Sobrehidratació: una causa d'efecte d'orà del dany renal i com tractar-la

edmund.chen@wecistanche.com

Resum

La sobrecàrrega de volum pot ser tant la causa com l'efecte de la crònicamalaltia de ronyó (ERC). La sobrehidratació sovint s'acompanyarenalinsuficiència. En les malalties cardiovasculars (ECV), la sobrecàrrega de líquids també pot ser la causafunció renaldeteriorament. A més de la restricció de sal, els diürètics de bucles són la teràpia de primera línia. La resistència desenvolupada amb freqüència es pot superar canviant a l'administració intravenosa, afegint albúmina sola o combinant-se amb altres diürètics. Factors transitoris com la infecció o els mitjans de contrast poden afectar la resposta diürètica i contribuir a la congestió. A part del tractament conservador, s'utilitza la ultrafiltració (UF) i la diàlisi peritoneal (DP). En una gran congestió amb un efecte diürètic inadequat, l'hemodiàlisi amb UF té un paper important com a remei temporal o permanent. Una quantitat creixent de dades indiquen que els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa-2 (SGLT2i) han permès un avenç en el control del volum de líquid en pacients diabètics i no diabètics amb ERC. Els inhibidors del cotransportador de sodi i glucosa 2 mostren efectes cardioprotectors i renoprotectors i tenen un impacte positiu sobre les dures cardiovasculars irenalpunts finals.

CISTANCHE MILLORARÀ LA FUNCIÓ RENAL/RENAL

Introducció 

Un pacient que presenta inflor de cames, ortopnea i escurçament de l'alè amb insuficiència cardíaca (IC) o diabetis mellitus (DM) coneguda pot desenvolupar un deteriorament de lafunció renal. Si es corregeix la quantitat redundant de líquid, independentment de la intervenció, es restaurafunció renal, podem suposar que la sobrehidratació va ser la causalesió renal. Disminució progressiva de la taxa de filtració glomerular (TFG) al llarg demalaltia renalprovoca hipertensió, retenció de sodi i sobrecàrrega de líquids. En pacients anúrics, la sobrehidratació, com a efecte dedany renal, pot posar en perill la vida. La situació clínica més freqüent és la barreja dels 2 exemples esmentats, millor descrit com a síndrome cardiorenal (SRC) amb la sobrehidratació com a efecte net. En els últims anys, s'han publicat noves dades sobre com és beneficiosa la correcció de la sobrehidratació.

Paraules clau:malaltia renal crònica, diürètics, diàlisi, síndrome cardiorenal, inhibidors de SGLT2

Tenim prou dades de bona qualitat en CKD?Les anomalies del sistema circulatori es produeixen amb freqüència en pacients amb malaltia crònicamalaltia de ronyó(ERC). La sobrehidratació és un dels símptomes derivats principalment de la insuficiència cardíaca de les malalties cardiovasculars (ECV). Malauradament, encara no hi ha prou dades de qualitat suficient per entendre completament les interaccions cardiorenals. No s'ha de minimitzar el problema, perquè la ERC en diferents estadis afecta més de 850 milions de persones a tot el món, la qual cosa duplica la diabetis i supera el vint vegades l'aparició de càncer. A causa de l'evolució sovint insidiosa de la malaltia, molts pacients desconeixen no només l'existència de l'ERC en si, sinó també les possibles complicacions, inclosa la ECV. Cal subratllar que gairebé la meitat dels pacients amb ERC moren a causa d'esdeveniments cardíacs importants.1

Síndromes cardiorenals

La sobrehidratació es pot percebre en el context de la diafonia cardiorenal, que és bidireccional. La classificació sistemàtica de les interaccions d'òrgans es va proposar a la conferència de consens de l'Acute Dialysis Quality Initiative l'any 2008.2 Un grup interdisciplinari d'experts i líders d'opinió va classificar la CRS en 5 classes sobre la base de la patologia subjacent primària i el seu caràcter agut o crònic: agut o crònic. síndrome cardiorenal (tipus 1), síndrome cardiorenal crònica (tipus 2), síndrome reno cardíaca aguda (tipus 3), síndrome renocardíaca crònica (tipus 4) i síndromes cardiorenals secundàries (tipus 5). El cercle viciós de la retenció de sodi i aigua és un segell distintiu del SRC tipus 2 més freqüent (Fig. 1).

