperada que, tanmateix, s'adapta bé a les observacions en cèl·lules endotelials humanes exposades a la hipòxia crònica que progressivament disminueix l'ARNm de HIF-1 mentre que els nivells de proteïna HIF-1 assoleixen ràpidament el seu màxim després d'unes hores i després disminueixen lentament [62, 63]. Cal destacar que el microARN-21 (miR21) està regulat a l'alça en el teixit adipós de subjectes obesos i diabètics [64–66]. S'ha observat una sobreexpressió significativa de miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b i miR-146a en la pell de HS lesional en comparació amb controls sans [67]. Curiosament, miR-21 s'orienta i, per tant, atenua l'expressió de l'ARNm de VHL [68–71]. MiR-146a està regulat per NFκB i s'adreça a 3'UTR de proteïnes de senyalització de respostes immunitàries innates [72] així com a l'ARNm de HIF-1 [73]. MiR-148a és un altre miR augmentat relacionat amb l'obesitat i la diabetis [74–78]. En particular, HIF1AN, el gen que codifica FIH-1, és un objectiu directe de miR{-148a, miR{-31 i miR{-125 que tots inhibeixen HIF-1 una transactivació (TargetScanHuman, versió 8.0).

L'exposició crònica al fum del cigarret (CS) indueix hipòxia sistèmica [79] L'extracte de CS també va augmentar l'expressió de miR-21 i HIF-1a a les cèl·lules epitelials bronquials humanes (HBE) [80]. Les cèl·lules HBE alliberen exosomes enriquits amb miR-21-després de l'exposició a CS que millora la senyalització HIF-1 mitjançant l'orientació de pVHL [81, 82]. Més proves confirmen que CS activa HIF-1a [83, 84]. La nicotina va augmentar l'expressió HIF-1en cèl·lules de càncer de pulmó de cèl·lules no petites [85]. El benzo(a)pirè, un component de l'extracte de CS [86], millora la capacitat d'unió de HIF-1 a la proteïna HIF-1 [87]. La CS i la hipòxia augmenten l'estrès oxidatiu i produeixen espècies reactives d'oxigen, que indueixen cèl·lules T proinflamatòries autoreactives i redueixen l'activitat de les cèl·lules Treg [88].

Curiosament, la deficiència de vitamina D s'ha confirmat repetidament en pacients amb HS i s'ha relacionat amb la gravetat de la malaltia [89–93]. La vitamina D té efectes inhibidors sobre mTORC1 [94, 95] que promou la síntesi de HIF-1a [14]. La suplementació de vitamina D va regular a la baixa l'activitat de mTORC1 i va reduir els nivells d'ARNm de HIF-1a en subconjunts de cèl·lules CD4 més T de ratolins obesos induïts per dieta alta en greixos [96]. Cal destacar que la senyalització de vitamina D/VDR millora la transcripció de VHL [97].

Les citocines proinflamatòries, com la IL-17A, el factor de necrosi tumoral-a (TNF-a) i, principalment, la IL-1, augmenten notablement a la pell lesional de l'HS [98]. IL-1 regula l'expressió gènica depenent de HIF-1a i HIF{-1a [99, 100]. La inhibició de IL-1 per anakinra va mostrar efectes terapèutics en HS greu [101]. A les cèl·lules HepG2, IL-1 no va afectar l'expressió del gen reporter a la normòxia, mentre que durant la hipòxia IL-1 va amplificar l'activitat del gen reporter HIF-1 en un 25 per cent en comparació amb la hipòxia sola [102]. S'ha identificat HIF-1a com un gen objectiu de NF-κB que enllaça la hipòxia, la inflamació i l'estrès oxidatiu [103–106]. El NF-kB regulat per TNFa millora directament l'expressió de l'ARNm i la proteïna HIF-1 d'una manera conservada evolutivament [107]. Recentment s'ha demostrat en l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) que la IL-17A recluta IL-1 -cel·lules mieloides que secreten cèl·lules δT17 i Th17 patògenes [108], mentre que els ratolins amb HIF-1 - les cèl·lules T deficients són resistents a la inducció d'EAE depenent de Th17- [23]. Aquestes dades subratllen la diafonia íntima entre les citocines proinflamatòries i la senyalització HIF-1, que també pot tenir un impacte en la patogènesi de l'HS.

La seqüenciació d'ARN unicel·lular revela canvis cel·lulars i transcripcionals associats a la polarització dels macròfags M1 en HS relacionats amb l'augment de l'expressió de HIF-1a [109]. HIF-1a té un paper clau en la inducció de la glucòlisi dels macròfags i l'activació de la polarització proinflamatòria M1 [110]. En els macròfags polaritzats M1, HIF-1a és responsable de la producció sostinguda d'IL-1 [111].

Les proves recents indiquen que la glucòlisi està coordinada tant per Notch com per HIF-1a senyalització [112]. El domini intracel·lular Notch (ICD) millora el reclutament de HIF-1a als seus promotors objectiu [113]. HIF-1 estabilitza la senyalització Notch [114–116]. La senyalització sobreexpressada de Notch/PI3K/AKT [3] i mTORC1 a HS [6] pot millorar encara més la regulació gènica mediada per HIF-1-a HS.

La hiperqueratosi infundibular amb la posterior obstrucció fol·licular a les zones intertriginoses de la pell pot provocar hipòxia ductal, un mecanisme comedogènic induït per HIF-1a suggerit anteriorment en la patogènesi de l'acne [117, 118]. El tractament amb oxigen hiperbàric (HBOT) millora l'HS i millora l'eficàcia d'adalimumab i ustekinumab [119–121]. En models experimentals seleccionats, HBOT va disminuir l'expressió de HIF-1a [122–124].

