Part Ⅱ: Antioxidants catalítics al ronyó
Apr 19, 2023
Antioxidants Catalítics
L'excés de ROS produeix danys oxidatius a les estructures cel·lulars mitjançant un desequilibri en l'estat oxidatiu-antioxidatiu; per tant, els antioxidants es poden utilitzar terapèuticament per restaurar l'equilibri entre la producció i l'eliminació de ROS. Alguns antioxidants naturals exògens han demostrat ser estratègies terapèutiques sense èxit a causa de la seva curta vida mitjana, gran mida, antigenicitat i alt cost de fabricació que resulta en una baixa permeabilitat cel·lular. Els antioxidants catalítics han cridat l'atenció dels experts en el tractament de malalties relacionades amb ROS. S'han dissenyat i desenvolupat diversos antioxidants catalítics basats en l'estructura del lloc actiu dels enzims antioxidants naturals. Així, s'ha demostrat que tenen activitat SOD, activitat reductora d'ONOO, activitat CAT i activitat GPx.
Els antioxidants catalítics es poden classificar en antioxidants catalítics independents (ICA) i antioxidants catalítics dependents de cofactors (DCA) segons el seu mode d'acció catalític. Els ICA no requereixen cap compost addicional per a la descomposició de ROS/RNS. Els ICA representatius són mimètics SOD i CAT. Els ions metàl·lics de baix valor en aquests enzims redueixen O2-, i els ions metàl·lics d'alta valència formats d'aquesta manera oxiden la segona molècula de la toxina. Els DCA requereixen l'ajuda d'altres cofactors per completar el cicle catalític complet. Els mimics GPx i Prx són DCA representatius que requereixen GSH i Trx, respectivament, per reduir H2O2a H2Els antioxidants catalítics O. són una classe especial de complexos organometàl·lics que són imitacions SOD, CAT o GPx que desintoxicen una àmplia gamma de ROS.
Antioxidants catalítics com SOD i CAT Mimic
SOD és una metaloproteïna omnipresent que serveix com a primera línia de defensa contra ROS mitjançant la descomposició de l'O2- a H2O2i oxigen molecular. Com que l'heme és una metaloporfirina d'origen natural, la porfirina de ferro fem -4- pyp5 plus va ser el primer compost proposat com a mimètic SOD a finals dels anys setanta. Tanmateix, els complexos de manganès (Mn) segueixen sent els mimètics SOD més estables i potencials. Els mimètics actuals de Mn-sod són principalment poliamines cícliques de Mn, porfirines de Mn i Fe, salen de Mn i compostos no metàl·lics com ara nitrurs i òxids de nitrogen. Entre els compostos sintètics coneguts, els òxids de nitrona i nitrogen no poden catalitzar l'eliminació d'O2-, però poden reaccionar amb ONOO-.
1. Macrocíclic
L'anell macrocíclic conté un àtom de manganès aparellat amb cinc lligands de nitrogen. Riley et al. va dissenyar la poliamina cíclica Mn(II), un mimètic SOD optimitzat (M40403, sèrie M de Metaphore Pharmaceuticals). M40403 és una molècula estable, de baix peso molecular, que conté manganès, no peptídic amb una funció i eficàcia similars als enzims SOD naturals. La coordinació pentavalent permet que Mn només participi en la transferència d'un sol electron, la qual cosa fa que el compost sigui específic per a O2-- carronyadora, com a carronyadora H2O2o ONOO- requereix transferència d'electrons doble. Al ronyó, només un estudi ha demostrat que M40403 protegeix contra l'IRA induïda per gentamicina mitjançant la inhibició de la formació de nitrotirosina i l'activació de la poli (ADP ribosa) sintetasa.
Feu clic aquí per obtenirels beneficis de Cistanche per al ronyó
2. Mn porfirines
Les metaloporfirines són antioxidants catalítics redox-actius permeables a les cèl·lules que s'han demostrat que són catalitzadors efectius per a moltes reaccions redox com a imitació de SOD. La majoria de les metaloporfirines tenen coordinació de ferro o manganès en els quatre lligands de l'eix del nitrogen. Les porfirines mn (MnPs) són els imitadors de Mnsod més potents i s'han optimitzat per a l'acumulació als mitocondris, on actuen de manera similar al lloc catalític de Mn-SOD. Els anàlegs de metaloporfirina mesosubstituïda tenen diferents graus d'activitat SOD, càrrega neta i propietats farmacodinàmiques. En general, les metaloporfirines amb una activitat SOD més alta tenen una activitat CAT més alta, mentre que els anàlegs de SOD tenen menys de l'1 per cent de l'activitat CAT natural.
