Tercera part Disfunció de les cèl·lules endotelials i augment del risc cardiovascular en pacients amb malaltia renal crònica

2. Estrès oxidatiu

L'estrès oxidatiu es defineix com el desequilibri entre prooxidants i antioxidants. Un augment dels prooxidants i la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i espècies reactives de nitrogen afecta el metabolisme de les cèl·lules i pot desencadenar danys cel·lulars greus i apoptosi.122 Pot ser causat per una disfunció mitocondrial que resulta en un augment dels nivells de superòxid, augment de l'activitat. de NOX (NADPH oxidasa) que condueix a un augment dels nivells de peròxid d'hidrogen, així com a través del desacoblament d'eNOS que resulta en la producció de peroxinitrit.122

A la vasculatura, el NOX és el principal contribuent a la generació de ROS.123 De les 7 isoformes de NOX, les cèl·lules endotelials expressen 4: NOX-1 (NADPH oxidasa 1), NOX-2, NOX{{6 }} i NOX-5, sent NOX-4 el subtipus més destacat expressat a les cèl·lules endotelials. progressió de les complicacions cardiovasculars.124 L'activació estesa de NOX, per exemple mitjançant l'estimulació per mediadors inflamatoris com el TNF-, augmenta la producció de ROS a les cèl·lules endotelials i, per tant, media la senyalització de NF-κB, millorant la inflamació vascular i induint un cercle viciós d'inflamació i estrès oxidatiu.125,126. A més, s'ha descrit una sèrie de toxines urèmiques que desencadenen la inflamació i l'activació prolongada de NOX per provocar estrès oxidatiu a les cèl·lules endotelials.127. 128

Darrerament, l'alliberament de ROS induït per ROS, una forma de comunicació intracel·lular entre ROS derivada dels enzims NOX i els mitocondris, s'ha presentat com un mecanisme d'alimentació per mantenir i amplificar la senyalització de ROS. estimulats amb AGEs van mostrar un augment dels nivells de NOX-2, ROS citosòlics i mitocondrials, però nivells disminuïts de sirtuïna mitocondrial-3, amb l'anàlisi del bloqueig de la sirtuina-3 que suggereix un paper per a les ROS mitocondrials en la producció de ROS citoplasmàtica .129

A més, el desacoblament d'eNOS s'indueix mitjançant modificacions posttraduccionals mediades per CKD de LDL (lipoproteïna de baixa densitat) i HDL (lipoproteïna d'alta densitat), donant lloc a un augment de la producció de ROS endotelial130–132 (modificacions posttraduccions descrites amb més detall a continuació). Finalment, una reducció dels mecanismes antioxidants podria augmentar el nivell general d'estrès oxidatiu. Per exemple, els pacients amb ERC avançada mostren una reducció de l'NRF-2 (factor relacionat 2-factor eritroide nuclear-2), un protector cel·lular de l'estrès oxidatiu.133,134 Inducció de l'NRF{{10} Per tant, la via } a les cèl·lules endotelials podria ser un nou enfocament terapèutic per tractar malalties inflamatòries com l'aterosclerosi protegint l'endoteli del dany oxidatiu, tal com es mostra a.135

A partir d'aquestes alteracions en l'equilibri pro-/antioxidatiu també en el context de la ERC122, es creu que l'estrès oxidatiu és un contribuent important a la morbiditat cardiovascular tant en la població general com en pacients amb ERC122,136.

Feu clic aquí per obtenir els avantatges de Cistanche

3. Toxines urèmiques

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >S'han identificat 140 d'aquests soluts.137 En general, el medi urèmic desencadena efectes proinflamatoris (p. ex., expressió del lligand 2 de la quimiocina del motiu VCAM-1 i CC), expressió de NOX i producció de ROS, així com una reducció de l'activitat enzimàtica antioxidant en cèl·lules endotelials, com es va demostrar després de la incubació de cèl·lules endotelials amb sèrum urémic in vitro (taula 2).127,145 A més, el sèrum urèmic recollit de pacients amb ERC redueix gradualment l'alçada del glicocàlix endotelial juntament amb l'augment de l'etapa d'ERC i augmenta la rigidesa de la glicoca. com de l'escorça rica en actina sota la membrana plasmàtica in vitro. Això, així com la reducció induïda pel sèrum urèmic de la producció d'eNOS i NO in vitro, es podria contrarestar bloquejant els receptors mineralocorticoides i el canal epitelial de Na plus com a objectiu aigües avall.146.

