Part 1: Estratègies de neuroprotecció contemporànies durant la cirurgia cardíaca: revisió de l'estat de l'art

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1, Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1, Dineo Mpanya 2 i Nqoba Tsabedze2,*

Departament d'Anestesiologia, Facultat de Ciències de la Salut, Facultat de Medicina Clínica,

Universitat de Witwatersrand, Johannesburg 2193, Sud-àfrica; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (PM-C.); moganep@gmail.com (PM); drhlamatsi@gmail.com (JM); gleballomothibi@gmail.com (GL-M.); sdingezweni@ymail.com (SD)

Departament de Medicina Interna, Divisió de Cardiologia, Facultat de Ciències de la Salut,

Escola de Medicina Clínica, Universitat de Witwatersrand, Johannesburg 2193, Sud-àfrica;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Correspondència: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Citació: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Mpanya, D.; Tsabedze, N. ContemporaniNeuroproteccióEstratègies durant la cirurgia cardíaca: revisió de l'estat de l'art. Int. J. Entorn. Res. Salut Pública 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ ijerph182312747

Editor acadèmic: Paul B. Tchounwou

La pols de Cistanche tubulosa té un molt bon efecte neuroprotector

Resum: La cirurgia a cor obert és la principal causa de lesió neuronal en l'estat perioperatori, amb alguns pacients que es compliquen amb accidents cerebrovasculars i deliri. Les repercussions neurològiques suposen una càrrega immensa per al benestar psicològic de la persona afectada, la seva família i el sistema sanitari. Diversos assaigs de control aleatoris (ECA) han intentat identificar estratègies terapèutiques i d'intervenció que redueixin la taxa de morbiditat i mortalitat en pacients que experimenten complicacions neurològiques perioperatòries. Tanmateix, encara no hi ha consens sobre la millor estratègia que millori els resultats dels pacients, de manera que l'estandarditzacióneuroproteccióNo existeixen protocols en un nombre significatiu de departaments d'anestèsia. Aquesta revisió pretén discutir l'evidència contemporània per prevenir i gestionar els factors de risc de lesions neuronals, els mecanismes de lesió ineuroproteccióintervencions que permetin millorar els resultats dels pacients. A més, s'examina un resum dels ECA existents i els grans estudis observacionals per determinar quines estratègies estan recolzades per la ciència i quines no tenen proves definitives. Hem establert que l'evidència general per farmacològicneuroproteccióés feble. La majoria de les estratègies neuroprotectores es basen en estudis amb animals, que no es poden extrapolar completament a la població humana, i encara no hi ha consens sobre l'òptimneuroprotectorEstratègies per als pacients sotmesos a cirurgia cardíaca. Encara es necessiten grans estudis multicèntrics que utilitzen definicions de caigudes neurològiques estandarditzades universals per avaluar els efectes beneficiosos de lesneuroprotectortècniques.

Paraules clau: neuroprotecció; cerebrovascular; deliri; cirurgia cardíaca; anestèsia cardíaca

1. Introducció

Neuroproteccióinclou estratègies que preserven l'estructura i la funció neuronal. S'ha d'evitar la recaiguda neurològica en tots els pacients sotmesos a qualsevol forma de cirurgia, especialment en aquells derivats per a cirurgia cardíaca. Per exemple, en un estudi que va incloure 10.250 pacients que es van sotmetre a una cirurgia cardíaca, 221 (2 per cent ) van experimentar un ictus postoperatori i la durada de l'hospitalització va ser significativament més llarga en aquests pacients en comparació amb aquells sense ictus postoperatori (10 vs. 16 dies, p < 0,001)="" [1].="" nombrosos="" assaigs="" controlats="" aleatoris="" (eca)="" han="" investigat="" l'eficàcia="" de="" les="" intervencions="" farmacològiques="" i="" no="" farmacològiques="" que="" redueixen="" la="" lesió="" neurològica="" durant="" i="" després="" de="" la="" cirurgia="" cardíaca="" [2–4].="" no="" obstant="" això,="" encara="" hi="" ha="" controvèrsia="" sobre="">neuroproteccióestratègia que condueixi a millors resultats del pacient.

Aquesta revisió pretén discutir l'evidència contemporània per prevenir i gestionar els factors de risc de lesions neuronals, els mecanismes de lesió ineuroproteccióintervencions que permetin millorar els resultats dels pacients.

