Part Ⅱ: La patologia de la biosíntesi d'aldosterona i la seva acció

La patologia de les accions de l'aldosterona

Accions de l'aldosterona al pulmó humà i els seus trastorns

Informem per primera vegada de l'expressió de 11 -HSD2 a l'epiteli columnar dels bronquis fins respiratoris dels pulmons humans, co-localitzat amb MR, que també suggereix que l'aldosterona pot estar implicada en la regulació local o in situ de sodi i aigua als pulmons humans. En models de rata, també s'ha informat que l'aldosterona augmenta els nivells d'ARNm i proteïnes de Na més, K més -ATPasa i, posteriorment, augmenta l'eliminació de l'edema pulmonar. A més, s'ha informat d'un augment més gran de l'expressió de 11 -HSD2 en el teixit pulmonar fetal en comparació amb els pulmons adults per evitar els efectes potencialment nocius de l'excés de glucocorticoides i per induir encara més la retenció de líquids a les vies respiratòries per estimular-ne el creixement. És especialment interessant assenyalar que també s'ha informat que l'aldosterona està implicada en la carcinogènesi pulmonar. Se sap que els glucocorticoides inhibeixen la tumorigènesi pulmonar mitjançant una via mediada per la ciclooxigenasa-2-. Així, la inhibició de 11 -HSD2 podria tenir efectes antitumorals associats amb un augment dels nivells de glucocorticoides actius en els teixits i una disminució de l'expressió de COX-2 al teixit pulmonar. A més, els bloquejadors de RAAS combinats amb la teràpia sistèmica per al càncer de pulmó de cèl·lules no petites van millorar els resultats clínics dels pacients. Així, l'acció de l'aldosterona així com la 11 -HSD2 es poden considerar com un dels factors de mal pronòstic en pacients amb càncer de pulmó, i actualment s'estan realitzant estudis en aquesta interessant àrea. El paper de l'aldosterona en el sistema cardiovascular i els seus trastorns

Inicialment es va pensar que l'aldosterona regulava l'homeòstasi del sodi i l'aigua al cos, principalment a través de la seva acció als ronyons. No obstant això, els resultats de diversos estudis han demostrat que l'aldosterona indueix directament fibrosi miocàrdica i vascular, donant lloc a un augment de la morbiditat i mortalitat, independentment de la hipertensió sistèmica o de l'estat anormal dels electròlits. S'ha informat que la fibrosi del teixit cardíac depenent de l'aldosterona està mediada per l'activació de la NADPH oxidasa, la producció de teixit miocàrdic d'espècies reactives d'oxigen (ROS) a causa de l'acció de l'aldosterona i els mediadors proinflamatoris. En un model de rata d'infart de miocardi, l'infart de miocardi va provocar un augment de 2- vegades en els nivells d'ARNm d'aldosterona sintasa (CYP11B2) i un augment de 3.7- vegades dels nivells d'aldosterona plasmàtica. En pacients amb insuficiència cardíaca congestiva, també es van detectar nivells elevats d'ARNm de MR i proteïnes al ventricle esquerre del cor fallit. També s'ha informat d'un augment de l'expressió de RM en el teixit auricular de pacients amb fibril·lació auricular. A més, 11 -HSD2 s'ha sobreexpressat al ventricle esquerre de rates amb fibrosi miocàrdica i al teixit auricular de pacients amb fibril·lació auricular. Cal destacar que els nivells d'ARNm de col·lagen tipus 1 i tipus 3 eren significativament més alts en rates hipertenses espontàniament propenses a l'ictus que en rates control. Als cors normals, els cardiomiòcits estan ocupats constantment per glucocorticoides endògens a causa dels nivells relativament baixos d'expressió 11 -HSD2. Així, la RM endògena ocupada per glucocorticoides pot proporcionar un efecte protector en relació amb l'activació de la RM mediada per aldosterona, tot i que hi ha controvèrsia en aquest sentit. A més, s'ha informat que el tractament amb espironolactona bloquejadora de la RM redueix significativament el risc de mort secundària a la insuficiència auditiva progressiva i la mort sobtada en la insuficiència cardíaca i millora diversos símptomes d'insuficiència cardíaca. Això es deu principalment a la pèrdua de potassi mediada per espironolactona i a la prevenció de la fibrosi miocàrdica.

