Part 2: Quin és el paper del BDNF en la lesió cerebral traumàtica experimental i clínica?

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Si us plau, feu clic aquí per a la part 1

3.5.2. Dieta

Un total de 15 estudis van examinar diferents efectes del tractament dietètictraumàticcervelllesióen models animals. Això incloïa tractament amb astaxantina (un remei hermal derivat de marisc amb efectes antioxidants) [77], nabiu [51], restricció calòrica [94], extracte d'oli d'api [82], curcumina [53,61], etanol [95] , Immunocal (un suplement de proteïnes rics en cisteïna) [96], procianur [65], resolvina [97], trelahose [98], vitamina E [60] i tractament amb àcids grassos nx3 [55,99] o deficiència d'àcids grassos nx3 [55, 99] 54].

Chandrasekar et al. va examinar l'efecte de la intoxicació aguda d'etanol juntament amb el trauma i va trobar que el trauma augmentava l'ARNm de BDNF a l'hipocamp bilateralment a 1 i 3 h després del trauma en comparació amb la simulació i que la regulació de BDNF induïda per TBI es va reduir notablement amb el pretractament amb etanol [95] .

Ren et al. va examinar Resolvin, un derivat d'àcid gras essencial n-3 docosahexaenoic (DHA). L'estudi va examinar l'expressió de la proteïna BDNF a l'hipocamp a 7 DPI i també va trobar que la TBI induïa l'expressió de la proteïna BDNF i que Resolvin D1 va augmentar encara més l'expressió de BDNF i va millorar els efectes cognitius de la TBI en el condicionament de la por i les proves de caminada [97].

Agrawal et al. va trobar que FPI va reduir l'expressió de la proteïna BDNF a l'escorça frontal a 7 DPI específicament en animals exposats a la deficiència d'àcids grassos nx3, però que el pretractament d'àcids grassos nx3 ho va evitar. També van demostrar que n-3 grups tractats amb àcids grassos van passar més temps als braços oberts del laberint més elevat, cosa que indica una disminució de l'ansietat [99]. Ji et al. va demostrar que el tractament amb astaxantina va millorar l'expressió de la proteïna BDNF a 7 DPI a l'escorça ipsilateral, així com una recuperació més ràpida de NSS i un rendiment millorat a la prova de rotarod [77]. Krishna et al. va trobar que la suplementació de nabius va augmentar l'expressió de proteïna BDNF a l'hipocamp ipsilateral a 14 DPI, així com un millor rendiment al laberint de Barnes, tanmateix, al laberint més elevat no es va observar cap canvi significatiu en els grups de trauma o tractament [51]. Wu et al. va examinar l'hipocamp ipsilateral a 4 DPI i va trobar que la curcumina dietètica millorava l'expressió de la proteïna BDNF després d'un trauma, així com el rendiment al MWM [53]. A més, més tard van demostrar que la curcumina dietètica també va millorar l'expressió de la proteïna BDNF a 8 DPI i va millorar el resultat en la marxa del feix [61]. Ignowski et al. va trobar que el tractament amb Immunocal augmentava l'expressió de la proteïna BDNF en la seva totalitatcervelllisat a 3 DPI, i també va millorar els resultats en les proves de caminada, rotarod i laberint de Barnes [96]. Les procianidines van ser examinades per Mao et al. que va trobar que el tractament augmentava l'expressió de la proteïna BDNF a 14 DPI a l'hipocamp ipsilateral i millorava el rendiment de MWM [65]. Finalment, Aiguo et al. va trobar que el tractament amb vitamina E va augmentar l'expressió de la proteïna BDNF 1 setmana després del trauma a l'hipocamp ipsilateral i va millorar el resultat tal com va provar el MWM [60]. En resum, diversos tractaments dietètics semblen afectar l'expressió de BDNF i hi ha una correlació entre l'augment de l'expressió de BDNF i la millora del resultat.

Cistanche té un molt bon efecte neuroprotector

3.5.3. Tractament amb cèl·lules mare

Al material revisat, 9 estudis van examinar els tractaments amb cèl·lules mare i el seu efecte sobre l'expressió de BDNF després de la TBI. Mahmood et al. va examinar el tractament intravenós amb cèl·lules estromals de medul·la marcades amb bromodeoxiuridina (BrdU). Van trobar un augment de cèl·lules BrdU positives a les regions perilesionals, cosa que indica la migració de cèl·lules estromals de medul·la (MSC). A més, van trobar que el tractament amb MSC augmentava significativament el BDNF a 8 DPI, però no a 2 o 5 DPI en comparació amb el vehicle. Finalment, van trobar que el grup tractat amb MSC havia millorat les puntuacions en mNSS i rotarod en comparació amb els grups control [100]. Mahmood et al. també va examinar la recuperació a llarg termini (90 DPI) i diferents dosis de tractament intravenós amb cèl·lules mare estromals de medul·la òssia (BMSC). Van trobar que les dosis més altes de BMSC (4 × 106 i 8 × 106) van augmentar significativament els nivells de proteïna BDNF en comparació amb la dosi baixa (2 × 106) i el vehicle. També van trobar que les dosis altes i intermèdies (4 × 106 i 8 × 106) van millorar NSS en comparació amb els grups baixos i tractats amb vehicles. Finalment, van trobar un augment depenent de la dosi de l'expressió perilesional de GFAP [101]. Feng et al. van examinar els BMSC d'administració intravenosa i van trobar que els animals tractats amb BMSC havien augmentat significativament el nombre de cèl·lules que expressaven la regió determinant del sexe Y (SRY) co-etiquetades amb antigen nuclear neural (NeuN) o proteïna àcida fibril·lar glial (GFAP) a l'escorça ipsilateral. de rates en comparació amb animals tractats amb vehicles, cosa que indica que els BMSC van migrar a la regió lesionada i es van diferenciarneuronesi astròcits. A més, van trobar que la TBI sola no tenia cap efecte sobre l'expressió de la proteïna BDNF a 14 DPI de l'escorça ipsilateral, però que el tractament amb BMSC va augmentar significativament l'expressió de la proteïna BDNF en comparació amb els grups de simulació i trauma [81]. Deng et al. va examinar la interacció entre el tractament amb BMSC i el factor derivat de les cèl·lules estromals-1 (SDF-1), que és una quimiocina implicada en la migració i la supervivència de les cèl·lules mare. Concretament, van examinar la microinjecció posttraumàtica de BMSC cultivades en solucions amb i sense SDF-1. Van trobar que el nombre de cèl·lules positives per BDNF va augmentar en el grup tractat amb BMSC i va augmentar encara més en el grup tractat amb BMSC cultivat amb SDF-1. A més, van trobar que el grup BMSC més SDF-1 tenia un millor resultat en les proves NSS i MWM en comparació tant amb BMSC sense SDF-1 com amb els grups de vehicles [102].

Kim et al. va trobar que la proteïna BDNF augmentava a l'hemisferi ipsilateral a 2 DPI, però no va trobar cap canvi d'expressió significatiu a 8, 15 o 29 DPI en grups de TBI en comparació amb la simulació. També van trobar que el tractament intravenós amb cèl·lules mare mesenquimals humanes (hMSCs) va augmentar encara més l'expressió de BDNF el dia 2, però no va tenir cap efecte significatiu en les altres dates posteriors a la lesió. Tot i que la migració de l'hMSC a la zona lesionada es va confirmar per la tinció d'anticossos anti-nuclis humans a 2 DPI, l'augment va ser transitori i es va trobar que es va reduir a 15 DPI. A més, només hi va haver un petit augment de les cèl·lules positives NeuN o GFAP. Finalment, van trobar que els hMSC van millorar els resultats a les proves de rotarod i mNSS en comparació amb el grup de TBI tractat amb vehicle [103]. Qi et al. va examinar les cèl·lules mare mesenquimals del cordó umbilical (UC-MSC) trasplantades a la regió perilesional i va trobar que les UC-MSC augmentaven l'expressió de proteïna BDNF a les 2, 3 i 4 setmanes, però no a la setmana, després de la lesió en comparació amb la TBI tractada amb vehicles. A més, van trobar que el grup tractat amb UC-MSC tenia un nombre més gran de cèl·lules positives per GFAP, així com puntuacions millorades en NSS en comparació amb els vehicles [104]. Wang et al. va trobar que el trasplantament intraventricular UC-MSC va augmentar significativament el nombre de cèl·lules positives per BDNF i GFAP en comparació amb el grup control. A més, van trobar que el grup tractat amb UC-MSC tenia puntuacions més baixes en NSS en comparació amb el control [105].

Efectes neuroprotectors de l'extracte de cistanche

Cheng et al. va examinar la gelea de Wharton, que és una matriu de cordó umbilical que inclou cèl·lules mare mesenquimals del cordó umbilical humà. No van trobar cap canvi significatiu en l'expressió de la proteïna BDNF a l'escorça ipsilateral a 14 DPI en simulació en comparació amb els grups de trauma, però que tant la proteïna BDNF com l'ARNm eren significativament més alts en el grup TBI que va rebre el trasplantament de gelatina de Wharton a la regió perilesional en comparació amb el vehicle. rates tractades [72]. Xiong et al. va trobar que el trauma va disminuir l'expressió de la proteïna BDNF a l'escorça ipsilateral a 7 DPI. Van examinar cèl·lules mare neurals (NSC) d'hipocamps neonatals incubatsneurosferaformació, així comneuroesferesderivats de ratolins knockdown BDNF. Van trobar que el trasplantament de NSC a la regió perilesional va revertir la reducció dels nivells de proteïna BDNF i que la derrota de BDNF.neuroesferesva produir menys BDNF i sinaptofisina. A més d'això, van trobar que els ratolins tractats amb NSC havien disminuït el NSS en comparació amb els ratolins tractats amb els NSC BDNF-KD, així com el grup TBI tractat amb vehicles. El grup tractat amb NSC també va tenir un rendiment millorat a la prova de rotarod en comparació amb el grup TBI tractat amb vehicle. En conclusió, van trobar que el trasplantament de NSC augmentava l'expressió de BDNF i millorava el resultat en les proves de NSS i rotarod mitjançant l'activació de BDNF [79].

En resum, tots els estudis revisats que examinaven el tractament amb cèl·lules mare van trobar que diversos tipus de cèl·lules mare augmentaven l'expressió de BDNF. Cinc de cada nou estudis no van incloure un grup simulat separat del vehicle o el trauma. Pel que fa als resultats funcionals, els dos estudis que examinaven el trasplantament de cèl·lules mare del cordó umbilical juntament amb l'estudi que examinava el trasplantament de gelea de Wharton van trobar una millora.neurològicpuntuacions de gravetat dels grups de tractament en comparació amb el vehicle [72,104,105]. L'estudi que va examinar la gelatina de Wharton també va trobar que les rates tractades passaven més temps al quadrant correcte i tenien una latència més curta per trobar la plataforma al MWM, a més de dedicar molt més temps a explorar l'objecte nou a la prova de reconeixement d'objectes. Això indica que el trasplantament de gelatina de Wharton millora la memòria de reconeixement espacial i d'objectes després d'un TBI en rates. Els tres estudis que van examinar el tractament de l'estroma medul·lar van trobar una NSS millorada en grups de tractament en comparació amb els grups de vehicles, i dos d'ells també van trobar dèficits motors millorats en la prova de rotarod en grups tractats amb cèl·lules mare derivades de la medul·la en comparació amb el control [81,100,101]. Les cèl·lules mare de medul·la també van millorar els resultats tant en temps de latència d'escapament més curts com en una sèrie d'encreuaments de plataformes en comparació amb el control del MWM, cosa que indica una millora de la memòria espacial [102]. En l'estudi que examinava el trasplantament de cèl·lules mare mesenquimals humanes, van trobar resultats millorats en les proves de NSS i rotarod en grups tractats en comparació amb el control [103]. Finalment, l'estudi que va examinar les cèl·lules mare neuronals va trobar que els grups tractats havien millorat el resultat de la NSS així com la funció motora a la prova de rotarod després d'un trauma [79].

Malalties de Cistanche anti-Parkinson

3.5.4. Tractament de la via BDNF

El nombre d'estudis que examinen la intervenció directa de la via BDNF en la TCE és poc, i aquesta revisió va incloure quatre estudis. Sen et al. va trobar que la TBI va disminuir l'expressió de la proteïna BDNF a l'escorça ipsilateral 21 dies després de la lesió. A més, van examinar la quinasa del reticle endoplasmàtic similar a la proteïna quinasa (PERK), una quinasa del reticle endoplasmàtic activada per l'estrès com el TBI, que media la inhibició de la traducció aigües avall. Estudis anteriors han trobat que la fosforilació de PERK condueix a una major activació de CREB i, per tant, a la baixada de BDNF. Van trobar que un antagonista de PERK GSK2656157 augmentava l'expressió de BDNF i millorava el rendiment cognitiu a la prova Morris Water Maze. Això indica que la inhibició d'aquesta via va augmentar l'expressió de la proteïna BDNF que podria contribuir a la millora del rendiment en el MWM [83]. Alders et al. i Yin et al. va examinar el BDNF fusionat amb un domini d'unió al col·lagen i l'expressió de BDNF a l'escorça ipsilateral als 28 dies després de la lesió i va trobar que el BDNF va augmentar més en els ratolins tractats amb BDNF fusionat amb el domini d'unió al col·lagen, seguit dels animals tractats només amb BDNF. seguit de TBI. No van trobar cap diferència significativa en l'expressió de BDNF entre animals simulats i ratolins ferits [57, 86].

El BDNF té una vida mitjana curta i un cervell baix la permeabilitat de la barrera, i un grup va utilitzar nanopartícules recobertes de tensioactiu, poloxàmer 188 (PX), per augmentar la concentració de BDNF a les zones objectiu. Van trobar que la TBI augmentava l'expressió de la proteïna BDNF als hemisferis ipsilaterals i contralaterals 4 hores després de la lesió. A més, l'expressió de BDNF va augmentar ipsilateralment en animals tractats amb BDNF juntament amb nanopartícules amb i sense PX en comparació amb el vehicle i el BDNF sense grups de tractament amb nanopartícules. Contralateralment, l'expressió de BDNF només es va augmentar en el grup tractat amb BDNF juntament amb la combinació de nanopartícules i PX. En les avaluacions funcionals, van trobar una millora espontània de la NSS els dies 1 al 6, sense diferència entre grups. Tanmateix, el dia 7 es va produir una millora significativa de NSS en el grup tractat amb BDNF juntament amb les nanopartícules i el grup PX en comparació amb els altres grups de tractament. A la prova d'evitació passiva, el grup simulat i el grup tractat amb BDNF juntament amb nanopartícules i PX van superar els altres grups que no van tenir un millor rendiment que els animals no tractats [106].

3.5.5. 7,8-DHF i EVT901

Recentment, es va descobrir el flavonoide sintètic 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) després d'un cribratge de molècules petites que podrien activar selectivament el receptor BDNF TrkB. Això vol dir que 7,8-DHF pot causar efectes similars, com el BDNF alcervell, i ser més útil terapèuticament a causa de la seva millor absorció i capacitat de travessar la sang-cervell. barrera. El 7,8-DHF ha demostrat la capacitat de promoure el creixement d'aquestes dendrites en sinapsis per ajudar a restaurar la comunicació entreneuronesen models animals de declivi cognitiu.

En un model experimental de TBI, l'administració de 7,8-DHF abans de la lesió va reduir la mort cel·lular deneuronesa l'hipocamp. També es va poder observar una reducció de la necrosi cel·lular i l'apoptosi després de l'administració de (7,8-DHF) després de simular TBI en ratolins adults [107]. Recentment 7,8-el tractament amb DHF es va combinar amb l'exercici després de lesions en rates i va demostrar que promou nivells millorats de metabolisme cel·lular, plasticitat sinàptica i augment.cervellfunció de circuit [108].

A més, recentment es va identificar un antagonista selectiu de p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 inhibeix p75NTR in vitro mentre augmenta la fosforilació de TrkA, bloqueja l'apoptosi i augmenta el creixement de neurites enneuroblastomacèl · lules. A més, es va reduir el tractament amb EVT901 en rates exposades a TCEneuronalla mort a l'hipocamp i el tàlem, va reduir els dèficits cognitius a llarg termini i va reduir l'aparició d'activitats convulsives posttraumàtiques.