Tot i que la mortalitat cardiovascular entre els pacients en hemodiàlisi és intuïtivament més comprensible, s'ha comprovat que fins i tot els pacients en estadis primerencs d'ERC tenen un risc més elevat de ECV3. Entre les ECV, hi ha la tríada letal: IC congestiva, infart agut de miocardi (IM) i La microalbuminúria, fins i tot amb la TFG conservada, parla de mortalitat cardiovascular 3 i la influència de la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) en el risc d'esdeveniments cardiovasculars adversos majors és directa.5 A més, el pacient amb ERC és menys probable que avanci fins a la fase finalmalaltia renal(IRT) que morir a causa d'una EC6. A partir de nombroses anàlisis que inclouen un examen de grans bases de dades que consta de més d'un milió de pacients, s'ha de concloure que la ERC és un dels factors de risc més significatius d'esdeveniments cardiovasculars.3 Els gràfics actualitzats de l'Organització Mundial de la Salut (OMS) per avaluar la ràtio de mortalitat cardiovascular a deu anys no inclouen la ERC com a factor de risc, mentre que la CKD no és menys significativa en aquest sentit que la DM inclosa.3,8 Això pot conduir a una infravaloració del seu significat.

Sobrehidratació: un efecte La malaltia renal crònica provoca inevitablement una sobrecàrrega de volum en etapes més avançades. Comporta hipertensió, rigidesa arterial, desplaçament dels líquids al tercer espai, hipertròfia ventricular esquerre i desenvolupament d'IC9,10. Es creu que la sobrecàrrega de volum és el factor de risc de mortalitat més freqüent en la ERC10,11. és un factor pronòstic advers no només per als pacients sotmesossubstitució renalteràpia però també per als que estan a l'estadi de prediàlisi. És un factor de risc independent per al desenvolupament de la disfunció cardíaca.12

Sobrehidratació: una causaS'acorda que un bon lliurament de sang a laronyonsés vital per preservar la seva funció, però la sortida adequada no és menys important. "Congestióinsuficiència renal"13 podria ser una bona descripció d'una patologia que té lloc en pacients amb IC diastòlica i ERC. Es creu que la retenció de sodi sempre està relacionada amb l'expansió de l'aigua, un objectiu terapèutic primari, i augmenta la pressió venosa central (CVP). associació de CVP ifunció renaldeteriorament i mortalitat per totes les causes més elevada es va descriure en un estudi on pacients cardiovasculars van ser sotmesos a cateterisme del cor dret.14 Tot i que existeixen alguns dubtes en el bloqueig activat tant del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com del sistema simpàtic, la necessitat de reduir la CVP. per tractar la congestió sembla inqüestionable.14 En la IC crònica, la disfunció diastòlica, que coexisteix amb l'augment de la pressió d'ompliment, sovint s'acompanya deinsuficiència renal(Fig. 1); la progressió de la disfunció diastòlica empitjora els resultats de la mortalitat.15 El patomecanisme exacte encara no s'entén bé, però la sobrepressió intersticial i la congestió venosa, descrites conjuntament com un augmentrenalpostcàrrega, sembla tenir un paper important.13 Cal recordar que l'exposició transitòria a mediadors inflamatoris, endotoxines o alteració de la permeabilitat de la paret intestinal poden ser factors pro-congestius addicionals (fig. 2). De vegades, un curs adequat d'antibiòtics pot trencar la resistència als diürètics reduint la resposta inflamatòria.

Tractament

Independentment de la direcció de les interaccions entre la sobrehidratació i laronyons, la deshidratació efectiva és crucial. L'estratègia terapèutica s'ha d'adaptar subtilment perquè la finestra per a l'equilibri de líquids en pacients cardiorenals és estreta. La recomanació universal per a la majoria de pacients amb ERC –entrega baixa en sodi a la dieta– hauria de ser el primer pas.16 En l'exacerbació de la ERC o de l'IC més avançada, aquest tractament és insuficient i s'ha d'introduir un tractament farmacològic.