La porció Mn del mímic SOD es redueix i s'oxida alternativament en una reacció de mutagènesi amb O2- que canvia el seu estat de valència de Mn(III) a Mn(II), molt semblant al SOD natural. el procés de dismutació O2-de MnPs consta de dos passos en què els canvis de centre de Mn entre Mn(III) i Mn(II) es fan cicle entre Mn(II). En el primer pas, Mn(III) es redueix per O2-reducció per generar Mn(II) i O2, que es considera el pas limitant la velocitat. El segon pas és l'oxidació de Mn(II) per O2- per generar H2O2 i regenerar la porfirina Mn(III). Aquest cicle catalític està clarament regulat pel potencial redox dels llocs metàl·lics. l'eficiència antioxidant dels MnPs in vivo depèn de la seva biodisponibilitat, és a dir, de la distribució del teixit, cel·lular i subcel·lular, i de la naturalesa dels substituents n-piridil, que poden modificar la seva càrrega, mida, forma i lipofilia.
Els mímics SOD basats en Mnp es van dissenyar per simular la cinètica i la termodinàmica dels enzims SOD durant la catàlisi del catabolisme O2-. Des que Irwin Fridovich va desenvolupar per primera vegada MnP com a possibles imitadors de SOD el 1994, s'han sintetitzat una varietat de MnP com a reguladors redox cel·lulars. Els primers compostos de plom basats en MnP van ser la porfirina catiònica Mn(III) en la porfirina tetragonal (N-metilpiridini-2-il) (MnTM{-2-PyP5 plus, AEOL10112), així com el Mn(III) en la porfirina tetragonal (N-metilpiridini-4-il) (MnTM-4-PyP5 plus ) i la porfirina aniònica Mn(III) en la porfirina (4-benzoic) tetragonal (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (sèrie AEOL d'Aeolus Pharmaceuticals). En el següent pas del desenvolupament del fàrmac, l'anàleg etílic Mn(III) Meso-tetrakis(n-etilpiridin-2-il)porfirina (MnTE{-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) va ser sintetitzat. En comparació amb MnTM-2-PyP5 plus , MnTE-2-PyP5 plus té un volum més gran, cosa que redueix la seva interacció amb els àcids nucleics i, per tant, la seva toxicitat. Així, MnTE-2-PyP5 plus es converteix en un eficaç mimètic de SOD sintètic i un efectiu eliminador d'ONOO. {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) és estructuralment diferent de MnTE-2-PyP5 plus amb substitució de la cadena lateral d'imidazol. MnTDE -2-ImP5 plus té una cinètica i una termodinàmica similars a MnTE-2-PyP5 plus , però és més gran i, per tant, té una biodisponibilitat diferent.
Investigadors posteriors van confirmar la relació entre la lipofilia de MnP i la seva activitat biològica. Els imitadors de SOD més lipòfils eren efectius a concentracions més baixes, mentre que els imitadors de SOD menys lipòfils només eren eficients a concentracions superiors a 10 μM. Per tant, la següent etapa del desenvolupament del fàrmac MnP és augmentar la lipofilia per produir Mn(III) meso-tetramèriques (n-n-hexilpiridin-2-il)porfirines (mntnhexx -2-PyP5 plus) i reduir la toxicitat. mantenint la lipofilia per produir Mn(III) meso-tetramèriques (n-n-butoxi etil piridin-2-il)porfirines (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX{-001). MnTnHex{{14 }}PyP5 plus ha rebut molta atenció perquè és significativament més lipòfil que MnTE-2-PyP5 plus tot i que té la mateixa activitat catalítica cap a O2- i ONOO-. A causa de la seva forta lipofilia, MnTnHex-2-PyP5 plus es distribueix a tots els òrgans al nivell més alt i s'acumula als mitocondris millor que la majoria dels altres anàlegs; la seva toxicitat també es redueix a causa de les seves propietats micel·lars. MnTnHex-PyP5 plus té millors opcions terapèutiques que MnTE-2-PyP5 plus per la seva alta biodisponibilitat. Fins ara, s'estan provant diversos MnPs, com ara MnTE-2-PyP5 plus i MnTnbuoy -2- pyp5 plus , en assaigs clínics de càncer i malalties no cancerígenes.
