Part Ⅰ Les estatines redueixen el risc de carcinoma hepatocel·lular en pacients amb malaltia renal crònica i malaltia renal en fase terminal: un estudi longitudinal de 17-any

Resum

El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és el càncer més comú en pacients amb malaltia renal terminal (ESRD) a Taiwan. No està clar si la teràpia amb estatines s'associa amb el risc d'HCC en pacients hiperlipidèmics amb malaltia renal crònica (ERC) i ESRD. Utilitzant dades de reclamacions d'assegurances basades en la població de Taiwan, vam identificar pacients hiperlipidèmics que prenien estatines o no (677.364 enfront de 867.707) entre 1999 i 2015. Entre ells, es van establir tres parells de cohorts d'estatina i no estatina coincidents amb la puntuació de la propensió per funció renal: 413,867 parells amb funció renal normal (NRF), 46.851 parells amb CKD i 6372 parells amb ESRD. Les taxes d'incidència d'HCC es van comparar, a finals de 2016, entre les cohorts d'estatina i no estatina, entre els usuaris d'estatinas hidròfiles (HS) i lipofíliques (LS) i entre la teràpia combinada d'estatina-ezetimiba (SECT) i la monoteràpia d'estatina (SM). ) usuaris. La incidència de l'HCC va augmentar progressivament des dels grups NRF fins a CKD i ESRD, i va ser més baixa en la cohort d'estatina que en la cohort sense estatina, amb les diferències d'incidència per 10,000 anys-persona van augmentar de (7,77 vs. 21,4) al grup NRF a (15,8 vs. 37,1) al grup CKD a (19,1 vs. 47,8) al grup ESRD. La incidència va augmentar amb l'edat, però el mètode de Cox va estimar que les ràtios de risc van mostrar una major efectivitat de les estatines en pacients grans. Entre els usuaris d'estatina, la incidència d'HCC va ser menor en els usuaris de HS que en els usuaris de LS, i menor en els usuaris de SECT que en els usuaris de SM, però la diferència va ser significativa només en el grup NRF. Els pacients hiperlipidèmics amb ERC i ESRD que reben estatines tenen un risc reduït d'HCC; l'eficàcia del tractament és superior als usuaris de HS que als usuaris de LS, i als usuaris de SECT que als usuaris de SM, però no significativa.

Paraules clau

insuficiència renal crònica; carcinoma hepatocel·lular; inhibidors de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa; diàlisi renal; estudi retrospectiu de cohorts; estatines.

Feu clic aquí per saber-hoquins són els beneficis de Cistanche per al ronyó

Introducció

El risc de desenvolupar càncer és més gran en pacients en diàlisi que en la població general, amb un excés de risc de fins a un 70 per cent [1-3]. Entre els càncers, el risc de carcinoma hepatocel·lular (HCC) podria ser entre un 20 i un 60 per cent més gran a la població de diàlisi que a la població general [1–3]. L'HCC és un dels càncers més freqüents a tot el món durant les últimes dècades, amb més de 900,000 casos incidents el 2020 [4]. Taiwan té la major incidència i prevalença de malaltia renal terminal (ESRD) del món [5]. A Taiwan, l'HCC és la forma més comuna de càncer diagnosticada entre els pacients de diàlisi [6]. Els estudis han informat que els pacients en diàlisi amb infecció per hepatitis B, infecció per hepatitis C i cirrosi, malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) i malaltia hepàtica alcohòlica tenen un major risc de desenvolupar HCC [7–10]. En els darrers anys va sorgir un escenari canviant dels factors de risc d'HCC, amb proporcions creixents de risc d'HCC relacionades amb la malaltia hepàtica metabòlica no viral. Un estudi nacional italià va informar recentment que el risc d'HCC podria augmentar fins a un 37 per cent en relació amb pacients amb NAFLD que tenen més possibilitats d'assumir estatines [11].