Diürètics de buclaLa classe de diürètics més utilitzada en l'IC són els diürètics de bucle, que funcionen a l'assa de Henle; La furosemida i la torsemida són les més freqüents entre elles. L'efecte secundari inevitable, però també innegable, dels diürètics de bucle és l'augment de l'activitat del sistema nerviós simpàtic (SNS) i del RAAS. Els diürètics de bucle alleugen la congestió, però no modifiquen la mortalitat i la taxa de rehospitalització a curt i llarg termini.17 La disminució del seu efecte en el transcurs del temps és un fenomen habitual, que es tradueix en la reducció de l'eliminació de sodi i clorur; les causes són múltiples. La farmacodinàmica i la farmacocinètica tenen un paper important. Els diürètics de bucle estan molt units a les proteïnes sèriques i requereixen secreció al túbul proximal per estar actius. Aquesta bomba de Na/K/2Cl es troba al costat luminal de la nefrona. Per tant, els diürètics de bucle han d'arribar al líquid tubular per estar actius. Per tant, en pacients amb greusrenalinsuficiència (per exemple, GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">funció renal, administració intravenosa del fàrmac i canvi de furosemida a torsemida o bumetanida.16

La combinació de diferents diürètics és un pas més per trencar la resistència. El bloqueig de la reabsorció de sodi en diferents seccions de la nefrona sembla ser l'objectiu clau. Els diürètics de bucle actuen des de la llum i són els responsables de la inhibició del cotransportador Na/K/Cl2 al gruix bucle ascendent de Henle i la màcula densa. Inhibeixen el transportador en unir-se dins de la butxaca de translocació a través del lloc d'unió del clorur. L'ús de diürètics de bucle condueix a l'augment de la concentració de sodi a les parts distals de la nefrona i estimula la reabsorció de sodi mitjançant la intensificació de l'activació del cotransportador Na/Cl, que és un dels mecanismes de resistència.23 Les tiazides i els fàrmacs semblants a les tiazides també actuen a partir de la llum mitjançant la inhibició del cotransportador Na/Cl al túbul contornejat distal i, com a resultat, disminueix la recaptació de sodi. Tot i que la seva eficàcia acaba amb la caiguda de la FGe per sota de 30 ml/min/1,73 m2, la combinació de diürètics de bucle amb tiazides fins a cert punt està justificada.

CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL

S'ha demostrat que els antagonistes dels receptors de mineralocorticoides (MRA) -espironolactona i eplerenona- milloren la morbiditat i la mortalitat en pacients amb IC, per exemple en l'estudi RALES. Inhibeixen els receptors d'aldosterona a la nefrona distal i al tub col·lector, reduint el canal de Na i l'ATPasa Na/K. Cal recordar que tots els diürètics que es dirigeixen als túbuls col·lectors poden provocar hiperpotasèmia; per tant, no s'utilitzen sovint en pacients amb IC. Això, però, es pot controlar mitjançant l'administració concomitant de diürètic de bucle, bicarbonat oral (si es confirma l'acidosi) o aglutinants de potassi a l'intestí. Les dosis de natriurètica han de ser superiors a 25 mg/dia d'espironolactona o 50 mg/dia d'eplerenona.

tolvaptan,un antagonista selectiu del receptor de vasopressina V2, es va investigar en l'assaig EVEREST per avaluar la seva utilitat per a pacients amb IC hospitalitzats. Va disminuir la dispnea, l'edema, el pes corporal i el nivell de sodi sèric, però no va afectar la supervivència global, la mortalitat relacionada amb les ECV i les hospitalitzacions per IC24.

