Part 3: L'activació d'un eix hipocampal CREB-pCREB-miRNA MEF2 modula la variació individual de la capacitat d'aprenentatge i memòria espacial

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Plc feu clic aquí per a la part 2

De manera única, miR-466f{-3p sembla ser un regulador positiu de l'aprenentatge espacial imemòria(Figures 1 i 3). Ara està ben establert que la biogènesi, l'activitat i la degradació de miRNAs específics estan implicades en la regulació de la plasticitat neuronal responsable de l'aprenentatge i a llarg termini.memòriaformació (McNeill i Van Vactor, 2012), i la mala expressió d'alguns d'ells s'associen a trastorns neurològics (Issler i Chen, 2015; Salta i De Strooper, 2017). Per exemple, a l'invertebrat Aplysia California, miR-124 regula la plasticitat sinàptica mediada per la serotonina mitjançant la regulació de CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Un paper dels miRNAs en l'estrès, depenent de l'amígdala

Cistanche pot millorar la memòria

Figura 6. Fosforilació estocàstica del CREB hipocampal i activació transcripcional del clúster miR-466-669

(A) Mapes gènics de mSfmbt2 i el clúster miR-466-669. Les seqüències que codifiquen el precursor de miRNA del clúster miR-466-669 situat a l'intró 10 del gen mSfmbt2 es mostren com a caixes grises. El primer nucleòtid dels 50 precursors de miRNA més (pre-mir-466m) es denota més 1. Ubicacions de diferents parts de la transcripció primària del clúster miR-466-669 (A–H) que mostren positius ( més ) Els senyals RT-qPCR s'indiquen amb barres grises. La part I que no mostra cap senyal () RT-qPCR s'indica amb la barra en blanc. TSS, lloc d'inici transcripcional putatiu del clúster miR-466-669.

(B) Nivells d'expressió hipocampal relatius d'ARNm de mSfmbt2 de ratolins GLN, que presenten nivells elevats de miR-466f{-3p, en comparació amb els ratolins PLN (n=7 per grup). Els valors Ct de mSfmbt2 són ~ 29–32.

(C) Nivells d'expressió hipocampal relatius de la transcripció primària del clúster miR-466-669 (parts B i G) de ratolins GLN en comparació amb els ratolins PLN (n=10 per grup).

( D ) Anàlisi de Western blotting de l'expressió fosfo-CREB (pCREB), CREB total (tCREB) i b-actina a l'hipocamp de ratolins GLN, PLN i HC. Es mostren taques representatives (esquerra) i l'histograma de la dreta mostra la relació pCREB/tCREB relativa després de la normalització a b-actina (n=16 per grup). (E) Els diagrames de dispersió de correlació de Pearson mostren correlacions entre els nivells d'expressió de l'hipocamp de la transcripció primària del clúster miR-466-669 i la proteïna pCREB/tCREB de GLN individual (n=18, R=0.52, *p=0.02, punts) i ratolins PLN (n=9, R=0.71, *p=0.03, quadrats, respectivament). El nivell mitjà dels ratolins HC (n=9) es va establir en 1.

(F) Anàlisi de Western blotting de l'expressió pCREB, tCREB i b-actina a les neurones de l'hipocamp primàries DIV14 sobre LTP induïda químicament (per forskolina) i fosforilació CREB inhibida químicament (per 666-15). Les neurones es van tractar amb 1 nM o 2 nM de 666-15 durant 1 h i després es van tractar amb forskolina durant 2 h. L'histograma mostra les relacions pCREB/tCREB relatives.

(G i H) Comparació dels nivells d'expressió de la transcripció primària del clúster miR{-466f{-3p (G) i miR{-466-669 (H) a les neurones de l'hipocamp primaris DIV14 sota {{4} } i tractament amb forskolina tal com es descriu a (F). Els ARNm Nurr1 i homer1a són controls positius. Els senyals RT-qPCR de les parts B i G indicades a (A) anterior es van utilitzar per representar la transcripció primària del clúster miR-466-669.