Les estatines són actualment el grup més utilitzat de medicaments per reduir el colesterol, que poden proporcionar beneficis clínics per reduir els esdeveniments cardiovasculars i augmentar la supervivència a llarg termini [12]. També s'ha suggerit que les estatines tenen efectes pleiotròpics, com ara efectes antiinflamatoris, antioxidants i antiproliferatius [13–16]. Tanmateix, Collins et al. va afirmar en una revisió exhaustiva que la teràpia amb estatines podria no proporcionar cap benefici clínic per als pacients amb càncer [17]. Investigacions més recents van informar de l'eficàcia anticancerígena de les estatines en diversos càncers, com ara el càncer d'ovari, el càncer de pròstata i l'HCC [18–20]. Les revisions sistèmiques i les metaanàlisis també van informar que la teràpia amb estatines podria reduir més del 40% de la incidència d'HCC a la població general [20,21].

Encara no està clar si la teràpia amb estatines s'associa amb un risc reduït d'HCC en pacients hiperlipidèmics amb ERC i ESRD. En aquest estudi, vam voler omplir el buit de l'evidència mitjançant la realització d'un estudi comparat de puntuació de propensió basat en la població, comparant el risc d'HCC entre pacients hiperlipidèmics amb i sense teràpia amb estatines, utilitzant dades de reclamacions d'assegurances de Taiwan. L'efectivitat de les estatines es va avaluar per a tres grups d'assegurats: individus amb funció renal normal (NRF), malaltia renal crònica (ERC) i ESRD. Es va comparar l'eficàcia del tractament entre les cohorts generals d'estatina i no estatina, entre els usuaris d'estatines hidròfiles (HS) i lipofíliques (LS) i entre els usuaris de la teràpia combinada d'estatina-ezetimiba (SECT) i els usuaris de monoteràpia amb estatines (SM).

Extracte de Cistanche i pols de Cistanche

Materials i mètodes

1. Font de dades

Hem utilitzat la base de dades del Health and Welfare Data Science Center de tota la població, obtinguda del Ministeri de Salut i Benestar de Taiwan, que consta de la National Health Insurance Research Database (NHIRD), el Registre de malalties catastròfiques i el registre de defuncions. La informació disponible a NHIRD incloïa l'estat demogràfic de la població assegurada, les reclamacions per a pacients ambulatoris i les reclamacions per a pacients hospitalitzats que consistien en tractaments mèdics, medicaments i costos. Aquestes dades estaven enllaçades mitjançant identificacions recodificades per protegir la privadesa de les persones assegurades. Les classificacions de fàrmacs i malalties s'ajusten al Sistema de classificació de productes químics anatòmics terapèutics (ATC) i a la 9a revisió de la Classificació estadística internacional de malalties i problemes de salut relacionats (ICD-9) per a malalties abans del 2016, i ICD-10 des del 2016 Aquest estudi va ser aprovat pel Comitè d'Ètica de la Recerca de la Universitat i Hospital Mèdics de la Xina (CRREC-107-021) i la Fundació Mèdica Ditmanson Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB-2019063).

2. Matèries d'estudi

Hem identificat 4.518.976 pacients amb hiperlipèmia (ICD-9: 272/1CD{-10: E780-E785) de 1999-2015 de la base de dades. Entre els 3.161.271 pacients (-70 per cent) que rebien teràpia amb estatines, 1.101.996 pacients havien utilitzat la medicació contínuament durant almenys 90 dies (figura 1). Vam excloure pacients d'edat<40 or >80 (n=103, 946), pacients amb antecedents d'IRT o ERC durant menys de 90 dies (n=312, 201), VIH (n=609) o trasplantament de ronyó ( n=946). Els pacients han mort al principi (n=465), els pacients amb antecedents de càncer de fetge (n=3022) i els pacients amb ESRD sense informació de diàlisi (n=3443) també es van excloure En general, {{11 }} els pacients es van estratificar en les tres subcohorts d'estatina en funció de la funció renal: pacients amb NRF, amb ERC sense diàlisi i amb ESRD. El 91è dia de teràpia amb estatines es va designar com a data índex.