Ultrafiltració Quan la resposta diürètica és pobre o es desenvolupa la resistència a la teràpia diürètica i el cor oronyóLa insuficiència es deteriora, la ultrafiltració (UF) és una solució que val la pena considerar25. En comparació amb els diürètics de bucla, garanteix una descongestió amb una pèrdua de sodi més eficient i una menor estimulació del RAAS.19 Es van realitzar diversos assaigs aleatoris per investigar els beneficis potencials de l'estratègia UF. Els assaigs RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid Overloaded Patients with Descompensated Congestive Heart Failure) i UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Descompensated Congestive Heart Failure) van mostrar la superioritat de la UF en la pèrdua de líquid respecte a la teràpia diürètica26. ,27 En l'assaig CUORE (Continuous Ultrafiltration for Congestive Heart Failure), l'efecte de pèrdua de pes va ser similar tant en el grup UF com en el grup diürètic, però l'augment de la creatinina sèrica en el grup tractat amb diürètics i una menor incidència de rehospitalitzacions per IC en el grup IC van ser observat.28 L'estudi CARESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Descompensated Heart Failure) va revelar un efecte de pèrdua de pes similar en pacients amb UF i diürètics, però també empitjorament dels resultats de creatinina sèrica i major proporció d'efectes adversos en pacients sotmesos a UF.29 A més, en l'estudi AVOID-HF (Aquapheresis vs Intravenous Diuretics Hospitalizations for Heart Failure), una rata d'esdeveniments adversos més gran io en pacients amb UF es va subratllar, mentre que no es va observar cap diferència significativa en la rehospitalització de tres mesos entre el grup diürètic i el grup UF. L'assaig es va acabar prematurament a causa d'una inscripció lenta.30 La diàlisi sostinguda de baixa eficiència (SLED) es realitza en pacients amb classe IV de la NYHA (New York Heart Association) amb bon efecte clínic. Tot i que aquesta solució requereix un accés vascular central, ofereix una millor estabilitat hemodinàmica en pacients crítics. La sessió única de SLED, en comparació amb l'hemodiàlisi convencional, té una durada més llarga (6–12 h) i utilitza un flux sanguini més baix (50–200 ml/min) i un flux de diàlisi (200–400 ml/min). El volum de líquid s'elimina lentament durant un temps més llarg, assegurant l'estabilitat hemodinàmica.31,32

Diàlisi peritoneal La utilitat de la diàlisi peritoneal (DP) en el maneig de l'excés de volum en pacients amb IC refractària iinsuficiència renales justifica per una major eliminació de sodi en comparació amb les estratègies diürètiques tradicionals. Recentment, tant els nefròlegs com els cardiòlegs agraeixen aquesta modalitat en el SCR33,34. Per al SRC tipus 1, es va trobar que la MP mareal era un mitjà segur i eficaç per eliminar toxines i grans quantitats d'excés de líquid. En un petit estudi aleatoritzat, va ser superior a la teràpia UF quan es va considerar la preservació de la funció renal, la millora de la funció cardíaca i la pèrdua neta de líquids.35 A més, es va notar una taxa més alta d'esdeveniments adversos en el braç UF. Un estudi prospectiu brasiler també va confirmar la PD d'alt volum (prescrita Kt/V = 0.50/ sessió) com a eficaç en pacients amb SRC tipus 1, permetent un control metabòlic i líquid adequat.

En l'IC crònica amb ERC, quan la FGe baixa per sota dels 25 ml/min/1,73 m2, la UF peritoneal pot millorar el funcionament diari i reduir les hospitalitzacions. Una revisió sistemàtica elaborada pel grup Ronco va avaluar l'eficàcia de la MP en pacients amb ICC refractària.34 Vint-i-un estudis van incloure 673 pacients; els autors van suggerir que en pacients amb ICC refractària, la MP pot ser una opció de tractament eficaç i segura, donant lloc a una millora de la funció cardíaca i un millor control del pes. Wojtaszek et al. va mostrar l'eficàcia de la UF peritoneal amb un intercanvi nocturn d'icodextrina al 7,5 per cent de 12-hora en el tractament a llarg termini de l'IC refractària en la majoria dels pacients de classe IV de la NYHA.36 Un intercanvi d'icodextrina durant la nit semblava ser una opció terapèutica prometedora. com a complement de la gestió farmacològica. Els autors van destacar que el tractament pot tenir un gran impacte en la qualitat de vida i els costos totals del tractament.