Hi ha interès recent en el fàrmac antidiabètic metformina per al tractament de l'HS [125–130]. La metformina no només atenua l'activitat de mTORC1 [131] sinó que regula a la baixa l'expressió de HIF-1a [132–137]. La inhibició de mTORC1 per rapamicina (sirolimus) també va millorar el curs clínic de l'HS [138].

En conjunt, el nostre estudi proporciona proves de l'augment de l'expressió de proteïna HIF-1lesional en pacients amb HS que es correlaciona amb l'etapa de Hurley (taules 2, 4). Per la patogènesi autoimmune de la psoriasi [37], vam observar un augment de l'expressió de proteïna HIF-1a HS, que ambdues comparteixen la senyalització HIF-1a i IL-17 (figura 3). Hi ha proves convincents que HIF-1a és un factor de transcripció mestre desregulat de la patogènesi de HS que explica (1) la glucòlisi impulsada per HIF-1a millorada amb hiperproliferació de queratinòcits, (2) HIF augmentat-1 Diferenciació de cèl·lules Th17 mediada per a/ROR t amb augment de la producció d'IL-17, (3) reducció de la diferenciació de cèl·lules Treg per degradació de FoxP3 mediada per HIF-1a, (4) agreujament de HS per obesitat i tabaquisme, factors desencadenants clau de l'HS que augmenten la senyalització HIF. Els desequilibris lesions en la senyalització HIF-1 es troben al centre de la proliferació alterada de queratinòcits infundibulars i de cèl·lules Th17 en la patogènesi de l'HS. L'orientació farmacològica de l'HIF-1a pot ser un enfocament prometedor per gestionar l'HS com ja s'ha suggerit per a la psoriasi i altres trastorns autoimmunes [48, 50, 139, 140].

Aportacions dels autors

BM va dissenyar l'estudi i va abordar la pregunta de recerca. BM i NA van escriure el manuscrit. OS, RG, DM, SA, NE i NA van contribuir igualment al processament de mostres, a l'etiquetatge d'immunofluorescència i a l'anàlisi estadística de les dades. Tots els autors van aprovar la versió final del manuscrit.

Finançament

El finançament d'accés obert és proporcionat per l'Autoritat de Finançament de Ciència, Tecnologia i Innovació (STDF) en col·laboració amb l'Egipte Knowledge Bank (EKB). Cap.

Disponibilitat de dades

Totes les dades analitzades en aquest estudi s'inclouen a l'article publicat com a Dataset S1 i Dataset S2.

Referències

1. Kozera EK, Frew JW (2022) The pathogenesis of hidradenitis suppurativa: evolving paradigms in complex disease. Dermatol Rev 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Etiologia i patogènesi de la hidradenitis supurativa. Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Augment del perfil d'expressió de NCSTN, Notch i PI3K/AKT3 en hidradenitis supurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) La investigació de les mutacions del complex del gen gamma-secretasa a la població alemanya amb Hidradenitis suppurativa designen un patrimoni poligènic complex. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Desenvolupament i validació inicial de l'HS-IGA: una nova avaluació global d'investigadors d'hidradenitis supurativa específica per al seu ús en assaigs d'intervenció. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Objectiu de mamífers de rapamicina, resistència a la insulina i hidradenitis supurativa: un possible bucle metabòlic. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) L'objectiu mecanicista del complex 1 de rapamicina està implicat en la psoriasi i està regulat pel tractament anti-TNF. Exp Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) La senyalització epidèrmica mTORC1 contribueix a la patogènesi de la psoriasi i podria servir com a diana terapèutica. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Senyalització aigües amunt de mTORC1 i la seva hiperactivació en la diabetis tipus 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Errat a: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Mammalian target of rapamicin complex 1 (mTORC1) signaling in energy balance and obesity. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Senyalització mTORC1 activada: la força motriu comuna de la diabetis tipus 2 i la hidradenitis supurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 a la cruïlla del metabolisme i la immunitat en la hidradenitis supurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 i mTORC2 com a reguladors del metabolisme cel·lular en la immunitat. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulació de mTORC1 i el seu impacte en l'expressió gènica d'un cop d'ull. J Cell Sci 126:1713–1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Paper of PI3K/Akt and mTOR complexs in Th17 cell diferenciation. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) Senyalització mTORC1 i expressió IL-17: definició de vies i possibles dianes terapèutiques. Eur J Immunol 46:291–299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 en malalties inflamatòries de la pell psoriasi i hidradenitis supurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

18. Frew JW (2022) Les respostes dels macròfags mediades per autoanticossos proporcionen l'enllaç que falta entre la disfunció immune innata i adaptativa en la hidradenitis supurativa. J Invest Dermatol 142:747–749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 desequilibri de cèl·lules T/cèl·lules reguladores en hidradenitis supurativa/acne inversa: l'enllaç amb la dissecció del fol·licle pilós, l'obesitat, el tabaquisme i les comorbiditats autoimmunes. Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 en malalties inflamatòries de la pell psoriasi i hidradenitis supurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) La hidradenitis suppurativa es caracteritza per la desregulació de l'eix de cèl·lules Th17: Treg, que es corregeix mitjançant la teràpia anti-TNF. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inductible factor 1. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) La via glicolítica depenent de HIF1alpha orquestra un punt de control metabòlic per a la diferenciació de les cèl·lules TH17 i Treg. J Exp Med 208:1367–1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 i reprogramació metabòlica en la inflamació. J Clin Invest 126:3699–3707

For more information:1950477648nn@gmail.com