S'han estudiat diversos MnP catiònics en diversos models de lesió renal. Estudis anteriors han informat que MnTM-4-PyP5 plus atenua la lesió tubulointersticial en la lesió I/R mitjançant la inhibició de l'apoptosi i les citocines proinflamatòries. Park et al. va demostrar que l'administració a llarg termini de MnTM-4-PyP5 més una millora de la fibrosi renal. Els mateixos investigadors van demostrar llavors el mecanisme renoprotector de MnTM-4-PyP5 plus utilitzant ratolins UUO. Van trobar que reduïa ROS i prevenia l'allargament dels cilis primaris mitjançant la inhibició de l'ERK fosforilat, p21 i Sec8 i Sec10, membres del complex citosòlic. Un altre MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus , també va protegir contra la lesió renal I/R induint la producció de la subunitat ATP sintasa. De la mateixa manera, MnTE-2-PyP5 plus , MnTM-4- PyP5 plus o MnTM-2-PyP5 plus també poden prevenir els efectes nocius associats a l'IRA causada per la sèpsia i la nefropatia diabètica.
Cistanche estandarditzada
Els compostos de MnTBAP3- es van desenvolupar originalment com a imitadors de SOD aniònics estables i eficients, però més tard no es va dilucidar ni l'activitat semblant a la SOD ni l'activitat de gat de MnTBAP3-. mnTBAP3- és ineficaç a causa de la seva pobra cinètica i termodinàmica; la càrrega negativa fa que aquest compost sigui compatible amb proteïnes desprotonades carregades negativament cisteïna per repel·lir-lo. Per tant, Rebouas et al. va concloure que el MnTBAP3- pur no pot interactuar amb les proteïnes cisteïnes ni catalitzar l'aberració de H2O2 en medis aquosos. Van concloure que MnTBAP3- sovint es descriu de manera inadequada com a SOD i mimètic del gat i que els seus efectes terapèutics s'atribueixen incorrectament a l'activitat semblant a la SOD. A més, el MnTBAP pur3- pot reduir parcialment ONOO-, però només quan s'administra a concentracions elevades.
Paper de MnTBAP3- en diversos models de malaltia renal. Zahmatkesh et al. va demostrar que l'administració isquèmica de MnTBAP3- va prevenir la lesió renal I/R sense alterar els nivells plasmàtics de NOx. Per tant, van concloure que MnTBAP3 - és un eliminador de NO i la seva acció pot estar mediada per la inhibició de la producció d'ONOO. De la mateixa manera, MnTBAP3 - atenua la nefrotoxicitat induïda pel cisplatí millorant l'HO-1 i reduint l'estrès nitratiu. Altres investigadors han informat que en models animals de lesió tubular renal induïda per albúmina i aldosterona, MnTBAP3- redueix la producció de ROS i la disfunció mitocondrial mitjançant la inhibició del inflamasoma del domini estructural 3 de la pirina de la família NLR (NLRP3) i l'alliberament posterior de pro- citocines inflamatòries. MnTBAP3- també prevé la fibrosi tubulointersticial i la disfunció mitocondrial reduint la deposició de components de la matriu extracel·lular (incloent-hi la fibronectina, el col·lagen I i el col·lagen III) en 5/6 ratolins nefrectomitzats.
3. Manganosalens
Els compostos de salen que contenen Mn(III), la sèrie EUK (sèrie EUK d'Eukarion), són complexos de Mn amb lligands semiciclics salen. tenen activitats catalitzadores de SOD, CAT i peroxidasa, i el seu mecanisme d'acció és similar a les metaloporfirines. S'ha demostrat que els compostos EUK eliminan O2- i H2O2 reaccionen amb ONOO- i possiblement amb peròxids de lípids. Els salens mn (III) tenen una activitat semblant a la gespa moderada, mentre que les poliamines cícliques Mn (II) i les porfirines Mn (III) tenen una activitat similar a la gespa més alta. El prototip de complex salen Mn (EUK-8) i els imitadors de CAT modificats (EUK{-134 i EUK{-189) són efectius en una àmplia gamma de models de malaltia, inclosa la malaltia renal.