Feu clic aquí per comprarels productes Cistanche Supplements

Accions de l'aldosterona sobre les cèl·lules musculars llises vasculars i la seva importància en la vasculopatia

La presència de MR al sistema vascular humà es va informar per primera vegada el 1986 per Sasano et al. Posteriorment, es va informar que la RM està present no només a les cèl·lules endotelials del sistema vascular humà, sinó també a les cèl·lules musculars llises. També s'ha informat de remodelació estructural vascular en petites artèries resistents de mida mitjana en pacients amb aldosteronisme primari en comparació amb aquells amb hipertensió primària, cosa que suggereix que la RM a les cèl·lules musculars llises pot mediar directament el procés de remodelació vascular. També vam demostrar anteriorment que l'aldosterona promou l'expressió de MDM2, una proteïna nuclear implicada en la prevenció del cicle cel·lular mediada per p53-, que posteriorment és atenuada pel bloquejador del receptor d'aldosterona eplerenona. A més, els nostres resultats in vivo també van mostrar que l'expressió de MDM2 era significativament més alta a les cèl·lules musculars llises de l'artèria petita APA que en els adenomes no funcionals i les glàndules suprarenals normals. També s'ha informat de remodelació vascular mediada per aldosterona en cèl·lules musculars llises de models de ratolí MR knockout. A més, les vies mediades per MR també es van associar amb l'activitat 11 -HSD2, encara que a nivells d'expressió baixos. També s'ha informat que la MR està implicada en la proliferació de SMC mitjançant la senyalització de la Rho-quinasa, la senyalització del factor de creixement placentari, gal{{ 10}} i vies int-alfa 5. Les troballes anteriors suggereixen que els antagonistes de la RM tenen un paper clau en la prevenció de la remodelació vascular i el desenvolupament de malalties cardiovasculars addicionals independentment dels nivells plasmàtics d'aldosterona.

Aldosterona Accions sobre la malaltia renal crònica

Abans vam informar que la prevalença de la malaltia renal crònica (ERC) en pacients amb PA era significativament menor abans del tractament amb PA que després del tractament durant el període de seguiment de 12-mes. Els pacients amb adenoma productor d'aldosterona i hiperaldosteronisme bilateral (BHA) tenien una major prevalença de CKD a causa d'una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) reduïda, que va assolir aproximadament el 20 per cent. Els resultats anteriors també suggereixen un efecte significatiu de l'AP sobre la patogènesi de la CKD. S'ha informat que els nivells elevats d'aldosterona plasmàtica són un dels principals factors de risc per al desenvolupament de lesions renals humanes, que es poden atenuar amb la teràpia antagonista de la RM. Per exemple, el dany renal confirmat histològicament en pacients amb APA és més pronunciat del que s'esperava a partir de l'avaluació renal preoperatòria. L'activació de la RM també pot causar disfunció endotelial renal caracteritzada per activació inflamatòria, vasodilatació deteriorada i fibrosi. A més, la glomeruloesclerosi mediada per la RM pot reduir la capacitat d'oxigenació capil·lar, provocant, en última instància, una lesió renal isquèmica. També s'ha informat que l'espironolactona, un dels bloquejadors de la RM, atenua la disminució de l'eGFR i la gravetat de les lesions histopatològiques, protegint finalment els pacients d'una possible lesió renal isquèmica. També s'ha informat que l'espironolactona exerceix efectes renoprotectors reduint la proteinúria. S'ha informat que l'eplerenona, un altre antagonista de la RM amb efectes atenuats en la CKD, és més selectiu per a la MR en comparació amb l'espironolactona, que també s'uneix als receptors de progesterona. L'eplerenona és un antagonista de la RM recentment desenvolupat que és més selectiu per a la RM en comparació amb l'espironolactona i l'eplerenona, i el seu efecte antihipertensiu s'ha demostrat en estudis in vitro. Els resultats dels assaigs clínics de fase III d'eplerenona també han demostrat la seva eficàcia no només en pacients amb hipertensió sinó també en pacients amb diabetis tipus 2 i microalbuminúria, cosa que també podria convertir l'eplerenona en una opció de tractament farmacològic per als pacients amb ERC.