2. Materials i Mètodes

Dades sobre ECA utilitzant diversosneuroprotectores va obtenir després de realitzar una cerca sistemàtica de literatura a PUBMED, Scopus i Google scholar. S'ha utilitzat la següent cadena de cerca: (neuroproteccióestratègies OneuroproteccióO teràpia farmacològica O teràpia no farmacològica) I (cirurgia cardíaca O cirurgia de bypass cardiopulmonar) I (disfunció cognitiva postoperatòria O ictus O deliri O convulsió) I pacients adults. Es van incloure assaigs de control aleatoris, revisions sistemàtiques i metaanàlisis publicats en els últims 15 anys. L'enfocament de la recerca bibliogràfica va ser en farmacològic i no farmacològicneuroprotectorestratègies (taula 1). Quan estaven disponibles revisions sistemàtiques o metaanàlisis dels ECA de les intervencions, es van informar preferentment d'aquests en lloc dels ECA individuals.

Taula 1. Resum dels assaigs controlats aleatoris que comparen les intervencions amb la teràpia estàndard per aneuroproteccióen cirurgia cardíaca.

Abreviatures: ECA, assaig control aleatori; CPB, bypass cardiopulmonar; POCD, disfunció cognitiva postoperatòria; MM-RR, ràtio de risc Mantel-Haenszel; CI, intervals de confiança; O, relació de probabilitats; TIVA, anestèsia total intravenosa; ADM, diferència de mitjana ponderada; POD, deliri postoperatori; CABG, empelt de derivació de l'artèria coronària; MAP, pressió arterial mitjana; SD, desviació estàndard. Bol de lidocaïna* d'1 a 1,5 mg/kg. Infusió de 2-4 mg/kg/hora: depenent del protocol dels centres. Les concentracions plasmàtiques de lidocaïna oscil·laven entre 7 i 30 µmol/L. Dosis de magnesi* d'almenys 2 g en les 24 hores posteriors a l'aturada cardíaca o la cirurgia cardíaca. Rivastigmina*, dosi d'1,5 mg cada 8 hores, des del vespre preoperatori; un total de 22 dosis (fins al dia 6 postoperatori). Parada circulatòria hipotèrmica profunda (DHCA) amb perfusió cerebral retrògrada (RCP)*, refredada a temperatures nasofaríngees de 14,1 o C a 20 o C. Precondicionament isquèmic remot (RIPC)* mitjançant l'ús de mànec de PA a l'extremitat superior amb tres cicles alterns d'inflació (200 mmHg durant 5 min) i desinflació durant 5 min (reperfusió). Monitorització de l'oxigenació cerebral*: episodis de desoxigenació cerebral < 60="" per="" cent="" durant=""> 60 s.

3. Incidència i prevalença del dèficit neurològic després de la cirurgia cardíaca

El Codi Internacional de Nomenclatura recomana el terme "trastorns neurocognitius perioperatoris" per descriure tant el deliri postoperatori (POD) com la disfunció/declinació cognitiva postoperatòria (POCD), sense que aquest últim tingui un Manual de Diagnòstic i Estadístic de Trastorns Mentals 5 (DSM5). criteri de diagnòstic [14,15]. Una altra terminologia àmplia utilitzada és "lesió neurològica post-cirurgia cardíaca". L'ictus perioperatori, el deliri i l'encefalopatia són algunes de les seqüeles neurològiques de la cirurgia cardíaca [16]. El risc d'ictus varia segons el tipus de cirurgia realitzada [17]. Per exemple, la cirurgia de vàlvula doble o triple s'associa amb un risc del 10 per cent d'ictus, mentre que el risc és menor en pacients referits a "cor batent", també coneguda com a cirurgia de derivació de l'artèria coronària (CABG, "off-pump"). [17].

En una metaanàlisi que va incloure 174.969 pacients referits per a una cirurgia cardíaca, la taxa d'esdeveniments agrupats per a accidents cerebrovasculars primerencs i retardats va ser cada un de menys de l'1 per cent [18]. A més, el deliri és freqüent en la gent gran, amb una incidència més alta del 12 per cent [19]. Hi ha pocs estudis que informen de complicacions neurològiques després de la cirurgia cardíaca en pacients que resideixen en països d'ingressos baixos i mitjans (LMIC). En una anàlisi retrospectiva de gràfics de 1218 pacients consecutius referits per a una cirurgia de CABG a Johannesburg, la taxa d'ictus perioperatori va ser de l'1,2 per cent [20]. A més, un any després de l'inici d'un ictus, el cost anual en lliures esterlines per persona s'estima en 18.081 GBP, augmentant fins a 22.961 GBP en pacients majors de 84 anys [21]. Aquests elevats costos sanitaris requereixen una necessitat urgent d'estratègies que redueixin la càrrega de la cirurgia cardíaca post-ictus.