Al ronyó, es van realitzar diversos experiments amb EUK-8 i EUK-134. EUK-134 va prevenir la disfunció renal i la lesió tubulointersticial reduint l'estrès oxidatiu i l'estrès nitrosatiu en la lesió renal I/R. A les cèl·lules tubulars proximals renals, EUK-134 va millorar significativament la viabilitat cel·lular i va reduir la mort cel·lular induïda per paraquat reduint la producció d'O2-- i OH. eUK-8 va atenuar la lesió renal induïda per lipopolisacàrids (LPS) induït per endotoxines i la hipotensió retardada, i EUK-134 també va prevenir la disminució del flux sanguini renal induïda per polisacàrids lipídics, que es va associar amb una disminució de la nitrotirosilació de proteïnes. al ronyó. En un model d'ERC in vitro, l'exposició de cèl·lules endotelials al sèrum de pacients urèmics va disminuir l'expressió de la molècula d'adhesió intercel·lular (ICAM)-1 i va augmentar la fosforilació de la senyalització de la proteïna quinasa activada per mitogen p38 (p38MAPK)-NF-κB, mentre que El tractament amb EUK-118 i EUK{-134 va disminuir significativament l'expressió de ROS intracel·lular i p38MAPK-NF-κB fosforilada.
Extracte de Cistanche
4. Nitròxids
Els òxids de nitrogen, inclosos el tempol i Mito-TEMPO, són una altra classe de mimètics SOD no metàl·lics. El tempol (4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-n-oxi) és un òxid de nitrogen soluble en aigua amb cicles redox amb activitat semblant a la gespa i O{{13} } activitat de neteja. El tempol és una de les cèl·lules i teixits més protectors de les ROS, però no pot mantenir un metabolisme important durant més d'unes poques hores a causa del ràpid intercanvi entre òxids de nitrogen, hidroxilamines i cations oxiamoni. Fins ara, els efectes nefroprotectors de l'aspartat s'han demostrat en nombrosos estudis experimentals en una varietat de malalties renals, especialment la hipertensió i la nefropatia diabètica. En models de lesió renal I/R i AKI induïda per LPS, el pretractament del tempol atenua la disfunció renal i redueix la ROS. La reducció de l'activitat de la SOD en la nefropatia diabètica ha estat àmpliament reconeguda en experiments anteriors, i en la nefropatia diabètica, el tractament amb tempol restaura la funció renal i l'activitat d'enzims antioxidants com SOD i GPx. Aquests efectes es van atribuir a la millora de la funció endotelial, a la reducció de la resistència vascular renal associada a l'expressió HO-1 i a la regulació positiva de l'expressió del membre 6 de la subfamília C (TRPC6) del canal catiònic potencial del receptor transitori. D'acord amb els resultats dels experiments de nefropatia diabètica, l'activitat SOD renal va ser elevada i la peroxidació lipídica i l'activitat de la peroxidasa es van reduir significativament en rates ZSF1 obeses, diabétiques i hipertenses tractades amb tensió.
Com que la hipertensió i la vasoconstricció renal depenen de l'O2--, els efectes biològics del tempol sobre la funció endotelial s'han estudiat àmpliament en diversos models animals d'hipertensió. En models animals d'hipertensió (per exemple, rates hipertenses espontàniament i rates hipertenses amb fructosa), el tractament amb tempol va reduir la pressió arterial mitjana disminuint les respostes simpàtiques renals, augmentant l'activitat de la renina plasmàtica i augmentant el flux sanguini medul·lar i l'excreció de sodi. Nishiyama et al. també va demostrar que en un model d'hipertensió dependent de la sal, el tempol protegia els glomèruls mitjançant la inhibició de la senyalització MAPK i NOX de la lesió. Un altre model d'hipòxia renal crònica mitjançant una tècnica d'hipertensió de dos ronyons de pinça única va reduir l'expressió SOD1, especialment a la regió tubulointersticial, que es va associar amb un TNF- elevat. En un model d'hipertensió vascular renal, el tractament amb Tempol va millorar la lesió tubulointersticial i va reduir la infiltració de macròfags. La infusió crònica d'ANG II també es va associar amb una fibrosi renal extensa, com ho demostra la regulació de NOX i la inhibició de la SOD. En un model d'infusió crònica d'Ang II de nefropatia hipertensiva, el tractament combinat amb un inhibidor de NADPH i tempol va inhibir l'expressió de TGF- 1 i la resposta fibròtica associada. En consonància amb la infusió crònica d'Ang II, els ratolins de nefrectomia 5/6 havien regulat a la baixa SOD1 i SOD2, augmentat el NOX i la pressió auricular i nitrotirosina elevada, mentre que el tractament amb tempol millorava la hipertensió i augmentava els nivells de metabòlits NO urinaris.