Herba Cistanche

La patologia de l'aldosteronisme primari

L'aldosteronisme primari representa el 5-10 per cent de tots els pacients hipertensos i es considera un dels trastorns endocrins més freqüents en aquest període. Tenint en compte els efectes adversos directes de l'aldosterona sobre diversos teixits esmentats anteriorment, la detecció precoç i el tractament dels pacients amb PA és més crític que altres trastorns hipertensius. A més, l'aclariment de les característiques patològiques de les lesions precoces o prodròmiques en l'aldosteronisme primari és essencial per establir una gestió clínica adequada dels pacients amb AP. Això també proporcionarà beneficis clínics per als pacients que no compleixen els criteris clàssics d'AP, tenint en compte els efectes adversos sistèmics de l'excés d'aldosterona independentment de la pressió arterial i els nivells d'electròlits sèrics, i l'alta freqüència d'AP a la població general. Per tant, parlarem dels últims avenços en la patologia de l'aldosteronisme primari en els apartats següents.

Mutacions somàtiques en pacients amb PA

Un concepte nou en la patologia de l'AP és que la gran majoria de cèl·lules adrenocorticals implicades en la producció i secreció d'aldosterona autònoma tenen mutacions somàtiques en canals iònics o bombes, inclosa la subfamília J de la subfamília J de potassi (KCNJ5), la subunitat 1D del canal de voltatge de calci. CACNA1D), ATPasa Na més /K més subunitat de transport 1 (ATP1A1) i ATPasa de la membrana plasmàtica Ca2 més transport 3 (ATP2B3), tal com s'ha descrit anteriorment. Els resultats anteriors també suggereixen la importància o la importància d'aquestes mutacions somàtiques en la patologia de l'AP. A més, s'ha informat que la prevalença de mutacions somàtiques en pacients amb PA depèn de la raça o l'ètnia del pacient, i les característiques clinicopatològiques i histopatològiques difereixen entre les mutacions somàtiques. Per exemple, les mutacions KCNJ5 són les més comunes de totes les mutacions somàtiques reportades en pacients amb PA, però també són més freqüents en pacients amb APA de l'Àsia oriental, amb una prevalença de gairebé el 70% de tots els pacients amb PA en comparació amb el 38% dels pacients caucàsics. D'altra banda, les mutacions ATP1A1 i CACNA1D eren més freqüents en els caucàsics que en els pacients amb PA de l'est asiàtic.

Les mutacions en KCNJ5, que codifiquen la rectificació interior K més el canal 4, condueixen a un augment de la permeabilitat de Na més, que al seu torn condueix a una despolarització sostinguda de la membrana cel·lular de les cèl·lules productores d'aldosterona. Aquesta membrana cel·lular despolaritzada indueix Ca2 citoplasmàtic més afluència com a segon missatger, que finalment inicia la biosíntesi d'aldosterona. les mutacions en CACNA1D codifiquen la subunitat CaV1.3 del canal de calci de tipus l, que regula l'homeòstasi del calci intracel·lular. mutacions en el gen ATP1A1 de la subunitat Na plus /K plus -ATPasa 1 condueixen a l'afluència de calci alterant l'homeòstasi de sodi i potassi. les mutacions en ATP2B3 afecten directament l'estat de Ca2 més el transport a la membrana plasmàtica de la bomba de calci, augmentant així els nivells de calci citoplasmàtics. Tots aquests alteren els nivells intracel·lulars de Ca, donant lloc a una producció excessiva d'aldosterona a les cèl·lules mutants.