Aplicant criteris d'exclusió similars a la cohort d'estatina, vam identificar 867.707 pacients sense teràpia amb estatines elegibles per a les subcohorts sense estatina. La data índex es va assignar aleatòriament a cada persona amb la data entre el 91è dia després del diagnòstic d'hiperlipidèmia i la data de la mort. Els pacients hiperlipidèmics sense teràpia amb estatines també es van classificar en tres subgrups segons la funció renal, tal com es mostra a la figura 1. De cada subgrup, vam seleccionar aleatòriament una cohort sense estatina amb una mida de mostra similar a la corresponent subcohort d'estatina, la freqüència igualada per la propensió. puntuació (PS). La PS es va calcular mitjançant regressió logística multivariable, basada en l'estat de la funció renal, amb informació sobre edat, sexe, ingressos mensuals, àrea d'habitabilitat, comorbiditat i any amb hiperlipidèmia diagnosticada al subgrup NRF. Al subgrup d'ERC, hem afegit l'any del diagnòstic d'ERC per ajustar-lo. Al subgrup d'ESRD, vam afegir a més l'any del diagnòstic d'ESRD i el tipus de diàlisi per a l'ajust.

els efectes de Cistanche

3. Resultat i comorbilitat

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36.300 NTD), la zona habitable (nord, centre, sud, est i fora de les illes), la comorbiditat i l'ús de metformina es van considerar com a covariables. Hem inclòs la diabetis (DM), la hipertensió, la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD), les malalties hepàtiques relacionades amb l'alcohol (ALD), la infecció pel virus de l'hepatitis B (VHB), la infecció per el virus de l'hepatitis C (VHC) i la cirrosi com a comorbiditats que podrien estar associada amb els resultats. Totes les comorbilitats es van definir durant un any abans de la data de l'índex.

4. Anàlisi estadística

L'anàlisi de dades va comparar primer les distribucions inicials de l'estat demogràfic, les comorbiditats i les puntuacions de propensió entre cada parell de cohorts d'estatina i no estatina en els 3 grups renals de NRF, CKD i ESRD. Hem calculat la diferència estandarditzada de cada variable entre cada parell de cohorts. La incidència acumulada d'HCC es va estimar i es va representar per a cada cohort mitjançant la funció d'incidència acumulada, i es va utilitzar la prova de Gray per examinar la diferència entre cada parell de cohorts. La incidència es va calcular com el nombre d'incidents de casos d'HCC dividit per la suma dels anys-persona de seguiment de cada cohort. Les taxes d'incidència d'HCC es van calcular per edat (45-54, 55-64 i 65-80 anys) per a cada grup renal. L'anàlisi de regressió de riscos proporcionals de Cox es va utilitzar per estimar la relació de risc ajustada (aHR) de la cohort d'estatina i la cohort no estatina i l'interval de confiança (IC) del 95 per cent de l'HCC per edat amb tres models d'ajust: controlant la parella coincident al model 1. Tenint en compte que Els metges podrien canviar o aturar la prescripció d'estatines, utilitzem el mètode de Cox depenent del temps per estimar l'aHR de l'HCC al model 2. Hem avaluat més la relació de risc de subdistribució (SHR) de l'HCC que té en compte el risc competitiu de mort en el model. 3. A causa de la limitació de l'eficiència computacional, seleccionem aleatòriament 1/10 pacients aparellats del subgrup NRF per avaluar els AHR en els models 2 i 3. També vam calcular els usuaris d'estatines hidròfiles (HS) i els usuaris d'estatines lipofíliques (LS) a no AHR dels usuaris d'estatina i usuaris SECT calculats i usuaris de SM a AHR d'usuaris no usuaris d'estatina. Pravastatina i rosuvastatina eren tipus d'HS, i simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina i pitavastatina eren tipus de LS, disponibles per ser prescrits als pacients. Totes les proves estadístiques eren de dues cares i la significació estadística es va definir com un valor p <0, 05. Totes les anàlisis van utilitzar SAS, versió 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