Mito-TEMPO, un mimètic SOD dirigit als mitocondris, és un òxid de nitrogen vinculat al catió trifenilfosfoni que promou l'acumulació de 1000-plegades a la matriu mitocondrial. Mito-TEMPO restaura la funció mitocondrial renal i atenua l'IRA induïda per la sèpsia reduint l'oxidació mitocondrial. l'estrès i l'augment de l'activitat de Mn-SOD. Mito-TEMPO també prevé l'AKI induïda per la sèpsia restaurant la funció mitocondrial, inhibint l'activació de l'inflamsoma NLRP3 i l'apoptosi per prevenir la lesió tubular induïda per l'aldosterona. A més, la disfunció mitocondrial, els nivells de citocines inflamatòries, l'estrès oxidatiu i l'estrès del reticle endoplasmàtic van estar implicats en la fibrosi renal induïda per nefrectomia 5/6, i la fibrosi tubulointersticial atenuada per Mito-TEMPO millorant la inflamació renal, la disfunció mitocondrial i l'estrès endoplasmàtic. A més, en el model de nefrectomia 5/6, el sulfat de pindolol va millorar la fibrosi renal i va disminuir la funció renal mitjançant l'activació de les vies de la cinasa relacionada amb NOX i RhoA/RhoA (ROCK); Mito-TEMPO o tempol va disminuir el NOX aòrtic toràcic i va augmentar SOD1 i SOD2 en el model de nefrectomia 5/6.
Herba Cistanche
En aquesta revisió, discutim el paper dels enzims antioxidants i noves evidències del paper renoprotector dels antioxidants catalítics en la malaltia renal. S'ha demostrat que els antioxidants catalítics, en particular els mimètics d'oxidoreductases específiques com SOD, CAT i GPx, tenen avantatges terapèutics en models experimentals de diverses malalties renals. Tot i que aquests compostos han demostrat efectes protectors contra ROS in vitro i models in vivo d'estrès oxidatiu, la seva aplicació pràctica a la malaltia renal segueix sent molt difícil. Per tant, es necessiten més assaigs clínics per avaluar l'eficàcia i la toxicitat dels antioxidants catalítics en humans i per confirmar la seva aplicació clínica en malalties renals. S'espera que això sigui útil per desenvolupar antioxidants catalítics per a diverses malalties renals.
Cistancheés una herba de la medicina tradicional xinesa que s'ha utilitzat durant segles per millorar la funció renal i tractar trastorns relacionats amb els ronyons. S'ha trobat que els seus compostos actius, inclosos l'equinacòsid, l'acteòsid i els glicòsids feniletanoides, posseeixen propietats antioxidants. L'activitat antioxidant de Cistanche es deu principalment a la seva capacitat per eliminar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, que pot causar danys cel·lulars i contribuir al desenvolupament de malalties renals.
A més, estudis recents han demostrat que Cistanche pot actuar com un antioxidant catalític al ronyó. Això vol dir que pot estimular la producció d'antioxidants endògens, com el glutatió i la superòxid dismutasa, que poden neutralitzar els radicals lliures de manera més eficient. Aquest procés s'anomena efecte pro-oxidatiu i s'ha trobat que millora el sistema de defensa antioxidant del ronyó, reduint el risc de danys causats per l'estrès oxidatiu.
A més, s'ha demostrat que Cistanche millora el flux sanguini renal i l'oxigenació, cosa que pot prevenir encara més l'estrès oxidatiu i millorar la salut general del ronyó. Així, incorporar Cistanche com a teràpia complementària als tractaments convencionals de la malaltia renal pot ajudar a promoure la funció renal, prevenir més danys i possiblement retardar la progressió de la malaltia renal. Es necessiten més investigacions per entendre completament els mecanismes antioxidants de Cistanche al ronyó i explorar les seves possibles aplicacions terapèutiques.