CISTANCHE MILLORARÀ LA DIÀLISI RENAL/RENAL

En els darrers anys, encara més, els estudis van confirmar la MP com un tractament pal·liatiu segur i factible de l'ICC refractària en el SRC tipus 2.37 Pavo et al. van analitzar múltiples factors per identificar pacients amb insuficiència cardíaca refractària i disfunció ventricular dreta congestiva que es beneficiarien més de la MP.38 Pacients amb insuficiència endarrerida més pronunciada, residual menys marcatfuncional renalla discapacitat i aquells que no depenen d'altres per a l'assistència probablement es beneficiïn més de la DP. En resum, la PD s'ha de tenir en compte quan apareix la refractivitat a la teràpia conservadora. Situacions clíniques típiques, com ara congestió persistent del cor dret, ascites amb tractament diürètic intensificat, superior o igual a 2 hospitalitzacions en 6 mesos per descompensació cardíaca malgrat el tractament mèdic òptim o agut.insuficiència renaldurant el tractament conservador intensificat de les descompensacions cardíaques són aquelles en què s'ha de tenir en compte la MP.

El grup especial de pacients: Diabetis Diabetis  mellitus és la causa més freqüent d'ERC al món i és un factor de risc de mort independent en el curs de les ECV.39 Segons l'anàlisi post hoc de l'assaig ACCORD, en pacients diabètics, la ERC i/o les ECV empitjoren la mortalitat per totes les causes i cardiovasculars. pronòstic dels esdeveniments.40 Per tant, s'espera que els fàrmacs antidiabètics moderns no només tinguin un bon efecte hipoglucèmic sinó que també s'esperen resultats cardioprotectors i de nefrona. Per les seves característiques beneficioses, com ara el baix preu, la seguretat d'ús i els possibles beneficis sobre el sistema cardiovascular, la metformina és el fàrmac de primera línia.41 No s'ha d'abandonar en pacients amb ERC, encara que el FGe baixi de 45. mL/min/1,73 m2 i, sota vigilància adequada, es pot utilitzar fins a 30 mL/min/1,73 m2. 39 Tanmateix, per a la gran quantitat de pacients, la monoteràpia no és suficient. Tenint en compte l'immens risc cardiovascular, els estudis van anar en la direcció de buscar solucions més pleiotròpiques. Aquí s'han de distingir dos grups de medicaments: els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) i l'agent d'incretina: agonista del receptor de pep tide semblant al glucagó-1 (GLP{-1).42 Aquests nous grups de fàrmacs antidiabètics redueixen risc de mort cardiovascular, amb inhibidors de SGLT2 (SGLT-2i) que influeixen en el risc d'IC ​​i GLP-1AR reduint el risc d'IM.42

Inhibidors del cotransportador sodi-glucosa-2 L'assaig EMPA-REG OUTCOME va ser un estudi centrat a avaluar els efectes cardiovasculars. Els investigadors van aleatoritzar més de 7020 pacients amb DM tipus 2 (T2DM) amb alt risc cardiovascular i van examinar la influència de l'empagliflozina. Durant l'estudi, es van avaluar els resultats primaris, com ara la mort per causes cardiovasculars, un infart de miocardi no mortal o un ictus no mortal i la mortalitat per totes les causes entre pacients que rebien diferents dosis d'empagliflozina (un inhibidor de SGLT2) i placebo. Es va concloure que l'administració del SGLT2i, que actua al túbul proximal augmentant la glucosúria, en 2 dosis, 10 mg i 25 mg, va reduir significativament els punts finals durs (en un 14 per cent i un 32 per cent, respectivament) en comparació amb el placebo. El mecanisme d'acció exacte no s'entén bé, però l'efecte protector del fàrmac rau probablement en els canvis en els nivells de lípids i en una reducció dels següents: activitat simpàtica, pressió arterial, albumínúria, retenció d'àcid úric, estrès oxidatiu i resistència a la insulina. 43,44