Les dades que es mostren a (B)-(D) es presenten com a mitjana ± SEM, i es presenten les dades de tres conjunts independents d'experiments (n {{0}} per grup) que es mostren a (F) i (G) com a mitjana ± SD. La significació estadística es va avaluar mitjançant una prova t no aparellada (B i C), un ANOVA amb la prova post hoc de Tukey (D, F i G) o dos ANOVA amb la prova post hoc de Tukey (H). Diferències estadístiques: *p < 0.05,="" **p=""><0,01, ***p="">< 0,001="" i="" ****p=""><>

L'aprenentatge i l'extinció de la por s'han demostrat clarament (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). A més, la prova NOR augmenta l'expressió miR-183/96/182 a l'hipocamp (Woldemichael et al., 2016). Igual que miR-124, el miR-134 específic del cervell regula negativament la pormemòriaformació i inducció de LTP a la regió CA1 de l'hipocamp dels rosegadors mitjançant la repressió translacional de l'ARNm de LimK1 (Gao et al., 2010). Pel que fa al reconeixement espacial i d'objectesmemòria, miR-132 és induïble per la modulació de CREB depenent de l'activitat neuronal (Hansen et al., 2016). De manera similar a miR-132, hem trobat que l'activitat neuronal indueix miR{-466f{{-3p mitjançant l'activació transcripcional de CREB (figures 6F-6H). Tanmateix, a diferència de miR-466f{-3p, miR-132 s'indueix en ratolins amb un rendiment millor o deficient a la MWMtask (figures 1BandS1A), probablement a causa de miR-132 També és induïble per l'estrès (Shaltiel et al., 2013), com seria el cas durant la tasca MWM de llarga durada i estressant. amb nivells basals elevats de miR-132, així com d'ERK, que impedeixen la nostra capacitat de detectar canvis de plecs en els engrames escassos dels lisats de l'hipocamp. Tot i que els miRNA del clúster miR-466-669 presenten alts graus de similitud de seqüències, només alguns membres s'indueixen durant l'entrenament MWM (figura 1B), possiblement a causa de la regulació transcripcional diferencial i/o la regulació post-transcripcional durant la biogènesi de miRNA (Michlewski i Ca). ´ ceres, 2019; Siomi i Siomi, 2010).

En contrast amb aquests altres miRNAs, miR-466f{-3p va sorgir en el nostre estudi com a regulador positiu de la plasticitat neuronal mitjançant un CREB-pCREB-miR-466f{-3p -Eix MEF2A (figures 5 i 6). Se sap que la tasca MWM estimula la fosforilació CREB (Porte et al., 2008). pCREB regula positivament la plasticitat neuronal, així commemòriaassignació i consolidació, principalment per activació transcripcional de diversos loci/gens genòmics (Lisman et al., 2018). Les nostres dades in vitro mostren que l'activació de CREB mitjançant fosforilació és necessària per a l'expressió miR-466f{-3p (figures 6F i 6G). Significativament, paral·lelament a l'augment dels nivells hipocampals de miR-466f{-3p (figura 1B), vam trobar que CREB es va activar per fosforilació de ratolins GLN, però no PLN (figura 6D; vegeu més avall). A més, el nostre enfocament combinatori d'utilitzar la sobreexpressió mediada per lentivirals i la inhibició d'esponges demostra que la inducció de miR466-3p és la causa principal d'un millor aprenentatge espacial imemòriacapacitat (figura 3C). Correlacionat amb els resultats de la tasca MWM, els ratolins que sobreexpressaven miR-466f{- 3p al seu hipocamp presentaven un LTP més fort, com ho demostra l'augment de fEPSP en relació amb el virus de l'esponja control o miR-. ratolins infectats (figura 4B).