4. Factors de risc associats al declivi neurològic

A més del tipus de cirurgia, el risc d'ictus augmenta en pacients amb malaltia cerebrovascular existent, malaltia vascular perifèrica, diabetis, hipertensió, antecedents de cirurgia cardíaca prèvia, infecció preoperatòria, cirurgia urgent, bypass cardiopulmonar (CPB) temps de més de 2 h, la necessitat d'hemofiltració intraoperatòria i alts requisits de transfusió [18]. Els factors de risc de deteriorament cognitiu després de la cirurgia cardíaca són multifactorials (figura 1). Els resultats neurològics són diversos i anteriorment s'han classificat com a tipus I (inclou ictus, estupor o coma mortals o no mortals a l'alta) i tipus II, que inclou deteriorament de la funció cognitiva, dèficit de memòria o convulsions [22].

Figura 1. Factors de risc de lesió neuronal abans, durant i després de la cirurgia cardíaca.

L'avaluació de la funció cognitiva s'ha de fer preoperatòriament i postoperatòriament mitjançant una eina d'avaluació de proves cognitives validades. A més, el moment de les proves afecta la taxa de diagnòstic de lesions neurlògiques després de la cirurgia cardíaca [23]. Les proves de diagnòstic realitzades dins dels 30 dies postoperatoris tenen factors de confusió com ara el dolor postoperatori, i l'ús de medicaments pot afectar la puntuació de l'avaluació [15]. El deliri d'emergència es produeix abans, durant o després de despertar de l'anestèsia, mentre que el deliri postoperatori es produeix entre 24 i 72 hores després, i el declivi cognitiu postoperatori es produeix setmanes o mesos després de l'operació [15,24]. La majoria dels factors de risc de POCD estan relacionats amb el seu potencial per interferir amb els principis bàsics de protecció dels òrgans, com ara el lliurament d'oxigen, la perfusió d'òrgans, els requisits nutricionals dels òrgans, les reserves d'òrgans preexistents i qualsevol exposició tòxica durant la cirurgia [25]. La prevenció de la cirurgia postcardiàcia de POCD està dirigida a comprendre i gestionar aquests factors de risc.

5. Mecanisme de lesió cerebral

El mecanisme de la lesió cerebral relacionada amb la cirurgia cardíaca és complex i multifactorial. El mecanisme més comú és el resultat de causes isquèmiques que condueixen a hipoperfusió cerebral i embòlia [26,27]. A més de les causes isquèmiques, també s'han implicat la resposta inflamatòria, la hipertèrmia cerebral, la hiperglucèmia, l'anèmia perioperatòria i la fibril·lació auricular (Figura 2) [27].

Figura 2. Mecanismes de lesió cerebral.

5.1. Perfusió cerebral alterada

Els efectes de la cirurgia cardíaca i la CPB sobre la perfusió cerebral es poden classificar en hipoperfusió cerebral i reperfusió. La hipoperfusió cerebral resultant de la reducció del flux sanguini cerebral (CBF) durant la CPB és la causa principal de lesió cerebral isquèmica. Aquesta forma de lesió es pot agreujar encara més per la disminució de l'eliminació dels micro-èmbols durant els períodes de reducció del CBF. L'edat avançada, la malaltia cerebrovascular extensa i els antecedents d'ictus augmenten el risc d'hipoperfusió cerebral [26]. El període primerenc de CPB s'associa generalment amb episodis de pressió arterial mitjana baixa (MAP) durant la inserció de cànules i la manipulació dels grans vasos del cor. Com a resultat, es pot produir hipoperfusió cerebral i el flux sanguini a les regions de la conca hidrogràfica del cervell es pot reduir de manera crítica. Cap al final de la CPB, es produeix la reperfusió cerebral, donant lloc a la generació de radicals lliures d'oxigen [28]. Durant la lesió per isquèmia/reperfusió, s'inicien diversos mecanismes secundaris que, finalment, condueixen a la mort de les neurones.

5.2. Lesió cerebral relacionada amb la hipòxia

Les condicions hipòxiques que es produeixen durant els períodes d'hipoperfusió cerebral donen lloc a la regulació de diverses molècules, com el factor induïble per la hipòxia (HIF) i la proteïna del receptor de sulfonilurea 2A (SUR2A), que després inicien esdeveniments que poden provocar lesions neuronals [28]. Una caiguda dels nivells d'oxigen condueix a la translocació de HIF al nucli de la cèl·lula neuronal. HIF està format per una subunitat i. La subunitat s'expressa constitutivament. Tanmateix, es degrada ràpidament a concentracions normals d'oxigen. A més, la hipòxia s'associa amb una disminució dels nivells de trifosfat d'adenosina (ATP), que es tradueix en el fracàs de les bombes iòniques dependents de l'ATP, un augment dels nivells intracel·lulars de sodi i calci i, finalment, una inflor citoplasmàtica i mitocondrial, que pot provocar la mort cel·lular. [28].