Referències
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Estrès oxidatiu i malalties humanes: origen, vincle, mesura, mecanismes i biomarcadors. Crit. Reverent Clin. Laboratori. Ciència. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB La importància dels antioxidants que juguen un paper en la resposta cel·lular contra l'estrès oxidatiu/nitrosatiu: estat actual. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Teràpia Antioxidant Catalítica per Metallodrugs: Lliçons de Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Day, BJ Metalloporphyrin Classe d'antioxidants catalítics terapèutics. Tendències Pharmacol. Ciència. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Activitats de la superòxid dismutasa d'una porfirina de ferro i altres complexos de ferro. Melmelada. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Relació entre els potencials redox, les constants de dissociació de protons dels nitrogens pirròlics i les activitats dismutants de superòxid in vivo i in vitro de les porfirines solubles en aigua de manganès (III) i ferro (III). Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Mímics de la superòxid dismutasa: química, farmacologia i potencial terapèutic. Antiòxid. Senyal redox. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potencials aplicacions terapèutiques de MnSODs i SOD-mimètics. Química 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, Estats Units; Schall, OF; Riley, DP Disseny assistit per ordinador (CAD) de complexos de Mn (II): mimètics de superòxid dismutasa amb activitat catalítica que supera l'enzim natiu. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Cap al disseny racional dels mimics de la superòxid dismutasa: estudis mecanicistes per a l'elucidació dels efectes substituents sobre l'activitat catalítica dels complexos macrocíclics de manganès (II). Melmelada. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Antioxidants Catalítics i Neurodegeneració. Antiòxid. Senyal redox. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. Un paper del superòxid en la nefropatia mediada per gentamicina en rates. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojevic, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujaskovic, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Manganès Superòxid Dismutasa, MnSOD i els seus imitadors. Biochim. Biofísica. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO Una revisió del mecanisme catalític de la superòxid dismutasa de manganès humà. Antioxidants 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Aproximacions al disseny de metalls catalítics. Curr. Opina. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Sí, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujaskovic, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. Funcions diverses de les piridilporfirines N-substituïdes de Mn(III) catiònics, reconegudes com a mímiques SOD. Radic Lliure. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujaskovic, Z.; Spasojevic, I.; Batinic-Haberle, I. Disseny, mecanisme d'acció, biodisponibilitat i efectes terapèutics dels moduladors Redox basats en porfirina mn. Med. Príncep. Practiqueu. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. An Educational Overview of the Chemistry, Biochemistry, and Therapeutic Aspects of Mn Porphyrins-From Superoxide Dismutation to H2O2-Driven Pathways. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojevic, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, I.; Huang, TT Biodisponibilitat del SNC i protecció contra la radiació de la neurogènesi normal de l'hipocamp mitjançant un mímic de superòxid dismutasa basat en porfirina Mn lipòfila, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Les porfirines estables de Mn(III) imiten la superòxid dismutasa in vitro i la substitueixen in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Farmacocinètica de la potent porfirina de manganès modulant Redox, MnTE-2-PyP(5 més), en el plasma i els òrgans principals de ratolins B6C3F1. Radic Lliure. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Porfirines de manganès i compostos relacionats com a imitadors de la superòxid dismutasa. Mètodes Enzimol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Simple Biological Systems for Assessing the Activity of Superoxide Dismutase Mimics. Antiòxid. Senyal redox. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojevic, I.; Dona, CV; Spainhour, CB; Crapo, JD Seguretat no clínica i toxicocinètica de MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinic-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA porfirina de manganès redueix la lesió renal i el dany mitocondrial durant la isquèmia/reperfusió. Radic Lliure. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol Regulament per Mn Porphyrins, comunament conegut com SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Mn Medicaments redox-actius basats en porfirina: efectes diferencials com a terapèutiques contra el càncer i protectors del teixit normal contra la lesió oxidativa. Antiòxid. Senyal redox. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, un mimètic SOD permeant a les cèl·lules, redueix l'estrès oxidatiu i l'apoptosi després d'isquèmia-reperfusió renal. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Vergonya, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, un mimètic de superòxid dismutasa/catalasa, disminueix els índexs inflamatoris en la lesió renal aguda isquèmica. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Espècies reactives d'oxigen/estrès oxidatiu contribueix a la progressió de la fibrosi renal després d'una lesió isquèmica transitòria en ratolins. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; No, senyor; Lipschutz, JH; Park, KM La reducció de l'estrès oxidatiu durant la recuperació accelera la normalització de la longitud dels cilis primaris que s'altera després de la lesió isquèmica en els ronyons murins. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM La nefrectomia unilateral allarga els cilis primaris al ronyó restant mitjançant espècies reactives d'oxigen. Ciència. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR El desenvolupament de l'estrès oxidatiu al microentorn capil·lar peritubular media la insuficiència microcirculatòria renal induïda per la sèpsia i la lesió renal aguda. Am. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Dia, BJ; Crapo, JD; et al. Interacció entre l'òxid nítric, les espècies reactives d'oxigen i els antioxidants durant la insuficiència renal aguda relacionada amb l'endotoxèmia. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, I.; Batinic-Haberle, I.; Benov, LT Efecte de la potent porfirina de manganès que modula Redox, MnTM-2-PyP, en els intercanviadors de Na( més )/H( més ) NHE-1 i NHE-3 a la rata diabètica. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinic-Haberle, I.; Benov, L. Late Administration of Mn Porphyrin-Based SOD Mimic Enhances Diabetic Complications. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Dia, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD Un mimètic de superòxid dismutasa de metaloporfirina protegeix contra lesions de cèl·lules endotelials induïdes per paraquat, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Allà. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovic-Burmazovic, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. Una avaluació integral de l'activitat semblant a la catalasa de diferents classes de terapèutica activa redox. Radic Lliure. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. El manganès pur (III) 5,10,15,20-tetrakis(4-àcid benzoic)porfirina (MnTBAP) no és un imitador de la superòxid dismutasa en sistemes aquosos: un cas d'estructura -La relació d'activitats com a mecanisme de vigilància en terapèutica i biologia experimental. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Pure MnTBAP elimina selectivament el peroxinitrit sobre el superòxid: comparació de mostres de MnTBAP pures i comercials amb MnTE-2-PyP en dos models de lesió per estrès oxidatiu, un model d'Escherichia coli específic de SOD i pleuris induïda per carragenina. Radic Lliure. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Efectes beneficiosos de MnTBAP, un escombrador d'espècies reactives d'ampli espectre, en la lesió d'isquèmia/reperfusió renal de rata. Clin. Exp. Nefrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; àrab, HA; Shams, S. Efectes de l'administració conjunta d'un inhibidor iNOS amb un carronyador d'espècies reactives d'ampli espectre en lesions d'isquèmia/reperfusió renal de rata. Nefrona. Exp. Nefrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Efecte protector de les metaloporfirines contra la lesió renal induïda per cisplatí en ratolins. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. La disfunció mitocondrial confereix l'activació de l'inflamasoma NLRP3 induïda per l'albúmina i lesió tubular renal. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. El tractament MnTBAP millora la lesió renal induïda per l'aldosterona mitjançant la regulació de la disfunció mitocondrial i la senyalització de l'inflamasoma NLRP3. Am. J. Trad. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. La teràpia MnTBAP atenua la fibrosi renal en ratolins amb nefrectomia 5/6. Òxid. Med. Cèl·lula. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Els complexos Salen-manganès són imitadors de la superòxid dismutasa. Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Complexos Salen-Manganès: Mímics combinats de superòxid dismutasa/catalasa amb una àmplia eficàcia farmacològica. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, una superòxid dismutasa sintètica i un mimètic de catalasa, protegeix els ronyons de rates dels danys induïts per la isquèmia-reperfusió. Trasplantament 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Redueix la disfunció renal i les lesions causades per l'estrès oxidatiu i nitrosatiu del ronyó. Am. J. Nefrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Comparació dels efectes dels mimètics de la superòxid dismutasa EUK-134 i Tempol sobre la nefrotoxicitat induïda per paraquat. Radic Lliure. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. Un mimètic de superòxid dismutasa amb activitat de catalasa (EUK-8) redueix la lesió orgànica en el xoc endotòxic. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Preservació del flux sanguini renal mitjançant l'antioxidant EUK-134 en porcs tractats amb LPS. Int. J. Mol. Ciència. 2015, 16, 6801–6817.
139. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martín-Rodríguez, S.; Cases, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Estratègies antioxidants i antiinflamatòries basades en la potenciació de l'activitat de la glutatió peroxidasa per prevenir la disfunció endotelial en la malaltia renal crònica. Cèl·lula. Physiol. Bioquímica. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Intermedi catió oxoamoni en la dismució del superòxid catalitzada per nitròxid. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Química i efectes antihipertensius del tempol i altres nitròxids. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, un eliminador de radicals permeable a la membrana, redueix la disfunció renal mediada per l'estrès oxidant i les lesions a la rata. Ronyó Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Eliminació d'espècies reactives d'oxigen utilitzant Tempol en la fase aguda d'isquèmia/reperfusió renal i els seus efectes sobre l'oxigenació renal i els nivells d'òxid nítric. Cures Intensives Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Decline in the Expression of Copper/Zinc Superoxide Dismutase in the Kidney of Rats with Endotoxic Shock: Effects of the Superoxide Anion Radical Scavenger, Tempol, on Organ Injury. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Efectes del compost superòxid dismutasa-mimètic Tempol sobre la disfunció endotelial en rates diabètics induïdes per estreptozotocina. Eur. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodríguez, F.; López, B.; Pérez, C.; Fenoy, FJ; Hernández, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG El tractament crònic del tempol atenua els efectes hemodinàmics renals induïts per un inhibidor de l'hemoxigenasa en rates diabètics amb estreptozotocina. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Protecció renal de l'administració in vivo de Tempol en rates diabètics induïdes per estreptozotocina. J. Pharmacol. Ciència. 2012, 119, 167–176.
148. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofovic, SP Efectes renals i metabòlics de Tempol en rates obeses ZSF1: paper diferent del superòxid i el peròxid d'hidrogen en la lesió renal diabètica. Metabolisme 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Respostes del nervi simpàtic renal al tempol en rates espontàniament hipertenses. Hipertensió 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Resposta antihipertensiva al tempol prolongat a la rata espontàniament hipertensiva. Ronyó Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. La superòxid dismutasa temporal mimètica disminueix la pressió arterial augmentant el flux sanguini medul·lar renal en rates hiperinsulinemiques-hipertensives. Metabolisme 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. El SOD Mimetic Tempol millora la lesió glomerular i redueix l'activitat de la proteïna quinasa activada per mitogens en rates Dahl sensibles a la sal. Melmelada. Soc. Nefrol. 2004, 15, 306–315.
153. Fill, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. La hipòxia crònica agreuja la lesió renal mitjançant la supressió de Cu/Zn-SOD: una anàlisi proteòmica. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Fibrosi renal en rates hipertenses: paper de l'estrès oxidatiu. Am. J. Nefrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Estrès oxidatiu i desregulació de la superòxid dismutasa i la NADPH oxidasa en la insuficiència renal. Ronyó Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Un nitròxid dirigit a mitocondris es redueix a la seva hidroxilamina per l'ubiquinol als mitocondris. Radic Lliure. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Xerrada creuada entre mitocondris i NADPH oxidases. Radic Lliure. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inactivació de complexos respiratoris mitocondrials renals i superòxid dismutasa de manganès durant la sèpsia: l'antioxidant dirigit a mitocondris mitiga lesions. Am. J. Physiol. Physiol renal. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. L'antioxidant Mito-Tempo dirigit a mitocondris protegeix contra la lesió renal induïda per l'aldosterona in vivo. Cèl·lula. Physiol. Bioquímica. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO alleuja la fibrosi renal reduint la inflamació, la disfunció mitocondrial i l'estrès del reticle endoplasmàtic. Òxid. Med. Cèl·lula. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoxyl Sulfate potencia la disfunció endotelial mitjançant un paper recíproc per a les espècies reactives d'oxigen i la senyalització RhoA/ROCK en 5/6 rates nefrectomitzades. Radic Lliure. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Departament de Medicina Interna, Facultat de Medicina, Universitat Catòlica de Corea, Seül 06591, Corea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institut per a l'envelliment i les malalties metabòliques, Facultat de Medicina, Universitat Catòlica de Corea, Seül 06591, Corea