Mecànicament, miR-466f{-3p reprimeix la traducció de l'ARNm de Mef2a, reduint així els nivells de proteïna MEF2A, un regulador negatiu del creixement i l'espai de la columna dendrítica induït per l'aprenentatge.memòriaformació (Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006), a l'hipocamp de ratolins GLN (figures 5D, 5F i 5G). S'ha informat que MEF2A/2D inhibeix la inducció de sinapsis dendrítiques excitadores (Flavell et al., 2006). Tot i que aquests dos estudis anteriors, reflectint el nostre estudi aquí utilitzant la sobreexpressió de miR-466f{-3p o els enfocaments d'inhibició basats en esponges miR (figura 2A), van examinar l'arborització dendrítica i no van informar diferències entre els tipus i subjectes amb sobreexpressió o derrocament de MEF2, cap dels dos estudis va analitzar l'efecte sobre la longitud dendrítica. Cal esmentar aquí que, tot i que el 30 UTR de l'ARNm de Mef2d també alberga un lloc d'unió predictiu per a miR-466f-3p, la sobreexpressió de miR{{-466-f{-3p no va fer-ho. afectar l'activitat del reporter d'un plasmidi transportat per Mef2d 30 UTR (dades no mostrades). En particular, Cole et al. (2012) van demostrar que els nivells de proteïnes MEF2A/D estan regulats a la baixa a l'hipocamp dels ratolins entrenats al laberint aquàtic. A més, ja que els seus ratolins entrenats amb una sobreexpressió posterior de MEF2 presentaven un espai normalmemòria, van concloure que la sobreexpressió de MEF2 va interrompre específicament la formació de la memòria espacial, però no existent. Tanmateix, la seva manipulació de la memòria va ser temporalment limitada, perquè el vector del virus de l'herpes simple (HSV) utilitzat per a l'expressió transgènica normalment va assolir el màxim entre 2 i 4 dies després de la microinjecció i es va dissipar entre 8 i 12 dies després de la microinjecció (Cole et al., 2012). D'altra banda, hem utilitzat lentivirus, l'ADN del qual s'integraria als cromosomes de l'hoste, conferint una infecció permanent que permet una manipulació duradora de l'aprenentatge/memòria(Figura 3). Finalment, una petita proporció (25 per cent) de ratolins GLN no va mostrar inducció miR-466f{-3p durant la tasca MWM (figura 1C), cosa que suggereix que altres factors i/o vies poden contribuir a la aprenentatge espacial imemòriacapacitat d'aquests ratolins GLN. Hem avaluat l'ARNm de miR-335-5p i Sgk, tots dos expressats de manera diferent durant l'aprenentatge espacial i la formació de la memòria (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Tanmateix, a diferència de les rates o els ratolins CD1, no vam observar cap diferència en els nivells hipocampals de miR-335-5p o ARNm Sgk dels ratolins GLN en relació amb els ratolins PLN (figures S1A i S5). Així, l'activació estocàstica de l'eix CREB-pCREB-miR-466f{-3p-MEF2A sembla ser la causa principal subjacent a la variació individual de l'aprenentatge espacial imemòriacapacitat dels nostres ratolins C57BL/6J endogàmics.