Aquests dos fàrmacs recentment descoberts no van mostrar cap efecte nociu en models animals i ofereixen una oportunitat prometedora per al tractament farmacològic complementari de la TCE.

extracte de cistanche

3.6. BDNF en animals transgènics

L'expressió de BDNF en animals transgènics després d'un TBI és un camp nou, i hem inclòs un total de tres estudis. Els resultats d'aquests estudis varien naturalment dels animals no transgènics i per això els resultats i mètodes d'aquests estudis no s'han inclòs en els gràfics anteriors.

Giarratana et al. van examinar ratolins transgènics Val66Met (Met plus) i van utilitzar un model de TBI lleu repetit mitjançant un model de lesió de percussió de fluids laterals. Giarratana et al. va trobar que la proteïna BDNF total es va reduir a Met més animals ferits a l'escorça ipsilateral a 21 DPI, però que la proteïna BDNF pro/madura va augmentar a l'hipocamp ipsilateral a 1 DPI en comparació amb Met-. A més, van trobar que els animals Met plus - tenien un volum d'inflamació més gran en comparació amb Val66Val a 21 DPI i que els animals Met plus havien augmentat l'activació de la microglia tant als teixits de l'hipocamp com a la cortical tant a 1 com a 21 DPI. Met plus també ha augmentat l'activació de les cèl·lules Caspase-3 plus (un marcador per a l'apoptosi) en comparació amb Met- a 1 DPI, i han augmentat els nivells de cèl·lules FluorojadeC plus (un marcador per aneurodegeneració) en comparació amb Met- a 1 i 21 DPI. Finalment, també van trobar que els animals ferits per Val66Met tenien un major nombre de cèl·lules tau fosforilades més (un marcador deneurodegeneratiuspatologia) en comparació amb Met- a 1 i 21 DPI, i un augment del nombre de cèl·lules GFAP més a l'escorça ipsilateral a Met plus en comparació amb Met- a 21 DPI, però no 1 DPI, cosa que indica un augment de l'activació d'astròcits i el risc de cicatrius glials. 110].

Gao et al. va utilitzar un knockout condicional cre/flox (KO) de BDNF que permet un knockout específic del lloc de BDNF al granularneuronesde la circumvolució dentada de l'hipocamp. En els animals de control de flox/flox, van trobar que la TBI augmentava l'expressió de proteïna BDNF a l'hipocamp. En els animals KO condicionals, van trobar una disminució significativa dels nivells de BDNF a la circumvolució dentada en animals tractats amb simulació i que la TBI va augmentar els nivells de proteïna BDNF a la circumvolució dentada dels ratolins KO en menor mesura que l'augment del control de flox/flox. animals. A més, van trobar un nombre significativament augmentat de cèl·lules FJB plus en animals KO en comparació amb els animals de control de flox/flox ferits, cosa que indica que l'eliminació condicional de BDNF condueix a un augment de la mort cel·lular al gir dentat després d'un trauma. A més, van demostrar que la lesió de TCE indueix significativament el nounatneuronamort 24 h després d'una lesió moderada de TBI i que el KO condicional BDNF augmenta encara més la mort de la neurona del nounat a la circumvolució dentada [111].

Cheng et al. van estudiar trombospondina-1 (TSP-1) animals KO després d'una lesió cortical controlada. La TSP-1 és una proteïna de la matriu extracel·lular secretada pels astròcitscervelli s'ha relacionat amb diverses patologies cerebrals. Chang et al. va trobar que en animals de tipus salvatge (WT), la TSP-1 va augmentar a l'escorça ipsilateral entre 6 h i 3 dies, i després va tornar als nivells normals. Examinant la relació amb l'expressió de BDNF, van trobar que la TBI augmentava l'expressió de la proteïna BDNF tant a l'escorça contra i ipsilateral en WT als 21 dies després del trauma. Tanmateix, en TSP-1 KO BDNF va augmentar només a l'escorça ipsilateral i no a l'escorça contralateral. Això podria indicar una resistència del BDNF associada a l'esgotament del gen TSP-1. A més, van trobar que la mesura de la sinaptofisina (un marcador per a la quantificació de la sinapsis) no mostrava cap diferència entre els grups KO i WT abans de la TBI, però que la TBI disminuïa de manera significativa la sinaptofisina a l'escorça contralateral en comparació amb la simulació i la WT. No hi va haver cap diferència significativa en l'expressió de sinaptofisina a l'escorça ipsilateral entre grups. A més, la TBI va augmentar l'extravasació a l'hemisferi ipsilateral, que es va exasperar significativament en els ratolins TSP-1 KO en comparació amb WT. A les proves funcionals, el TSP-1 KO va empitjorar significativament el rendiment en NSS en comparació amb el WT post-TBI, cosa que indica una pitjor resposta del sensor motor. L'adherència del cable i la prova de cantonada no eren significativament diferents en els grups KO i WT i van tornar a la normalitat a 10 DPI. Al MWM, els ratolins TSP-1 KO havien augmentat la latència per trobar la plataforma en comparació amb WT, però no hi havia cap diferència significativa en els temps d'entrada o en el quadrant objectiu. TSP-1 KO pot empitjorar la recuperació de la memòria espacial després d'un TBI [112].