La disminució de la progressió de la CKD va ser el resultat hipòtesi addicional de l'empagliflozina. Durant l'assaig es va avaluar l'eGFR als pacients amb ERC en les etapes G1-3b i es va observar que després de la caiguda transitòria inicial de l'eGFR en les 4 primeres setmanes d'observació, la progressió de la malaltia es va estabilitzar en pacients que rebien empagliflozina, mentre que l'eGFR va disminuir amb el temps en el grup que va rebre placebo.45 L'anàlisi de pendent de eGFR de l'assaig EMPA-REG OUTCOME va avaluar la variabilitat de la FG en 3 períodes diferents, és a dir, poc després de l'inici de la teràpia, durant el període de manteniment crònic, i després de la cessació del fàrmac. Les seves observacions (disminució relativa de l'eGFR en la 1a etapa, inhibició de la pèrdua d'eGFR en el segon període i, finalment, augment de l'eGFR en l'última fase després de la cessació del fàrmac), donen suport a la hipòtesi que hi ha un efecte renoprotector de l'empagliflozina, la reducció de la pressió intraglomerular causada. pel fàrmac i l'efecte SGLT2i sobre els canvis hemodinàmics i la seva reversibilitat.46

L'assaig EMPEROR amb [fracció d'ejecció] reduïda va avaluar l'efecte de l'empagliflozina sobre la IC, independentment de l'estat diabètic, en pacients amb una fracció d'ejecció del 40 per cent o menys. En aquest assaig, 3730 pacients amb IC de classe II-IV de la NYHA van ser aleatoritzats en 2 grups: placebo i 10 mg d'empagliflozina una vegada al dia. Va resultar que els pacients que van rebre empagliflozina tenien un menor risc d'aconseguir resultats primaris, com ara la mort cardiovascular o l'hospitalització per IC, que els pacients que van rebre placebo (19,4% enfront del 24,7%). L'estudi va mostrar no només un positiu cardiovascular sinó tambéefecte renald'empagliflozina. El resultat secundari, la taxa de disminució de l'eGFR durant la durada del període de tractament, va ser més lent en el grup d'empagliflozina que en el grup placebo (-0,55 ml/min/1,73 m2 en comparació amb -2,28). mL/min/1,73 m2). A més, un resultat renal compost, és a dir, l'inici de la teràpia de substitució renal (diàlisi crònica o trasplantament renal) o una reducció profunda i sostinguda de l'eGFR es va produir en menys pacients amb empagliflozina que en el grup placebo (1,6 per cent en comparació amb 3,1 per cent). per cent). Val la pena esmentar que el 48% dels pacients inscrits tenien una FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2. 47

L'efecte de l'empagliflozina en pacients amb IC amb fracció d'ejecció conservada encara s'està estudiant en un assaig EMPEROR Preserved [fracció d'ejecció] dissenyat de manera similar. L'empagliflozina és beneficiosa per als pacients amb ERC per la seva influència en la gestió de líquids. Això és important, ja que el CRS sovint coexisteix amb la sobrehidratació. L'impacte positiu de l'empagliflozina en l'IC tant amb fracció d'ejecció conservada com reduïda (HFpEF i HFrEF) i hipertensió s'explica per la millora de la natriuresi.48 La resistència al pèptid natriurètic fisiològic i als diürètics administrats en l'IC és freqüent; l'antiportador sodi-hidrogen 3 o, en altres paraules, intercanviador sodi-hidrogen (NHE 3), a la part proximalrenaltúbul, l'activació del qual augmenta en HF, es planteja la hipòtesi que és el culpable.49 La proteïna NHE3, que es co-localitza amb SGLT2,50 és responsable de la major part de la recaptació de sodi als túbuls. El SGLT2i interacciona amb NHE3 mitjançant la seva inhibició i provoca natriuresi. L'administració simultània de diürètics de asa pot evitar l'augment compensatiu de la recaptació de sodi en diferents parts de la nefrona.51 Un altre mecanisme proposat per a l'eficàcia de l'empagliflozina és la hipòtesi derenalcongestió i punt d'adherència SGLT2i centrat en l'aigua intracel·lular. A causa de la hipovolèmia local induïda per SGLT2ironyó,el líquid intersticial passa fàcilment a l'espai vascular per compensar la pèrdua de líquid. A causa d'aquesta suposició, el volum circulant, i per tant, la perfusió d'òrgans i l'ompliment arterial, no es veuria afectat. A més, l'intersticialrenalla reducció de la sobrecàrrega de volum disminueix i protegeix la funció renal.52