Mutacions somàtiques a les glàndules suprarenals normals

Les mutacions somàtiques estan presents no només en els APA, sinó també en els APM en els ZG adrenocorticals normals. Prèviament vam informar de la presència de mutacions somàtiques en 21/61 APM (34 per cent) de cèl·lules ZG adrenocorticals normals, incloses 14 mutacions CACNA1D; 3 mutacions ATP2B3, 2 mutacions ATP1A1 i 2 mutacions simultànies CACNA1D i ATP2B3. A les cèl·lules ZG adrenocorticals normals, hi va haver 6 mutacions CACAN1D i 2 ATP1A1, i també es van trobar mutacions somàtiques en 8/23 APM (35 per cent). A més, es van detectar mutacions somàtiques en KCNJ5 en 5 APM a la ZG adrenocortical adjacent a APA no patològics. D'altra banda, l'envelliment s'ha informat com un dels factors potencials per al desenvolupament d'APM, ja que el nombre d'APM en ZG normals augmenta amb l'envelliment. Això també suggereix una associació entre l'envelliment i les mutacions somàtiques en gens relacionats en el desenvolupament d'APM suprarenals humans, però calen més estudis per aclarir-ho.

Cistanche estandarditzada

La diferenciació entre APM, APN i micro APA

Un nombre creixent de casos d'AP s'estan diagnosticant clínicament mitjançant el mostreig de la vena suprarenal, però la majoria de les lesions no sempre es detecten en la TC de rutina. Aquestes anomenades "lesions TC negatives" inclouen APDH, APN, APM i micro APA productores d'aldosterona, que s'han de confirmar mitjançant un examen histopatològic detallat. Com s'ha esmentat anteriorment, les seccions de teixit tenyits de H&E poden distingir histopatològicament APN de l'APM; tanmateix, els micro APA també presenten característiques histològiques similars a l'APN o l'APM i s'ha informat que tenen una mida màxima inferior a 10 mm i només són visibles quan s'examinen en seccions rutinàries de teixit tenyit amb H&E. Per tant, la diferenciació definitiva entre APN/APM i micro-APA s'hauria de basar en una anàlisi histopatològica detallada, inclosa la immunohistoquímica validada de CYP11B2. Es pot detectar un gradient de patrons d'immunoreactivitat de CYP11B2 d'extern a intern en APN / APM no tumorigènics, mentre que la polaritat d'aquest patró d'expressió únic de CYP11B2 mai es pot detectar en micro-APA tumorigènics.

Associacions potencials entre APM, APN i APA

Amb la detecció d'APM, recentment s'han informat associacions entre aquestes lesions productores d'aldosterona en cada subtipus. De fet, no s'ha informat cap via de transició establerta d'una lesió a l'altra. Tanmateix, les nostres troballes anteriorment informades mostren que tant APN com APM comparteixen un perfil de mutació somàtica similar, és a dir, es van detectar predominantment les mutacions CACNA1D, tot i que APM i APN tampoc es van distingir bé en el moment de l'anàlisi. Els resultats anteriors també suggereixen que hi pot haver una via de transició no tumorigènica entre APN i APM. Tanmateix, es desconeix si els APN no tumorigènics es poden transformar en APA tumorigènics, ja que el patró de mutació somàtica KCNJ5 principal dels APA es compara amb el patró de mutació somàtica CACNA1D principal dels APN.