L'expressió gènica estocàstica entre cèl·lules genèticament idèntiques, que operen a nivell de transcripció, traducció o modificació post-traduccional, s'ha estudiat intensament (Eling et al., 2019; Reinius i Sandberg, 2015). Aquesta estocàsticitat és la base de la variabilitat cèl·lula a cèl·lula en les funcions cel·lulars i la consegüent diversitat de característiques fenotípiques manifestades en el mateix microentorn en resposta a estímuls ambientals durant la diferenciació/desenvolupament (Eling et al., 2019). Dos exemples ben estudiats d'aquesta estocàsticitat en l'expressió gènica a nivell cel·lular són l'elecció del promotor del receptor olfactiu i l'elecció específica del promotor de Pcdh en el clúster de gens olfactius de neurones sensorials olfactives de mamífers individuals, que s'activen ambdós després d'un canvi epigenètic (Magklara i Lomvardas, 2013). ). La decisió estocàstica i irreversible sobre l'ús del promotor de Pcdh resulta d'una combinació de variació del nombre de còpies, canvis en la metilació de l'ADN i transcripció d'ARN no codificant (Canzio et al., 2019). Paral·lelament, s'ha observat anteriorment l'estocasticitat en l'expressió gènica i la remodelació de la transducció del senyal en teixits específics, inclòs l'hipocamp, entre rosegadors genèticament idèntics (Alfonso et al., 2002; I GH et al., 2014V). El nostre estudi presenta una evidència que demostra que la variació fenotípica de diferents individus, específicament la variació en el seu aprenentatge espacial imemòriacapacitat, està modulada per l'estocasticitat de l'activació de CREB a l'hipocamp i la consegüent activació transcripcional del clúster miR- 466-669, que condueix a nivells elevats d'un miRNA específic (miR-466f-3p) inhibint l'expressió d'un regulador negatiu de memòria (MEF2A). Tanmateix, encara no està clar si altres miRNAs codificats pel clúster miR-466-669 també contribueixen a un millor aprenentatge imemòriacapacitat. Aquesta heterogeneïtat fenotípica podria ser deguda a l'heterogeneïtat cel·lular a l'hipocamp, que pot provocar variacions en l'expressió gènica de l'engrama induïda per l'activitat (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

En aquest moment, es desconeix quan i com es determina l'estocasticitat de l'activació de CREB de l'hipocamp a estímuls neuronals específics. És probable que hi hagi un mecanisme específic del lloc que permeti que el CREB fosforilat estocàsticament activi el promotor del clúster miR-466-669. Tanmateix, actualment, no hi ha una base de dades pública disponible al lloc d'inici transcripcional (TSS) d'aquest clúster de miRNA, i només hi ha un motiu potencial d'unió a CREB situat 5 kb aigües amunt del putatiu TSS del clúster miR-466-669. . De moment no se sap si pCREB activa aquest clúster de miRNA directament o indirectament, també ho són els mecanismes subjacents. En particular, el clúster miR-466-669 només existeix en rosegadors. Tanmateix, els miRNA humans has-miR-466 i hsa-miR-3941 tenen seqüències de llavors similars a les mmu-miR-466f{-3p del ratolí i són capaços de comparar les bases. amb el 30 UTR de l'ARNm de MEF2A humà, tal com prediu miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). A més, també s'ha demostrat que un altre miRNA humà conegut (hsa-miR-1) regula negativament l'expressió de MEF2A (Ikeda et al., 2009). Així, l'activació estocàstica de CREB-pCREB-miR-466f{-3p-MEF2Aaxis descobert en aquest estudi representa un mecanisme general per a la generació de variacions dins de l'espècie de l'aprenentatge espacial imemòriacapacitat entre diferents individus que podria ser evolutivament beneficiosa per a la selecció natural.

MÈTODES STAR plus

Els mètodes detallats es proporcionen a la versió en línia d'aquest document i inclouen els següents:

d TAULA DE RECURSOS CLAU

d DISPONIBILITAT DE RECURSOS

B Contacte principal

B Disponibilitat de materials

B Disponibilitat de dades i codi

d MODEL EXPERIMENTAL I DETALLS DE LA TEMA

B Animals

Cultius de cèl·lules B

d DETALLS DEL MÈTODE

Tasca de laberint aquàtic B Morris

B Prova de reconeixement d'objectes novells (NOR)

B Tasca de laberint de Barnes (BM).

Hibridació de microarrays de miRNA B i anàlisi RT-qPCR

B Construcció plasmidi

Transfecció de cèl·lules B i tractament químic B hibridació in situ de miRNA (ISH)

Preparació de lisat de proteïnes B, western blot, tinció d'immunofluorescència i anàlisi d'imatges

B Tinció de Golgi

B Infecció per lentivirus recombinant de neurones hipocampals primàries del ratolí

B Injecció recombinant de lentivirus de l'hipocamp del ratolí

B Enregistrament de patch-clamp de cèl·lules senceres

B Electrofisiologia

B Assaig del reporter de la luciferasa d QUANTIFICACIÓ I ANÀLISI ESTADÍSTICA

INFORMACIÓ COMPLEMENTÀRIA

Podeu trobar informació addicional en línia a https://doi.org/10.1016/j. celerep.2021.109477.