pastilles de Cistanche

Referències

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; et al. Càncer en pacients en diàlisi per a malaltia renal terminal: un estudi col·laboratiu internacional. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Augment del risc de càncer en pacients de diàlisi crònica: un estudi de cohort basat en la població a Taiwan. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Les incidències i les característiques de diversos càncers en pacients en diàlisi: un estudi nacional coreà. J. Korean Med. Ciència. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimations of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Càncer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Informe anual de dades USRDS 2020: Epidemiologia de la malaltia renal als Estats Units; Instituts Nacionals de Salut, Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i Renals: Bethesda, MD, EUA, 2020.

6. Societat de Nefrologia de Taiwan; Institut Nacional d'Investigació Sanitària. 2020 Kidney Disease in Taiwan, informe anual; Hwang, SJ, Ed.; Societat de Nefrologia de Taiwan: Taipei, Taiwan, 2021; pàg. 464. (En xinès)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Una actualització sobre el carcinoma hepatocel·lular en la malaltia renal crònica. Càncers 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Característiques del carcinoma hepatocel·lular en pacients en hemodiàlisi a l'àrea endèmica de l'hepatitis B. Hepatogastroenterologia 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitis C progressant cap a carcinoma hepatocel·lular: el pacient amb diàlisi del VHC en dilema. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Associació de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) amb carcinoma hepatocel·lular (HCC) als Estats Units de 2004 a 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; et al. L'escenari canviant del carcinoma hepatocel·lular a Itàlia: una actualització. fetge Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovic, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibidors de la reductasa GF HMG CoA (estatines) per a persones amb malaltia renal crònica que no requereixen diàlisi. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR La simvastatina indueix l'apoptosi retardada mitjançant la interrupció de la glucòlisi i el deteriorament mitocondrial a les cèl·lules del neuroblastoma. Clin. Trad. Ciència. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Estatines en la reducció del risc i el tractament del càncer. Món J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatina indueix apoptosi en cèl·lules tumorals cerebrals de medulloblastoma mitjançant substrats de prenilació en cascada de mevalonat. Càncers 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Estatina com a agent quimioterapèutic potencial: actualitzacions actuals com a monoteràpia, teràpia combinada i tractament per a la resistència als fàrmacs anticancerígens. Farmacèutica 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danès, J.; Smith, GD; DeMets, D.; et al. Interpretació de l'evidència de l'eficàcia i seguretat de la teràpia amb estatines. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Efectes antitumorals de la inhibició de la via del mevalonat en el càncer d'ovari. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; et al. L'ús d'estatines està associat amb un menor risc de càncer de pròstata PTEN-null i letal. Clin. Càncer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, ús d'estatina YC i el risc de carcinoma hepatocel·lular: una metaanàlisi d'estudis observacionals. Càncers 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Pot el tractament amb estatines reduir el risc de carcinoma hepatocel·lular? Una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Tecnologia Càncer Res. Tracta. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Departament d'Administració de Serveis de Salut, Universitat Mèdica de la Xina, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Oficina de Gestió de Dades Sanitàries, Hospital Universitari Mèdic de la Xina, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Departament de Nutrició Alimentària i Biotecnologia de la Salut, Universitat d'Àsia, Taichung 413, Taiwan

4. Divisió de Medicina Familiar, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5. Institut de Postgrau de Ciències Mèdiques Clíniques, Facultat de Medicina, Universitat Mèdica de la Xina, Taichung 404, Taiwan

6. Institut de Ciències de la Salut de la Població, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7. Departament de Medicina Familiar, Hospital General Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwan

8. Departament d'Investigació Mèdica, Hospital de la Universitat Mèdica de la Xina, Taichung 404, Taiwan

9. Departament d'Infermeria, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10. Divisió de Nefrologia, Departament de Medicina Interna, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan