Part 3: L'acteòsid contraresta els processos catabòlics induïts per la interleucina-1 - mitjançant la modulació de proteïnes quinases activades per mitogens i la via de senyalització cel·lular NFκB

L'acteòsid contraresta els processos catabòlics induïts per la interleucina{0}} mitjançant la modulació de proteïnes quinases activades per mitogens i la via de senyalització cel·lular NFκB

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh ,6 Deuk-Sil Oh ,6 Hong-Sung Chun ,2 i Jae-Sung Kim 1

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Institut de Ciències Dentals, Universitat de Chosun, Gwangju 61452, República de Corea

2Departaments de Ciència Biomèdica, Universitat de Chosun, Gwangju 61452, República de Corea

3Departament de Biomedicina, Salut i Ciències de Convergència de la Vida, BK21 Four, Facultat de Farmàcia, Universitat Nacional de Mokpo,

Jeonnam 58554, República de Corea

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, República de Corea

5Institut de Recerca i Desenvolupament, CY Pharma Co., Seül 06224, República de Corea

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, República de Corea

La correspondència s'ha d'adreçar a Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Rebut el 2 de juliol de 2020; Revisat el 15 de febrer de 2021; Acceptat el 6 de març de 2021; Publicat el 25 de març de 2021

Editor acadèmic: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Aquest és un article d'accés obert distribuït sota la CreativeCommonsAttributionLicense,

que permet l'ús, la distribució i la reproducció sense restriccions en qualsevol mitjà, sempre que l'obra original sigui degudament citada.

L'artrosi (OA) és la malaltia articular degenerativa més freqüent amb dolor articular crònic causat per la degeneració progressiva del cartílag articular a les articulacions sinovials.Acteòsid, un glicòsid de cafeoilfeniletanoide, té diverses activitats biològiques com ara efectes antimicrobians, antiinflamatoris, anticancerígens, antioxidants, citoprotectors i neuroprotectors. A més, l'administració oral deacteòsida dosis altes no causa genotoxicitat. Per tant, l'objectiu del present estudi és verificar els efectes anticatabòlics deacteòsidcontra la osteoartritis i la seva via de senyalització anticatabòlica.Acteòsidno va disminuir les viabilitats de les cèl·lules L929 de fibroblast de ratolí utilitzades com a cèl·lules normals i condròcits primaris de rata.Acteòsidva contrarestar la pèrdua de proteoglican induïda per IL-1 -en els condròcits i el cartílag articular suprimint l'expressió i l'activació d'enzims que degraden el cartílag com la metaloproteinasa de matriu (MMP-) 13, MMP-1 i MMP{{{{ 6}}. A més, l'acteòsid va suprimir l'expressió de mediadors inflamatoris com l'òxid nítric sintasa induïble, la ciclooxigenasa-2, l'òxid nítric i la prostaglandina E2 en els condròcits primaris de rata tractats amb IL-1. Posteriorment, l'expressió de citocines proinflamatòries es va reduir per l'acteòsid en els condròcits primaris de rata tractats amb IL{10}} . A més, l'acteòsid va suprimir no només la fosforilació de proteïnes quinases activades per mitogens en condròcits primaris de rata tractats amb IL-1, sinó també la translocació de NFκB del citosol al nucli mitjançant la supressió de la seva fosforilació. Administració oral de 5 i 10 mg/kgacteòsidva atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular en el model de ratolí osteoartrític generada per la desestabilització del menisc medial. Les nostres troballes indiquen que l'acteòsid és un agent o suplement anticatabòlic potencial prometedor per atenuar o prevenir la degeneració progressiva del cartílag articular.

Si us plau, feu clic aquí per a la part 2

acteòsiden cistanche canaugmentar el sistema immunitari

Els enzims elevats de degradació del cartílag, com ara MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS{-4 i ADAMTS{-5 en el líquid sinovial de pacients amb OA són els enzims clau responsables de la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant la degradació del col·lagen i el component ECM [26, 27]. Per tant, la inhibició de l'expressió i l'activació de MMP sembla ser una estratègia terapèutica atractiva per prevenir i atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular per mantenir la funció mecànica de les articulacions sinovials [26]. En el present estudi, l'acteòsid va suprimir eficaçment l'expressió i l'activació dels enzims que degraden el cartílag en els condròcits primaris de rata tractats ambproinflamatòriacitocina IL-1 tal com es mostra a la figura 4. Aquestes dades indiquen que l'acteòsid pot atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular suprimint l'expressió i l'activació del cartílag articular a l'articulació sinovial amb condicions catabòliques.