AGRAÏMENTS

Donem les gràcies a la National RNAi Core Facility de l'Academia Sinica per la preparació de lentivirus recombinant, la Neuroscience Core Facility a l'Academia Sinica (AS- CFII-108-106) per les tècniques d'enregistrament de fEPSP i l'enregistrament de cèl·lules senceres en neurones cultivades i l'Institut de Molecular Nucli d'Imatge de Biologia i Nucli de Bioinformàtica per a assistència tècnica. També donem les gràcies al Dr. Hsien-Sung Huang (Universitat Nacional de Taiwan) per proporcionar el vector lentiviral pFUGW-dsRed. Aquesta investigació va comptar amb el suport de la Universitat Mèdica de Taipei, el Premi Frontera de la Ciència (MOST 107-2321-B{-001-016); subvencions del Ministeri de Ciència i Tecnologia (MOST), Taipei, Taiwan (MOST 108- 2320-B{-038-066 i MOST 109-2320-B{{-038-071); i un premi d'investigador sènior de l'Acadèmia Sinica, Taipei, Taiwan.

APORTACIONS DE L'AUTOR

I.-FW, K.-JT i C.-KJS van dissenyar els experiments. G.-JH va fer la tinció de Golgi. I.-FW, amb l'ajuda de YW i Y.-HY, va realitzar tots els altres experiments. I.-FW va fer l'anàlisi de dades. I.-FW i C.-KJS van escriure el manuscrit.

DECLARACIÓ D'INTERESSOS

Els autors no declaren interessos en competència.

INCLUSIÓ I DIVERSITAT

Hem treballat per garantir l'equilibri sexual en la selecció de subjectes no humans. Hem treballat per garantir la diversitat de mostres experimentals mitjançant la selecció de les línies cel·lulars. Tot i citar referències científicament rellevants per a aquest treball, també hem treballat activament per promoure l'equilibri de gènere a la nostra llista de referències.

Rebuda: 27 d'abril de 2020

Revisat: 7 de juny de 2021

Acceptat: 13 de juliol de 2021

Publicat: 3 d'agost de 2021

REFERÈNCIES

Abraham, WC, Jones, OD i Glanzman, DL (2019). És la plasticitat de les sinapsis el mecanisme de llarg terminimemòriaemmagatzematge? NPJ Ciència. Aprèn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E. i Frasch, ACC (2002). L'anàlisi de l'expressió gènica a l'hipocamp de rata mitjançant PCR en temps real revela una gran variació interindividual en els nivells d'expressió d'ARNm. J. Neurosci. Res. 67, 225–234.

Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB i Kandel, ER (2019). Mecanismes moleculars de la traça de memòria. Tendències Neurosci. 42, 14–22.

Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K. i Bitan, G. (2013). Un protocol de laberint de Barnes escurçat revelamemòriadèficits als 4-mesos d'edat en el model de ratolí triple transgènic de la malaltia d'Alzheimer. PLoS ONE8, e80355. Bale, TL (2015). Reprogramació epigenètica i transgeneracional del desenvolupament cerebral. Nat. Reverent Neurosci. 16, 332–344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ i Chawla, S. (2006). Efectes diferencials de Ca2 plus i cAMP en la transcripció mediada per MEF2D i proteïna d'unió a elements de resposta a cAMP a les neurones de l'hipocamp. J. Biol. Chem. 281, 27724–27732.

Humeau, Y., i Choquet, D. (2019). La propera generació d'enfocaments per investigar el vincle entre la plasticitat sinàptica i l'aprenentatge. Nat. Neurosci.