Morfologia de l'adenoma productor d'aldosterona

L'escorça suprarenal normal consta de ZG, ZF i zona reticular (ZR) des de l'exterior cap a l'interior, però quan les cèl·lules adrenocorticals normals es diferencien o es desenvolupen en nòduls o tumors, incloses lesions productores d'aldosterona, les cèl·lules d'aquestes lesions solen ser un barreja complexa de cèl·lules que imiten cèl·lules corticals normals, especialment cèl·lules ZF i ZR. Recentment ens hem referit a aquestes cèl·lules que imiten les cèl·lules ZF i ZG/ZR com a cèl·lules clares i compactes en lloc de cèl·lules similars a ZG o ZF per evitar possibles confusions i possiblement al·ludir a les característiques funcionals dels termes designats anteriorment. Les cèl·lules denses tenen un nucli relativament alt i lípids eosinòfils citoplasmàtics pobres. En canvi, les cèl·lules clares tenen una relació nucli-citoplasma relativament baixa i un citoplasma ric en lípids. En els APA, prèviament vam demostrar que els APA mutants KCNJ5 consistien principalment en cèl·lules clares en comparació amb els APA de tipus salvatge KCNJ5. A més, la intensitat relativa de la resposta immune de CYP11B2 es va correlacionar de manera significativa i positiva amb el nombre de cèl·lules clares, especialment en els APA mutants KCNJ5. D'altra banda, també vam demostrar que els APA mutants ATP1A1 i CACNA1D constaven de cèl·lules més denses que de cèl·lules clares. En canvi, els APA mutants ATP2B3 consistien principalment en cèl·lules tumorals hialines, en la mateixa mesura que els APA mutants KCNJ5. En APM o APN, 13 de 32 nòduls o micronòduls estaven formats principalment per cèl·lules denses i 18 de 32 nòduls consistien principalment en cèl·lules clares. El genotip dominant CACNA1D tenia una proporció més baixa de cèl·lules hialines a cèl·lules denses en comparació amb l'APA amb la mutació del genotip dominant KCNJ5. Les lesions productores d'aldosterona en APDH consistien en cèl·lules ZG morfològicament normals, no en cèl·lules denses o hialines.

Extracte de CistancheiCistanche en pols

Correlacions clinicopatològiques de lesions productores d'aldosterona

L'APA i la BHA representen la gran majoria dels casos d'AP clínicament evidents, que no solen plantejar dificultats de diagnòstic per a la majoria dels metges que gestionen pacients amb PA. Tanmateix, s'ha informat que alguns pacients amb una activitat de renina plasmàtica suprimida però amb nivells plasmàtics d'aldosterona normals o lleugerament elevats tenen una pressió arterial normal. Els APM es detecten normalment en ZG adrenocortical normal, donant lloc a una producció fisiològica d'aldosterona. Tanmateix, també s'ha informat que es troben APM en ZG normal adjacent a lesions d'APA, cosa que suggereix que els APM són independents d'Autoren. A més, com s'ha esmentat anteriorment, els APM pateixen freqüentment mutacions somàtiques i el seu nombre augmenta amb l'edat. Les troballes anteriors suggereixen que els APM fisiològics dependents de la renina poden convertir-se en APM patològics dependents de la renina a causa de l'envelliment o trastorns genètics, cosa que també podria explicar la pressió arterial normal a l'AP. A més, l'àrea d'APM o APN era més gran en pacients amb IHA que en pacients normals, cosa que suggereix que els APM patològics també es poden associar amb el canvi de PA normal a dominant, però calen estudis addicionals per aclarir-ho.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, i Hironobu Sasano¹.

1. Departament de Patologia, Universitat de Tohoku, Escola de Postgrau en Medicina, Sendai, Miyagi, Japó

2. Divisió d'Hipertensió Clínica, Endocrinologia i Metabolisme, Escola de Postgrau de Medicina de la Universitat de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japó

3. Divisió de Nefrologia, Endocrinologia i Medicina Vascular, Hospital Universitari de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japó

4. Divisió de Patologia, Facultat de Medicina, Universitat Mèdica i Farmacèutica de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japó

5. Departament de Patologia i Histotecnologia, Escola de Postgrau de Medicina de la Universitat de Tohoku, Sendai, Miyagi, Japó