Elinflamatòriamediadors com iNOS, NO, COX-2 i PGE2 són integrals a la patogènesi de l'OA [28]. Sobretot,proinflamatòriacitocines com IL -1 i TNF regulen la producció de NO i PGE2 mitjançant l'augment d'iNOS i COX2, respectivament, a l'articulació sinovial amb OA [29, 30]. El NO regulat inhibeix la síntesi de components de l'ECM com el col·lagen tipus II i el proteoglicà. A més, l'augment de PGE2 inhibeix la proliferació de condròcits i redueix la síntesi d'ECM [28]. Per tant, la supressió deinflamatòriaEls mediadors poden atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant la inhibició de la reducció de l'ECM a l'articulació sinovial amb OA. En el present estudi, l'acteòsid va suprimir eficaçment la regulació a l'alça deinflamatòriamediadors com es mostra a la figura 5. Aquestes dades indiquen de manera consistent que l'acteòsid pot atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant la supressió dels mediadors inflamatoris a l'articulació sinovial amb OA.

acteòsidencistanchepot anti-inflamatòria

A més, la sobreexpressió de citocines proinflamatòries per part de la sinovi i els condròcits inflamats és un factor patogènic de risc important en la patogènesi de l'OA. Especialment, es creu que l'expressió de citocines proinflamatòries és generada per la membrana sinovial en l'etapa d'inici de l'OA. Seqüencialment, les citocines proinflamatòries regulades activen els condròcits per expressar la seva pròpia expressió i per sintetitzar els enzims que degraden el cartílag, les quimiocines i els mediadors inflamatoris [31]. Per tant, la supressió de citocines proinflammatòries pot prevenir l'OA i pot atenuar la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant la inhibició d'altres citocines proinflamatòries, mediadors inflamatoris i enzims degradants del cartílag. En el present estudi, l'acteòsid va suprimir la producció de citocines proinflammatòries com ara CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalquina, IL-1, IL{-1, leptina, MCP{{ {7}}, MIP-3 i -NGF en condròcits primaris de rata tractats amb IL-1 en comparació amb IL-1 sol, tal com es mostra a la figura 6.

Gouze et al. va informar que el CINC-2 va augmentar significativament en els condròcits tractats amb IL-1 similar al nostre estudi [32]. No obstant això, un estudi recent va demostrar que el processament de la columna vertebral de les entrades doloroses està estretament alterat durant la patogènesi de l'OA [33]. Pel que fa al dolor articular, CINC-2 i CINC{-3 es van regular significativament a la banya dorsal espinal dels animals OA generats per la injecció intraarticular de iodoacetat monosòdic a l'articulació del genoll [34, 35]. Encara que el paper fisiopatològic de CINC-2 i CINC-3 en la patogènesi de l'OA és encara en gran mesura desconegut, aquests estudis indiquen que l'expressió de CINC{-2 i CINC{-3 a la columna dorsal banya en condicions d'OA pot estar estretament associada amb el desenvolupament de dolor articular durant la patogènesi de l'OA.

El CNTF, que és un factor neurotròpic pluripotent i està relacionat amb la família de citocines que inclou IL-6, IL{-11, la família inhibidora de la leucèmia i l'oncostatina, s'uneix i fa senyals per mantenir l'homeòstasi òssia a través del coreceptor gp130. subunitat [36]. Tot i que la funció biològica del CNTF encara és desconeguda en gran mesura a l'OA, estudis recents han demostrat que la senyalització de CNTF-gp130 pot estar associada amb la remodelació òssia patològica evident en l'artritis reumatoide (AR), la malaltia periodontal, les espondiloartropaties i l'OA mitjançant la regulació de la diferenciació i activitat dels osteoblasts, osteoclasts i condròcits [36]. A més, un estudi recent va demostrar que -NGF, un factor neurotròfic implicat

la regulació fisiològica de les cèl·lules neuronals es va regular a la sang i el líquid sinovial en pacients amb OA [37]. Tanmateix, diversos estudis han informat que el bloqueig de NGF redueix el dolor de l'OA [38–40]. Per tant, els factors neurotròpics, inclosos CNTF i NGF, no només es consideren factors de risc patògens de la progressió de l'OA, sinó que també proporcionen l'enllaç neurològic entre la degeneració progressiva del cartílag articular i el desenvolupament del dolor crònic d'OA. A més, s'ha considerat una molècula d'orientació terapèutica per reduir el dolor crònic d'OA.

La fractalquina també coneguda com a quimiocina CX3CL1 s'expressa de manera exuberant tant en condròcits articulars d'humans adults com de rata tractats amb IL-1 [41, 42]. Estudis recents han informat que la fractalquina promou l'expressió de MMP - 3 a través de les vies de senyalització cel·lular CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK i NFκB al teixit sinovial obtingut dels pacients amb OA [43]. A més, l'anàlisi de metilació de l'ADN a escala genòmica en condròcits OA va revelar que el gen de la fractalquina no només estava hipometilat, sinó que també es correlacionava constantment amb la seva expressió d'ARNm [44]. MCP-1, un membre de la família de les quimiocines per induir la inflamació, desencadena la quimiotaxi i la migració transendotelial del monòcit a la lesió inflamatòria. Recentment, Xu et al., han informat que l'eix 2 del receptor MCP-1 i quimiocines (motiv CC) estan implicats en la degradació del cartílag articular mitjançant l'expressió de MMP-13 i l'augment de l'apoptosi dels condròcits OA. [45]. A més, la MIP-3 també anomenada quimiocina CCL20 s'expressa abundantment al cartílag articular dels pacients amb OA i augmenta la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant l'expressió d'enzims que degraden el cartílag com MMP-1 i MMP. -3, mediador inflamatori com PGE2 i citocina proinflamatòria IL-6 [46]. Per tant, les quimiocines com la fractalquina, la MCP-1 i la MIP-3 també s'han considerat un factor de risc fisiopatològic per iniciar la progressió de l'OA.

La leptina és una hormona peptídica que pertany a les adipocines, que són citocines secretades pel teixit adipós [47]. Estudis recents han informat que el nivell de leptina no només s'eleva significativament en el cos humà amb obesitat, sinó que també augmenta en el sèrum i el líquid sinovial recollits dels pacients amb OA que es correlaciona amb la gravetat de l'OA [48]. Per tant, estudis recents han suggerit que les expressions de la leptina i el seu receptor s'han considerat positivament com un factor de risc associat al desenvolupament de l'OA [49-51]. [52] La família IL-1, incloent IL-1 i IL{-1, es considera la citocina més clau associada amb la patogènesi de l'OA que indueix el procés catabòlic inflamatori combinat amb altres factors catabòlics com ara com l'envelliment, l'obesitat i les lesions articulars traumàtiques [53]. En general, el nivell de la família IL-1 al líquid sinovial, la membrana sinovial, el cartílag articular i l'os subcondral està elevat a l'articulació sinovial dels pacients amb OA [54]. Després que la família IL-1 s'uneix als seus receptors, manifesta la degeneració progressiva del cartílag articular per l'expressió d'altres citocines, quimiocines, molècules d'adhesió, mediadors inflamatoris i enzims que degraden el cartílag mitjançant la fosforilació de factors transcripcionals de senyalització cel·lular. com ara NFκB i MAPKs [54]. Com es mostra a la figura 7, l'acteòsid no només va reduir la fosforilació d'ERK1/2, p38 i JNK, sinó que també va inhibir la fosforilació de NFκB als condròcits primaris de rata tractats amb IL{18}}. A més, la figura 8 mostra que l'acteòsid va inhibir la translocació de NFκB del citosol al nucli en els condròcits primaris de rata tractats amb IL{20}}. Per tant, els nostres resultats indiquen constantment que l'acteòsid contraresta els efectes catabòlics induïts per IL-1 -com l'expressió d'enzims que degraden el cartílag i la producció de citocines proinflamatòries i mediadors inflamatoris mitjançant la inactivació de vies de senyalització cel·lular com MAPK i NF κB en els condròcits primaris de rata. Recentment, semblant al nostre estudi, Qiao et al. han informat que l'acteòsid inhibeix la resposta inflamatòria en animals induïts per OA [55]. Van mostrar la supressió de citocines inflamatòries mitjançant la inactivació de la via de senyalització JAK/STAT al teixit sinovial d'animals OA induïts per DMM als quals se'ls va administrar una injecció intraperitoneal d'acteòsid [55]. Tanmateix, per estimar l'eficàcia de l'acteòsid com a suplement preventiu d'OA, en el present estudi es va administrar l'acteòside per via oral als animals d'OA induïts per DMM. A continuació, es va avaluar histològicament l'alteració del cartílag articular tal com es mostra a la figura 9. La nostra avaluació histològica va demostrar que l'administració oral d'acteòsid va prevenir de manera consistent la degeneració progressiva del cartílag articular mitjançant la inhibició de la pèrdua de proteoglicans en animals d'OA induït per DMM.

5. Conclusions

Les nostres troballes suggereixen que l'acteòsid és capaç d'administració oral i es pot utilitzar com a suplement eficaç per prevenir o atenuar l'OA basat en la seguretat biològica i els efectes anticatabòlics contra les citocines proinflamatòries.

Dades

Disponibilitat de dades

Les dades utilitzades per donar suport a les conclusions d'aquest estudi estan disponibles a l'autor corresponent a petició.

Aprovació ètica

Els condròcits primaris de rata es van aïllar del cartílag articular de les articulacions del genoll de rata ({{{0}}d'un dia d'edat; Sprague-Dawley), d'acord amb el protocol (CIACUC2019-A0027) aprovat per la Institució. Comitè d'ús i cura dels animals de la Universitat de Chosun, Gwangju, República de Corea. Per generar animals osteoartrítics, el menisc medial (DMM) es va desestabilitzar quirúrgicament a les articulacions del genoll de ratolins BALB/c (pes corporal mitjà 19:3±0:5g) d'acord amb les directrius IACUC (CIACUC2019-A0029).

Conflictes d'interès

Els autors declaren que no hi ha conflicte d'interessos pel que fa a la publicació d'aquest article.

Aportacions dels autors

HL, THK, KRK, JYS, HWK i GUJ van realitzar l'assaig cel·lular, l'assaig ex vivo, l'assaig in vivo mitjançant model animal, preparació de dades i preparació de manuscrits. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO i HSC van realitzar la interpretació, redacció, revisió i edició de dades. JSK va dissenyar i dur a terme la supervisió, la investigació, l'anàlisi formal, l'esborrany original i la redacció, revisió i edició. Hyang Lim i Do Kyung Kim van contribuir per igual a aquest estudi.

Agraïments

Aquest estudi va comptar amb el suport de l'Institut de Promoció Forestal de Corea (2019141A00-1921-AB02), República de Corea.

acteòsidencistanchepot millorar el sistema immunitari

Referències

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton i H.-J. Im, "Osteoartritis: cap a una comprensió integral del mecanisme patològic", Bone Research, vol. 5, no. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni i A. Mobasheri, "Osteoartritis in the XXIst century: risk factors and behaviors that influence disease onset and progression", International Journal of Molecular. Ciències, vol. 16, núm. 12, pàgines 6093–6112, 2015.

[3] A. Ghouri i PG Conaghan, "Perspectives de teràpies en osteoartritis", Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6′-0-Apiosyl-verbascoside in the flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, núm. 2, pàgs. 137– 140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel i R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves", Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, núm. 3, pàg. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., "Avaluació toxicològica d'un extracte hidroetanòlic estandarditzat de fulles de Plantago australis i el seu compost principal, verbascoside", Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, pàgines 145– 156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani, et al., "L'acteòsid millora les respostes inflamatòries mitjançant la via NFkB en el dany hepàtic induït per l'alcohol", International Immunopharmacology, vol. 69, pàgines 109–117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Efecte anticancerígen sinèrgic de la quimioteràpia del glioblastoma basada en acteòsids i temozolomida", International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, núm. 3, pàgines 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation and cytoprotection of acteoside and its derivats: comparison and mechanistic chemistry", Molecules, vol. 23, núm. 2, pàg. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song i B. Lu, "L'acteòsid protegeix contra el dany neuronal dopaminèrgic induït per 6-OHDA mitjançant la via de senyalització Nrf2-ARE, " Toxicologia alimentària i química, vol. 119, pàgs. 6–13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "El verbascoside no és genotòxic en els encreuaments ST i HB de la prova de punt alar de Drosophila, i el seu constituent, l'àcid caffeic, disminueix la taxa de mutació espontània a l'encreuament ST", Food and Chemical Toxicology, vol. 50, no. 3-4, pàgines 1082–1090, 2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida i H. Baba, "Efecte de l'osmolaritat sobre la producció de glicosaminoglicans i el metabolisme cel·lular del condròcit articular sota el sistema de cultiu tridimensional", Reumatologia clínica i experimental, vol. 26, núm. 4, pàgines 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang, et al., "Coumestrol contraresta els efectes catabòlics induïts per interleucina-1 -suprimint la inflamació en condròcits primaris de rata", Inflammation, vol. 40, no. 1, pàgines 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras, et al., "Comparació dels sistemes d'avaluació d'histopatologia del cartílag a les articulacions del genoll humà en totes les etapes del desenvolupament de l'osteoartritis", Osteoartritis and Cartilage, vol. 20, no. 6, pàgines 476–485, 2012.

[15] FMD Henson i TA Vincent, "Alteracions en el citoesquelet de vimentina en resposta a una càrrega d'impacte única en un model in vitro de danys al cartílag a la rata", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, no. 1, pàg. 94, 2008.

[16] C. Corciulo i BN Cronstein, "Señalització del sistema purinèrgic a l'articulació", Frontiers in Pharmacology, vol. 10, pàg. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiology and impact of pain in osteoartritis", Osteoartritis and Cartilage, vol. 21, núm. 9, pàgines 1145– 1153, 2013.

[18] AC Hall, "El paper de la morfologia i el volum dels condròcits en el control de les implicacions del fenotip per a l'osteoartritis, la reparació del cartílag i l'enginyeria del cartílag", Current Rheumatology Reports, vol. 21, núm. 8, pàg. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli i HB Sun, "Mechanotransduction and cartílag integrity", Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, núm. 1, pàgs. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier i H. Fahmi, "Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoartritis", Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, no. 1, pàgs. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin i A. Mobasheri, "Productes naturals per a la promoció de la salut de les articulacions i la gestió de l'osteoartritis", Current Rheumatology Reports, vol. 20, no. 11, pàg. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng, et al., "Advanced research on acteoside for chemistry and bioactivities", Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13, núm. 5, pàgines 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu et al., "L'extracte de flors d'Osmanthus fragrans i l'acteòsid protegeixen contra l'envelliment induït per la d-galactosa en un model de ratolí ICR", Journal of Medicinal Food, vol. 19, núm. 1, pàgines 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo, et al., "Les proves citogenètiques no revelen toxicitat en els limfòcits de conill (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) en presència de verbascòsid i/o licopè, " Toxicologia alimentària i química, vol. 114, pàgines 311– 315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan i AP van Caam, "TGFbeta/BMP signaling pathway in cartilage homeostasis", Cell, vol. 8, 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga i SS El-Blehi, "The paper of matrix metaloproteinases in osteoartritis pathogenesis: an updated review", Life Sciences, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson, et al., "Matrix metaloproteinases and their inhibitors and proteoglycan 4 in patients undergoing total joint arthroplasty", Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 25, 2019.

[28] YY Chow i K.-Y. Chin, "El paper de la inflamació en la patogènesi de l'osteoartritis", Mediators of Inflammation, vol. 2020, ID d'article 8293921, 19 pàgines, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue i M. Takigawa, "L'òxid nítric media l'expressió gènica induïda per interleucina-1-de les metaloproteinases de la matriu i el creixement bàsic de fibroblasts. factor en condròcits articulars de conill cultivats", Journal of Biochemistry, vol. 123, núm. 3, pàgines 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei i A. Mobasheri, "Apoptosis and the loss of chondrocyte survival signals contribute to articular cartílag degradation in osteoartritis", Veterinary Journal, vol. 166, núm. 2, pàgs. 140– 158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri i M. Mozafari, "Inflammatory mediators in osteoartritis: a critical review of the state-of-the-art, current perspectives, and future challenges", Bone, vol. 85, pàgines 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp, et al., "La glucosamina exògena protegeix globalment els condròcits dels efectes artrogènics de la IL-1beta", Arthritis Research & Therapy, vol. 8, no. 6, pàg. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren i R. Dubner, "Mecanismes del dolor de l'osteoartritis: estudis bàsics en models animals", Osteoartritis and Cartilage, vol. 21, núm. 9, pàgines 1308– 1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., "Alteració de neurones sensorials i resposta espinal a un model experimental de dolor d'osteoartritis", Arthritis and Rheumatism, vol. 62, núm. 10, pàgines 2995– 3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen i L. Lao, "Estudi preliminar sobre la reducció del dolor de l'osteoartritis del genoll induïda per iodoacetat monosòdic en rates per moxibustió làser de diòxid de carboni", Medicina alternativa i complementària basada en l'evidència, vol. 2014, ID d'article 754304, 7 pàgines, 2014.

[36] NA Sims i NC Walsh, "GP130 cytokines and bone remodeling in health and disease", BMB Reports, vol. 43, núm. 8, pàgines 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni, et al., "-NGF and -NGF receptor upregulation in blood and synovial fluid in osteoarthritis", Biological Chemistry, vol. 398, núm. 9, pàgines 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Efficacy of nerve growth factor antibody in a knee osteoartritis pain model in mouse", BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, núm. 1, pàg. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Targeting nerviós factor de creixement per alleujar el dolor de l'osteoartritis: què podem esperar?", Joint, Bone, Spine, vol. 86, no. 2, pàg. 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block i AM Malfait, "Bloqueig del factor de creixement nerviós per a la gestió del dolor de l'osteoartritis: què podem aprendre dels assaigs clínics i dels models preclínics?" Opinió actual en reumatologia, vol. 29, núm. 1, pàgines 110–118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang i D. Patra, "Exuberant expression of chemokine genes by adult human articular chondrocytes in response to IL-1beta," Osteoartritis i Cartílag, vol. 16, núm. 12, pàgs. 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim, et al., "La formonetina antagonitza els efectes catabòlics induïts per la interleucina-1 - mitjançant la supressió de la inflamació en els condròcits primaris de rata", Inflammation, vol. 42, núm. 4, pàgines 1426– 1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou i JF Liu, "CX3CL1 promouen la producció de MMP-3 mitjançant la via de senyalització CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK i NF-κB en els fibroblasts sinovials de l'artrosi", Recerca i Teràpia de l'artritis. , vol. 19, núm. 1, pàg. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang i C. Huang, "L'anàlisi de metilació de l'ADN a tot el genoma dels condròcits articulars identifica els gens TRAF1, CTGF i CX3CL1 com a hipometilats en l'osteoartritis", Clinical Rheumatology, vol. 36, núm. 10, pàg. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang i J.-h. Lin, "El paper de l'eix del receptor del lligand MCP-1-CCR2 en la degradació dels condròcits i el progrés de la malaltia en l'osteoartritis del genoll", Recerca Biològica, vol. 48, núm. 1, pàg. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "The chemokine CCL20 induces proinflammatory and matrix degradative responses in cartílag", Inflammation Research, vol. 64, núm. 9, pàgines 721–731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., "La leptina adipoquina augmenta la massa muscular esquelètica i altera significativament el perfil d'expressió de miRNA del múscul esquelètic en ratolins envellits", Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 400, núm. 3, pàgines 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo, et al., "Correlation of synovial fluid leptina concentrations with the severity of osteoartritis", Clinical Rheumatology, vol. 28, núm. 12, pàgines 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang i Y. Sun, "El paper de la leptina en l'osteoartritis", Medicine (Baltimore), vol. 97, núm. 14, article e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert, et al., "El paper de la leptina i l'adiponectina com a mediadors en la relació entre l'adipositat i l'osteoartritis de la mà i el genoll", Osteoartritis and Cartilage, vol. 27, núm. 12, pàgines 1761– 1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu, et al., "Una actualització sobre l'associació entre la síndrome metabòlica i l'osteoartritis i sobre el paper potencial de la leptina en l'osteoartritis", Cytokine, vol. 129, pàg. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara i AFKamath, "Viscosuplementació per a l'osteoartritis de maluc: la revisió sistemàtica de les mesures de resultats informades pel pacient admet l'ús?", Journal of Orthopaedics, vol. 21, pàgines 137–149, 2020.

[53] J. Sokolove i CM Lepus, "Role of inflammation in the pathogenesis of osteoartritis: latest findings and interpretations", Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, no. 2, pàgines 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski i D. Szukiewicz, "The paper of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoartritis", Mediators of Inflammation, vol. 2014, ID d'article 561459, 19 pàgines, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang i M. Liu, "L'acteòsid inhibeix la resposta inflamatòria mitjançant la via de senyalització JAK/STAT en rates osteoartrítiques", BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, núm. 1, pàg. 264, 2019.