Part 2: Acteoside reprimida microglia M1 polarització a través de la via de senyalització NF-κB inhibida i recuperació de la funció mitocondrial mediada per AMPK
Mar 06, 2022
Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com
ANUNCI (Malaltia d'Alzheimer) és una malaltia progressiva de disfunció neuronal i cognitional, amb mecanismes desregulats complexos. L'acumulació d'evidència ha demostrat una associació de signes entre la microglia en l'ammació en el cervell. Sembla que juga un paper crític en la progressió de l'AD(Malaltia d'Alzheimer). Les microglia són macròfags en el cervell. Es podria activar a un fenotip m1 clàssicament en ammatori, caracteritzat per una major secreció de citocines proïnes ammatòries. L'activació excessiva de M1 podria accelerar el dany neuronal i la neurodegeneració, fins i tot exacerbant la malaltia d'AD(Malaltia d'Alzheimer)[19]. Per tant, és imperatiu buscar nous enfocaments terapèutics dirigits a controlar els punts de polarització de la microglia que podrien proporcionar bene adaptatiu.”.
El nostre treball anterior ha estat veri¦ed que ACT(acteoside de cistanche)Tenia efectes de no tenir cap tipus d'efecte de millorar la capacitat d'aprenentatge i memòria i protegir les neurones en rates[ 20]. Consistentment, el present estudi també va demostrar que ACT podria alleujar la discinèsia induïda per AlCl3 i el trastorn del sistema colinèrgic en zebra¦sh. Emocionat, ACTE(acteoside de cistanche)presentava notables activitats anti-in § ammatory en cèl·lules BV-2 induïdes per LPS. El pro¦transcriptomic pro¦le con¦va rumum els canvis de signes¦cant en les cèl·lules induïdes per LPS en comparació amb les cèl·lules de control, així com les cèl·lules tractades amb ACT en comparació amb les induïdes per LPS.
ACTA(acteoside de cistanche) va suprimir la polarització M1 inhibint la via NK-κB. A excepció de la ruta NF-κB, l'ARN-seq també va descobrir que ACT(acteoside de cistanche)el tractament podria afectar la biosíntesi d'arginina, així com la biosíntesi pantotenat i CoA. Curiosament, les dues vies metabòliques van ser més afectades per l'anàlisi HPLC-Q-TOF-MS. S'ha informat àmpliament que l'iNOS podria metabolitzar Arg a NO i citrulina, mentre que Arg-1 podria hidrolitzar Arg a ornitina i urea, associada amb la reparació de neurones. L'estimulació LPS va conduir a la regulació de l'iNOS (Fig. 3a) i la desregulació d'Arg-1 (fig. 3b), el que resulta en un augment del nivell de NO (Fig. 2f). Les dades van descobrir que l'ACT(acteoside de cistanche)Alleuja l'augment del nivell de NO a través de la biosíntesi d'arginina.
L'àcid pantotènic (PA) és el substrat primari per a la quinasa pantotenna[22], com a metabòlit limitant de velocitat en la biosíntesi coa. El PA és el precursor obligat de l'acetil-CoA, que és de particular importància per a les neurones colinèrgiques[23] i participa en el cicle de l'àcid tricarboxílic (cicle TCA). Un estudi recent va mostrar que l'elevada concentració de CoA conduiria a una morfologia mitocondrial alterada i un menor contingut d'ATP. Les cèl·lules BV-2 induïdes per LPS van mostrar una disminució en el nombre de mitocondris i un canvi de forma mitocondrial. Després de ser induït per LPS, la producció de ROS va augmentar en cèl·lules BV-2. Llavors el ROS overladen va fer que la membrana fosfolípida fos atacada pel radical lliure. Va conduir a la pèrdua de MMP, al seu torn, disfunció mitocondrial i esgotament de l'ATP. És molt destacable que l'acte(acteoside de cistanche)el tractament va mitigar la disminució del contingut de MMP i ATP. Aquestes dades suggereixen que l'ACT(acteoside de cistanche)disfunció mitocondrial induïda mitjançant la regulació de la biosíntesi pantotenat i CoA.
S'ha informat àmpliament que la polarització de la micròglia està estretament associada amb el metabolisme cel·lular. Particularment, com a centre metabòlic, els mitocondris juguen un paper notable en la regulació del metabolisme cel·lular. Recentment, els mitocondris s'han posicionat com un punt determinant clau en la polarització de la microglia. Per entendre millor el mecanisme de l'ACT(acteoside de cistanche), vam jutjar l'eix funcional dels mitocondris per l'anàlisi de blot occidental. Es va revelar que l'acte(acteoside de cistanche)disfunció mitocondrial induïda per l'activació de l'eix AMPKα/PGC- 1/UCP-2.
El PGC-1α i l'UCP-2 estan relacionats amb la biogènesi mitocondrial[27, 28], i es poden considerar com el regulador mestre de ROS[ 29]. Els informes indiquen que la biogènesi mitocondrial mediada per PGC-1α i la reducció de ROS depenen de la inducció de UCP-2.200.200 M2. A causa de la sobrecàrrega de ROS, l'expressió de PGC-1α i UCP-2 es va regular cap avall en cèl·lules BV-2 induïdes per LPS. Es va suggerir que l'acte(acteoside de cistanche)podria eliminar l'excés de ROS a través de PGC-1α i UCP-2, restaurant així la funció mitocondrial. Segons la literatura, l'alteració de PGC-1α en les cèl·lules BV-2 podria contribuir a regular la polarització. Curiosament, un informe anterior ha trobat que l'augment de l'expressió de PGC-1α va inhibir l'activitat NF-κB en cèl·lules BV-2 induïdes per LPS[30]. Es va classificar la relació entre PGC-1α i NF-κB en el nostre estudi.
L'expressió de PGC-1α es veu afectada per proteïnes de la via ascendent, com AMPK. L'AMPK és la proteïna clau per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular, jugant diversos papers en la promoció de la polarització M2 de la microglia. Modula les vies metabòliques en les cèl·lules[33]. Hem trobat que l'acte(acteoside de cistanche)promoure l'activació d'AMPK. Al mateix temps, l'aplicació del compost C (inhibidor d'AMPK) va bloquejar l'efecte d'ACT sobre l'atenuant de l'excés no induït per LPS. Per tant, ACT també va suprimir la polarització M1 estimulada per LPS a través de la via de senyalització AMPK.
És la primera vegada per informar del mecanisme de l'ACT(acteoside de cistanche)regulació de la polarització de la microglia (fig. 10). Les dades van donar suport que ACT podria desenvolupar-se com un agent terapèutic per a la malaltia neurodegenerativa associada amb la neuroin.(Malaltia d'Alzheimer). Especialment, vam vincular la polarització de la micròglia al metabolisme cel·lular, explicant l'efecte de l'ACT(acteoside de cistanche)a través de l'alteració de la funció mitocondrial. La identi¦cació d'aquest eix metabòlic, l'objectiu d'aquesta com a entitat única, podria permetre enfocaments terapèutics molt millors contra la polarització de la microglia M1, particularment en la DA.(Malaltia d'Alzheimer).