L'altra gliflozina que val la pena esmentar és la dapagliflozina. Es va establir l'assaig DECLARE-TIMI 58 (Efecte de Dapagliflozin sobre la incidència d'esdeveniments cardiovasculars - Trombòlis en infart de miocardi 58) per definir el perfil de seguretat cardiovascular de la dapagliflozina. En aquest assaig, 17.160 pacients amb T2DM van ser aleatoritzats en grups que van rebre el fàrmac o el placebo. El tractament amb dapagliflozina va reduir la taxa d'hospitalitzacions per IC i morts cardiovasculars, però no va influir en els esdeveniments cardiovasculars adversos importants (MACE), definits com a mort cardiovascular, infart de miocardi o ictus isquèmic, en el grup de pacients amb ECV ateroscleròtica primària o en risc d'una.53 es van observar resultats a Dapagliflozin i Prevenció de resultats adversos en crònicaMalaltia de ronyó(DAPA-CKD) assaig de fase III, centrat en primàriarenalresultats. A l'assaig DAPA-CKD, el punt final compost (més o igual al 50 per cent de disminució sostinguda de l'eGFR, inici d'ESKD o mort cardiovascular o renal) en un grup complet de pacients amb ERC amb eGRF de 25-75 ml/min/ S'havien avaluat 1,73 m2 amb i sense DM54. A finals de març de 2020, l'assaig es va finalitzar prematurament a causa de l'eficàcia aclaparadora en pacients amb insuficiència renal. S'està duent a terme un assaig EMPA-Kidney dissenyat de manera similar, però els resultats estarem disponibles el 2022.

També es van avaluar altres SGLT2i als assaigs. Centrat en els resultats cardiovasculars, el programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) va incloure 2 assaigs de 10.142 pacients amb T2DM amb alt risc de MCV. Va ser dissenyat per avaluar el balanç benefici-risc de la canagliflozina. El programa va mostrar la superioritat de SGLT2i sobre el grup placebo en la reducció d'esdeveniments cardiovasculars, però els efectes adversos –amputacions a nivell del dit del peu o del metatarsian– van ser més freqüents en el grup de canagliflozina.55 CREDENCE (Canagliflozin iRenalsEndpoints in Diabetes with Established Nefropathy Clinical Avaluation) es va centrar en els resultats renals primaris de canagliflozina. Els pacients inclosos tenien una FGe de 30–90 ml/min/1,73 m2 i una proteinúria diària estimada en un nivell de 0,3–5 g. L'estudi va demostrar que tots dosinsuficiència renali el risc d'esdeveniments cardiovasculars va ser menor en el grup que va rebre canagliflozina en comparació amb el grup placebo. L'estudi es va interrompre després d'una anàlisi provisional planificada, ja que la demostració de l'eficàcia ja es va obtenir després de l'aleatorització de 4401 pacients.56 L'anàlisi resum de l'SGLT2i esmentat anteriorment és el següent: empagliflozina, canagliflozin i dapagliflozin es van recollir recentment en una metaanàlisi. Es va concloure que SGLT2i redueix les hospitalitzacions per IC, per a les quals l'evidència és la més forta, MACE i mortalitat per totes les causes. L'evidència és més feble en el grup de pacients amb eGFR< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

Entre les característiques desitjables de SGLT2i, cal esmentar la pèrdua de pes, la disminució de la pressió arterial, l'efecte uricosúric i la manca de risc d'hipoglucèmia. Les gliflozins redueixen la hiperfiltració en les primeres etapes de la nefropatia diabètica, ja que restableixen la retroalimentació tubuloglomerular (TGF).58 CVD-REAL3 va ser un estudi observacional per avaluar els efectes de SGLT-2i sobrefunció renalen comparació amb altres fàrmacs que baixen la glucosa en la pràctica clínica del món real. Es va concloure que l'inici de la teràpia amb SGLT2i, és a dir: dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin i luseogliflozin, es va associar amb un menor risc deronyóesdeveniments i una disminució més lentafunció renalque l'inici d'altres fàrmacs antidiabètics.59 Les recomanacions de l'Associació Americana de Diabetis suggereixen que la teràpia de segona línia de la DM s'hauria d'escollir en funció de l'existència de comorbiditat de MCV ateroscleròtica (ASCVD), IC o ERC. La insuficiència cardíaca o el predomini de la CKD implica l'ús de SGLT2i per reduir la progressió de la CKD i/o l'IC, mentre que el predomini de l'ASCVD suggereix l'ús d'agonistes del receptor SGLT2i o GLP-1 amb sospita de beneficis cardiovasculars.60,61.

Fàrmacs incretins Els agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó-1 (GLP-1) són els altres agents antihiperglucèmics que revelen propietats nefroprotectores, ja que eviten l'aparició de mioglobinúria i el deterioramentfunció renal.62 El putatiu efecte renoprotector dels agonistes del receptor GLP-1 és directe i indirecte (dicotòmic). Les accions indirectes consisteixen, entre d'altres, en un millor control de la glucèmia i de la pressió arterial, pèrdua de pes i millora del flux coronari i del moviment de la paret ventricular esquerra. Els efectes directes inclouen la disminució de la inflamació renal i sistèmica, la reducció de l'estrès oxidatiu, la disminució de la hipòxia renal i la modulació de sodi i aigua.63 La natriuresi sembla ser el principal mecanisme de disminució de la sobrehidratació. Es va plantejar la hipòtesi que l'efecte natriurètic del GLP-1 implica principalment la inhibició de l'activitat de NHE3 a la vora del raspall del túbul proximal renal. homes carregats, suggereixen que l'efecte natriurètic s'indueix més aviat a través d'un mecanisme tubular en els segments distals de la nefrona. Es creu que aquest mecanisme és secundari a la supressió de l'angiotensina II (ANG II) i independent de l'hemodinàmica renal. Aquest mecanisme d'acció hipotètic dóna suport a l'existència d'un eix GLP-1-renal.65 També s'esperaria millorar la retroalimentació tubuloglomerular i millorar la hiperfiltració glomerular en pacients amb DM2.64

A l'assaig LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), 9.340 pacients diabètics van ser aleatoritzats. Es va avaluar el temps fins a l'esdeveniment de la mort per causes cardiovasculars, MI no mortal o ictus no mortal. Els resultats van mostrar que el temps fins a la primera aparició de l'esdeveniment va ser més curt amb liraglutida que en el grup placebo.66 També hi va haver altres assaigs que avaluaven els agonistes del GLP-1, com ELIXA67 amb lixisenatida, SUSTAIN-668 amb semaglutida, AWARD-769 amb dulaglutida, EXCEL70 amb exenatida i LIRA-RENAL71 de nou amb liraglutida. Tot i que hi ha evidència que els agonistes de GLT-1 redueixen l'albuminúria, encara no s'han trobat evidències de punts finals renals durs.62 Sorprenentment, a diferència de SGLT2, no hi ha receptors de GLP-1 al túbul renal. o un altreronyócompartiments.

Resum

La malaltia cardiovascular que produeix IC és una complicació comuna d'ERC, però la insuficiència cardíaca també pot causarfunció renaldeteriorament. Les síndromes cardiorenals presenten un símptoma comú: la sobrehidratació. Com que l'objectiu terapèutic no sempre s'aconsegueix mitjançant els diürètics clàssics de bucle a causa de la resistència, cal una gestió alternativa de la sobrecàrrega de líquids. La ultrafiltració redueix els símptomes de manera eficaç, però no hi ha proves que millori la supervivència a llarg termini. La diàlisi peritoneal sembla una solució atractiva en el SRC tipus 2 refractari i en pacients seleccionats en tractament amb SRC tipus 1. El tolvaptan va disminuir els símptomes, però no va demostrar que influís en els punts finals durs. Sorgeix una opció terapèutica interessant per als pacients diabètics i no diabètics amb SRC. Destaquen especialment els SGLT2i, que mostren efectes reno i cardioprotectors, per exemple, reduint la sobrehidratació (principalment per inhibició de NHE3). La liraglutida, un agonista del receptor GLP-1, probablement comparteix l'efecte d'inhibició de NHE3 amb SGLT2i i també té propietats cardioprotectores i renoprotectores. Tot i que els nous agents semblen prometedors en pacients sobrehidratats amb CRS, calen estudis addicionals per avaluar-ne el potencial. Fins ara, la gestió dels pacients amb ERC amb IC i sobrecàrrega de líquids continua sent un repte.