Bendesky, A. i Bargmann, CI (2011). Contribucions genètiques a la diversitat conductual a la interfície gen-entorn. Nat. Reverent Genet. 12, 809–820.

Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S. i Abel, T. (2017). Els activadors farmacològics dels receptors nuclears NR4A milloren la LTP d'una manera dependent de CREB/CBP. Neuropsicofarmacologia 42, 1243–1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al. . (2019). La transcripció de lncRNA antisentit media la desmetilació de l'ADN per impulsar la protocadherina estocàstica com a promotor. Cel·la 177, 639–653.e15.

Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). El microARN-335- 5p modula l'espaimemòriai plasticitat sinàptica de l'hipocamp. Neurobiol. Aprèn. Mem. 139, 63–68.

Casellas, J. (2011). Soques de ratolí endogàmics i estabilitat genètica: una revisió. Animal 5, 1–7.

Chen, YK i Hsueh, YP (2012). La proteïna d'unió a la cortictina 2 modula la mobilitat de la cortactina i regula la formació i el manteniment de la columna dendrítica. J. Neurosci. 32, 1043–1055.

Chen, YL i Shen, CK (2013). Modulació de la traducció MAP1B depenent de mGluR i l'endocitosi del receptor AMPA per microRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013–9020.

Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL i Shen, CJ (2019). TDP-43 regula els processos de transport i traducció d'ARNm dendrítics acoblats en cooperació amb FMRP i Staufen1. Cell Rep. 29, 3118–3133.e6.

Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W. i Fields, RD (2011). Regulació del microARN de la plasticitat sinàptica homeostàtica. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 regula negativament la plasticitat estructural induïda per l'aprenentatge imemòriaformació. Nat. Neu- rosci. 15, 1255–1264.

Danchin, E´ ., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B. i Blanchet, S. (2011). Més enllà de l'ADN: integrar l'herència inclusiva en una teoria ampliada de l'evolució. Nat. Reverent Genet. 12, 475–486.

Daugaard, I. i Hansen, TB (2017). Biogènesi i funció dels ARN associats a Ago. Tendències Genet. 33, 208–219.

Ekstrom, AD, Arnold, AE i Iaria, G. (2014). Una revisió crítica de la representació espacial al·locèntrica i els seus fonaments neuronals: cap a una perspectiva basada en xarxa. Davant. Brunzit. Neurosci. 8, 803.

Eling, N., Morgan, MD i Marioni, JC (2019). Reptes per mesurar i comprendre el soroll biològic. Nat. Reverent Genet. 20, 536–548.

Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C. i Greenberg, ME (2006). La regulació depenent de l'activitat dels factors de transcripció MEF2 suprimeix el nombre de sinapsi excitatòria. Ciència 311, 1008–1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC i Tsai, LH (2010). Una nova via regulamemòriai plasticitat mitjançant SIRT1 i miR-134. Natura 466, 1105–1109.

Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S. i Obrietan, K. (2016). La supressió selectiva de miR-132/-212 afectamemòriai altera el transcriptoma de l'hipocamp. Aprèn. Mem. 23, 61–71.

Holmes, JR, i Berkowitz, A. (2014). L'orientació i la ramificació dendrítiques distingeixen una classe d'interneurones espinals de tortuga multifuncionals. Davant. Circuits neuronals 8, 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J. i Shifman, S. (2012). Evidència neurogenòmica per a un mecanisme compartit dels efectes antidepressius de l'exercici i la fluoxetina crònica en ratolins. PLoS ONE 7, e35901.

Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR i Pu, WT (2009). El microARN-1 regula negativament l'expressió dels gens de la calmodulina i Mef2a associades a la hipertròfia. Mol. Cèl·lula. Biol. 29, 2193–2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mochida, K. i Ogura, A. (2017). El clúster de microARN específic de rosegadors dins del gen Sfmbt2 està imprès i essencial per al desenvolupament de la placenta. Cell Rep. 19, 949–956.

Issler, O. i Chen, A. (2015). Determinació del paper dels microRNAs en els trastorns psiquiàtrics. Nat. Reverent Neurosci. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Una nova signatura transcripcional evocada per l'entorn prediu la reactivitat en neurones de grànuls dentats únics. Nat. Commun. 9, 3084.

Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR i Kempf, SJ (2017). El TNFa afecta les vies de senyalització neuroprotectores mediades per CREB de plasticitat sinàptica a les neurones, tal com ho revela la proteòmica i la fosfoproteòmica. Un cop objectiu 8, 60223–60242.

Kandel, ER (2012). La biologia molecular dememòria: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 i CPEB. Mol. Cervell 5, 14.

Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ i van den Berg, A. (2012). Generació ràpida d'esponges de microRNA per a la inhibició de microRNA. PLoS ONE 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC i Chen, YR (2018). L'ió de zinc indueix ràpidament oligòmers amiloides-b tòxics fora de la via diferents dels lligands difusibles derivats de l'amiloide-b en la malaltia d'Alzheimer. Ciència. Rep 8, 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann- Bard, P. i Freret, T. (2013). Prova de reconeixement d'objectes en ratolins. Nat. Protoc.8, 2531–2537.

Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M. i Silva, AJ (2018).MemòriaLa formació depèn tant de les modificacions específiques de la sinapsis de la força sinàptica com dels augments de l'excitabilitat específics de la cèl·lula. Nat. Neurosci. 21, 309–314.

Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M. i Hill, KA (2015). Variació del nombre de còpies genòmiques en Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ i Baltimore, D. (2002). Transmissió de la línia germinal i expressió específica del teixit de transgens lliurats per vectors lentivirals. Science 295, 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M. i Smit, AB; Neuro-BSIK Mouse Phenomics Consortium (2015). La variació de comportament dins de la soca difereix constantment entre les soques endogàmiques de ratolins comuns. Mamm. Genoma 26, 348–354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). La resiliència a l'estrès la promou una xarxa transcripcional impulsada per Zfp189-a l'escorça prefrontal. Nat. Neurosci. 22, 1413–1423.

Magklara, A. i Lomvardas, S. (2013). Expressió gènica estocàstica en mamífers: lliçons de l'olfacte. Tendències Cell Biol. 23, 449–456.

Malhotra, SS, Suman, P. i Gupta, SK (2015). La derrota de la gonadotropina coriònica alfa o beta humana disminueix la fusió de cèl·lules BeWo mitjançant la regulació a la baixa de l'activació de PKA i CREB. Ciència. Rep 5, 11210.

McNeill, E. i Van Vactor, D. (2012). Els microARN configuren el paisatge neuronal. Neurona 75, 363–379.

Michlewski, G. i Ca´ceres, JF (2019). Control post-transcripcional de la biogènesi de miRNA. RNA 25, 1–16.

Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B. i Whitelaw, E. (2015). Variació genètica i epigenètica entre els companys de ratolí endogàmics: identificació de regions metilades diferencialment interindividuals. Epigenètica Cromatina8, 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al. . (2009). Una pantalla funcional implica una regulació depenent del microARN-138-de la

Pavlicev, M., Cheverud, JM i Wagner, GP (2011). Evolució dels patrons de variació fenotípica adaptativa per selecció directa per a l'evolució. Proc. Biol.

Ciència. 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML i Moy, SS (2011). Variacions en el comportament matern en ratolins C57BL / 6J: comparacions de comportament entre descendència adulta de mares llepadores de cadells alts i baixos. Davant. Psiquiatria2,42. Pitts, MW (2018). Procediment de Barnes Maze per a l'aprenentatge espacial iMemòriaen Ratolins. Biol. Protoc. 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC i Mons, NE (2008). Espacialmemòriaal laberint d'aigua de Morris i activació de la proteïna d'unió a l'element de resposta AMP cíclica (CREB) dins de l'hipocamp del ratolí. Aprèn. Mem. 15, 885–894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T. i Kandel, E. (2009). La caracterització de petits ARN a Aplysia revela un paper de miR-124 en la limitació de la plasticitat sinàptica mitjançant CREB. Neurona 63, 803–817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, ​​CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Perfil de transcriptoma específic de l'engrama de consolidació de la memòria contextual. Nat. Commun. 10, 2232. Reinius, B. i Sandberg, R. (2015). Expressió monoal·lèlica aleatòria de gens autosòmics: transcripció estocàstica i regulació a nivell d'al·lels. Nat. Reverent Genet. 16, 653–664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF i Silva, AJ (2014). Etiquetatge sinàptic durant l'assignació de memòria. Nat. Reverent Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ i Pollak, DD (2019). Un paper de miR-132 en la seguretat apresa. Ciència. Rep 9, 528. Salta, E., i De Strooper, B. (2017). ARNs no codificants en neurodegeneració. Nat. Reverent Neurosci. 18, 627–640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B. i Cornetta, K. (2002). Titulació de vectors lentivirals: comparació de mètodes d'expressió d'ADN, ARN i marcadors. Gene Ther. 9, 1155–1162. Schneider, A., Hommel, G. i Blettner, M. (2010). Anàlisi de regressió lineal: part 14 d'una sèrie sobre avaluació de publicacions científiques. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776–782. Schneider, CA, Rasband, WS i Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 anys d'anàlisi d'imatges. Nat. Mètodes 9, 671–675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S. i Soreq, H. (2013). El microARN de l'hipocamp-132 media els dèficits cognitius induïts per l'estrès mitjançant el seu objectiu d'acetilcolinesterasa. Estructura cerebral. Funct. 218, 59–72.

Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Regulació del microARN de la memòria millorada per l'estrès persistent. Mol. Psiquiatria25, 965–976.

Siomi, H. i Siomi, MC (2010). Regulació posttranscripcional de la biogènesi de microARN en animals. Mol. Cel·la 38, 323–332.

Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A. i Gretz, N. (2018). miRWalk: un recurs en línia per a la predicció de llocs d'unió de microRNA. PLoS ONE13, e0206239.

Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q. i Bassell, GJ (2017). La inhibició del microARN miR-137 associat a l'esquizofrènia altera la transducció del senyal del neurodesenvolupament Nrg1a. Cell Rep. 20, 1–12.

Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL i Lee, EH (2002). sgk, un gen primari induït per glucocorticoides, facilitamemòriaconsolidació de l'aprenentatge espacial en rates. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 99, 3990–3995.

Vedell, PT, Svenson, KL i Churchill, GA (2011). Variació estocàstica de l'abundància de transcripcions en ratolins C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop,V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Els nivells de matriu extracel·lular de l'hipocamp i l'estocasticitat en l'expressió de proteïnes sinàptices augmenten amb l'edat i s'associen amb un declivi cognitiu depenent de l'edat. Mol. Cèl·lula. Proteòmica 13, 2975–2985.

Vorhees, CV i Williams, MT (2014). Avaluació de l'aprenentatge espacial i la memòria en rosegadors. ILAR J. 55, 310–332.

Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ i Shen, CK (2012a). Els activadors d'autofàgia rescaten i alleugen la patogènesi d'un model de ratolí amb proteinopaties de la proteïna d'unió a l'ADN TAR 43. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 109, 15024–15029.

Wang, W., Kwon, EJ i Tsai, LH (2012b). MicroRNAs en l'aprenentatge, la memòria i les malalties neurològiques. Aprèn. Mem. 19, 359–368.

Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A. i Mansuy, IM (2016). El clúster de microARN miR-183/96/182 contribueix a la memòria a llarg termini d'una manera depenent de la proteïna fosfatasa 1-. Nat. comuna. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC i Xiao, X. (2015). Identificació d'un inhibidor potent de la transcripció gènica mediada per CREB amb una activitat anticancerígena eficaç in vivo. J. Med. Chem. 58, 5075–5087.