5.3. Lesió cerebral relacionada amb la reperfusió

La fase de reperfusió s'associa amb la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), predominantment als mitocondris. Les ROS reaccionen amb l'òxid nítric (NO) per formar peroxinitrit. Aquesta molècula és altament reactiva i nitrosila proteïnes, provocant un deteriorament funcional neuronal i una lesió cerebral [28].

5.4. Macro i microembòlia cerebral

La cirurgia cardíaca sovint resulta en la producció de diversos materials embòlics. Segons la mida, els èmbols es poden diferenciar en macroèmbols, que oclueixen el flux a les artèries amb un diàmetre de 200 µm o més, i en microèmbols, que oclueixen artèries, arterioles i capil·lars més petites. Les plaques ateroscleròtiques que sorgeixen principalment de l'aorta constitueixen macroèmbols [26], mentre que els microèmbols consisteixen en èmbols gasosos i agregats biològics com ara trombes, agregats de plaquetes i greix [26,28,29]. En el passat s'han informat èmbols derivats de restes inorgàniques com ara fragments de tubs de clorur de polivinil i antiescuma de silicona [29].

Tot i que la màquina CPB té mecanismes de protecció, com ara trampes de bombolles [28], encara es poden introduir embolis gasosos al circuit CPB mitjançant canulació venosa, administració de fàrmacs i des de les cambres cardíaques obertes del cor esquerre [26]. A més, la manipulació de l'aorta durant la cirurgia augmenta el risc d'embolització malgrat la col·locació de filtres arterials [28,30]. La microembòlia cerebral com a mecanisme per a la disfunció cognitiva està recolzada per la presència d'una relació entre la càrrega de macro/microèmbol cerebral durant la CPB i la disfunció cognitiva en diversos estudis [26,31-34]. A més, també es poden produir macro/microèmbols durant la decanulació aòrtica, especialment quan el pacient no ha rebut suficient teràpia anticoagulante.

5.5. Resposta inflamatòria

Els processos inflamatoris associats a la CPB agreugen encara més la lesió neuronal [27]. La interacció de la sang del pacient amb els components de la CPB com els tubs, els dipòsits, l'oxigenador i les connexions dóna lloc a l'activació del sistema del complement, donant lloc a l'alliberament de citocines proinflamatòries com la interleucina (IL)-6, IL -8, IL-10 i factor de necrosi tumoral-alfa (TNF) [28,35]. Aquesta resposta inflamatòria sistèmica provoca fuites de la barrera hematoencefàlica, edema cerebral i, finalment, trastorns cerebrals [28].

5.6. Hipertèrmia cerebral

També s'ha informat que la hipertèrmia causa danys cerebrals en diverses condicions clíniques i s'ha demostrat que agreuja la mort neuronal després de la isquèmia. Els efectes perjudicials de la hipertèrmia al cervell estan relacionats amb la inflamació cel·lular induïda per la hipertèrmia i la mort necròtica en el cas de temperatures molt elevades [36]. Durant la cirurgia cardíaca en CPB, es pot produir hipertèrmia cerebral a causa de la proximitat de la cànula aòrtica als vasos cerebrals o subestimar la temperatura cerebral mitjançant un seguiment estàndard [27].

5.7. Hiperglucèmia

La resposta a l'estrès induïda per la CPB i la hipotèrmia durant la cirurgia cardíaca condueix a nivells elevats de glucosa sèrica fins i tot en pacients no diabètics [27]. La fisiopatologia de la lesió cerebral induïda per la hiperglucèmia és multifactorial. La hiperglucèmia augmenta la producció d'espècies reactives d'oxigen mitjançant una via mediada per la proteïna cinasa C i l'augment de la producció de nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat (NADPH) [37]. Les espècies reactives d'oxigen poden conduir a la mort neuronal, com s'ha descrit anteriorment. També hi ha una associació ben descrita entre la hiperglucèmia i l'augment de l'expressió del factor nuclear-kappa B [38]. Els efectes metabòlics de la hiperglucèmia, com l'augment de la producció d'àcid làctic amb una acidosi i una disfunció mitocondrial posteriors, són un altre mecanisme suggerit de lesió cerebral associada a la hiperglucèmia [39].