Beneficis de l'extracte de Cistanche: protegeix les neurones i evita l'apoptosi cel·lular

Discussió

El material revisat és molt heterogeni pel que fa a l'examinatcervellregions, anàlisi temporal de l'expressió de BDNF després de la lesió, tipus de model de trauma i proves funcionals, així com si es va presentar o informar un grup simulat. Hi ha una necessitat urgent d'estandarditzar el disseny experimental per tal de proporcionar resultats més reproductibles i conclusions sòlides. No obstant això, hi ha un patró global d'expressió d'ARNm de BDNF augmentada de manera transitòria el primer dia després del trauma a l'hipocamp ipsilateral seguit d'una disminució ipsilateral i un augment contralateral. De la mateixa manera, a l'escorça ipsilateral, l'ARNm de BDNF va augmentar el primer dia després del trauma, seguit d'una tendència a la disminució de l'expressió.

Pel que fa als estudis humans, hi ha una necessitat similar d'estandardització i cohorts més grans. En general, els estudis són petits, la majoria tenen una població d'estudi<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Models de cèl·lules mare pluripotents induïdes per humans en la investigació de TBI

Com s'ha descrit anteriorment, la TBI és una condició heterogènia i complexa que implica múltiples tipus de cèl·lules del SNC. Les interaccions cel·lulars i els processos subcel·lulars segueixen patrons temporals i espacials que varien entre individus afectats i entre diferents lesions. En conseqüència, la TBI experimental s'estudia normalment utilitzant models in vivo, normalment rosegadors, recapitulant moltes de les característiques esmentades anteriorment. Tanmateix, certs aspectes de la TCE, com la contribució de factors autònoms cel·lulars versus no autònoms cel·lulars també es poden estudiar in vitro, permetent estudis més mecanicistes de processos aïllats. A més, un desavantatge amb els models actuals in vivo són les possibles diferències entre cèl·lules humanes i animals pel que fa a l'expressió de gens i proteïnes o resposta a intervencions farmacològiques. Aquestes diferències poden ser la base d'algunes de les dificultats per traduir els resultats de la investigació bàsica a les aplicacions clíniques.

4.2. Avantatges potencials amb els models iPSC

D'acord amb la literatura, proposem que s'utilitzin models in vitroneuronalEls tipus de cèl·lules diferenciades de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) de subjectes humans es podrien utilitzar com a model complementari, per exemple, per estudiar les interaccions cèl·lula amb cèl·lula, lesió axonal difusa (DAI),neuroinflamació, i la projecció deneuroprotectordrogues [113–115]. Els avantatges de l'ús de models basats en iPSC inclouen que no es requereixen animals d'experimentació; l'impacte de les variacions genètiques es pot estudiar a nivell cel·lular; capacitat per estudiar l'ésser humàneurones, que no són accessibles en pacients vius; i que les propietats farmacodinàmiques i farmacocinètiques de possibles fàrmacs es poden determinar en els tipus de cèl·lules humanes objectiu. A més, subpoblacions deneuronesi les cèl·lules glials d'interès es poden estudiar individualment o en cocultius.

Els models més avançats inclouen l'ús decervellorganoides derivats d'iPSC, que s'assemblen millor a l'entorn tridimensional de lacervelli permeten anàlisis més complexes [116,117], però comporten reptes pel que fa a l'adquisició i anàlisi de dades. En particular, aquests models també poden recapitular aspectes no aguts de la TCE, inclosa l'agregació de la proteïna 43 d'unió a l'ADN tau i quitrà hiperfosforilada (TDP43) [117], que s'ha relacionat ambneurodegeneratiusprocessos com l'encefalopatia traumàtica crònica (CTE).

4.3. Estudi de l'impacte del polimorfisme BDNF Val66met

Proposem que els estudis d'iPSC derivinneuronesi la glia de pacients amb TCE amb polimorfismes de BDNF val66met podrien donar pistes sobre com influeix aquesta variació genètica, per exemple, la secreció i la senyalització de BDNF, la plasticitat sinàptica ineuronali resposta glial a la lesió. A més, aquest model seria molt adequat per als estudis farmacodinàmics i farmacocinètics dels efectes dels dos potencials.neuroprotectorcompostos 7,8-DHF i EVT901.

No obstant això, des del val66met el polimorfisme s'ha relacionat amb diversosneurodesenvolupamentineurodegeneratiustrastorns [118,119], per tant, proposem que la detecció de fenotips associats a TCE requereix principalment la combinació amb un model in vitro establert per a TCE, com ara rascades, explosions, ultrasons enfocats d'alta intensitat, hipòxia o lesions per estirament [113,117].

4.4. Consideracions sobre la traducció a humans

Cal considerar que el salt monumental del pacient a les cèl·lules d'un plat pot donar lloc a fenotips subtils, artefactius o clínicament irrellevants [113]. Per tant, a l'hora de dissenyar un estudi d'aquest tipus, la hipòtesi s'ha de definir clarament i basar-se en el coneixement existent, en lloc de ser un mètode de cribratge de fenotips cel·lulars.

A més, cal tenir en compte que els polimorfismes de nucleòtids únics (SNP) sovint donen lloc a fenotips subtils i multifactorials, que poden implicar "múltiples cops" en pacients. Per tant, certs fenotips associats amb SNP poden no manifestar-se in vitro.

Atès que les cèl·lules iPS derivades d'humans són genèticament heterogènies, les diferències fenotípiques entre una línia de pacient i una línia de control poden ser degudes a altres factors diferents dels que es volen estudiar. Un enfocament per superar aquest problema podria ser utilitzar múltiples línies de control, però com a prova de concepte, es modificaria la variació genètica en la línia d'interès del pacient mitjançant la correcció gènica dirigida per crear una línia de control isogènica.

En resum, els models de TBI basats en iPSC podrien ser útils en els estudis de com afecten les variacions genètiques en el gen BDNF.neuronali la funció glial, i per avaluar nous candidats a fàrmacs, però s'ha d'utilitzar amb prudència per generar el resultat clínicament rellevant.

4.5. Tractament de TCE i investigació futura

Pel que fa al tractament detraumàticcervelllesió, diversos dels estudis van mostrar resultats prometedors i hi ha proves d'una correlació positiva entre l'augment de l'expressió de BDNF i la millora del resultat funcional, almenys en estudis amb animals. Això queda especialment clar en els casos en què els efectes positius del tractament van ser cancel·lats per un antagonista del BDNF, però malauradament, això no s'utilitzava sovint en el material revisat.

Benefici de l'extracte de cistanche: prevenir malalties cerebrovasculars

Conclusió

Traumàticcervellla lesió és un problema de salut global amb conseqüències potencialment devastadores durant tota la vida per al pacient individual. Tant la lesió com la rehabilitació són molt complexes, i cal més investigació per entendre els mecanismes patològics i oferir noves opcions de tractament per a la lesió primària. El tractament de la via BDNF podria proporcionar una nova opció de tractament per millorar els resultats funcionals. Tot i que el potencial de tractament amb la pròpia molècula BDNF és limitat a causa de la baixa permeabilitat de la sang-cervell barrera i una vida mitjana curta, una opció podria ser el tractament amb agonistes de TrkB, com ara 7, 8-dihidroxiflavona.

Contribucions de l'autor:DG, AK, ST i ER, van escriure el manuscrit. DG va crear les figures. ER va proporcionar conceptualització, supervisió i revisió. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: Elham Rostami és un membre clínic de Wallenberg amb el suport de SciLife, la Societat Sueca d'Investigació Mèdica.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades:No aplicable.

Conflictes d'interessos:Els autors declaren que no hi ha conflicte d'interessos.