La recent revisió sistemàtica de Harlacher et al127 va descriure amb detall les toxines urèmiques conegudes amb efectes perjudicials sobre l'endoteli. Això va revelar que les toxines urèmiques com el sulfat de p-cresil, el sulfat d'indoxyl, el cianat, els AGE, la dimetilarginina asimètrica i l'àcid úric indueixen estrès oxidatiu (producció de ROS, activació de NOX) i inflamació i afavoreixen l'adhesió de leucòcits inflamatoris a l'endoteli.127,145. , un subconjunt d'aquestes toxines urèmiques redueix la capacitat proliferativa de les cèl·lules endotelials i pot desencadenar la mort cel·lular. A més, el cianat millora els efectes protrombòtics de l'endoteli provocant l'expressió de TF i PAI-1.127 Com a mecanismes subjacents, aquestes toxines urèmiques activen MAPK [proteïna quinasa activada per mitògens]/NF-κB, RAGE, CREB ( Proteïna d'unió a l'element de resposta cAMP)/ATF1 (factor de transcripció 1 depenent d'AMP) i vies dependents de AhR (receptor d'hidrocarburs aril) a les cèl·lules endotelials (taula 2), 127,145 que se sap que indueixen, entre altres, estrès oxidatiu i inflamació. El sulfat d'indòxil també regula a l'alça l'expressió endotelial del membre 6 de la família de transportador de solut 22 (OAT1 [transportador d'anions orgànics 1]), una molècula transportadora de membrana que media la captació cel·lular de sulfat de p-cresil i sulfat d'indòxil.145

A més, es va demostrar que els AGE milloren la permeabilitat endotelial i indueixen la senescència endotelial, tal com indica la tinció de galactosidasa associada a la senescència i l'expressió de les proteïnes associades a la senescència p53, p21 i p16.152 p-Cresilsulfat, indoxil sulfat, cianat i cianat. L'àcid úric va reduir l'expressió i l'activitat d'eNOS, disminuint així la biodisponibilitat del NO i augmentant la rigidesa vascular.127 En la mateixa línia, la toxina urèmica quinurenina va provocar un augment de la producció de superòxid a la vasculatura, almenys en part mitjançant la senyalització depenent de AhR a les cèl·lules endotelials. reduint així la vasorelaxació mediada per NO.144 En pacients amb ERC, la concentració plasmàtica de quinurenina es va correlacionar positivament amb sICAM-1, sVCAM{-1, vWF i trombomodulina com a marcadors de la disfunció de les cèl·lules endotelials.153.

En conjunt, això suggereix una contribució important de les toxines urèmiques al risc cardiovascular en pacients amb ERC. Els estudis de metaanàlisi van concloure una associació significativa de la toxina urémica p-cresyl sulfat amb risc cardiovascular en pacients amb ERC,154 mentre que el sulfat d'indoxyl i la dimetilarginina asimètrica es correlacionaven amb la mortalitat global però no la mortalitat cardiovascular en ERC154,155.

4. Modificacions posttraduccionals

L'acumulació de toxina urèmica i l'estrès oxidatiu en la CKD no només desencadenen senyalització proinflamatòria sinó que també indueixen modificacions post-traduccionals, que poden alterar la funció de les proteïnes dirigides així com de les partícules de lipoproteïnes. Per exemple, provocat per l'augment de les concentracions d'urea en pacients amb ERC, el receptor de classificació intracel·lular sortilina està carbamilat en CKD. La sortilina carbamilada afavoreix la calcificació de VSMC in vitro i s'associa amb un augment de la calcificació de l'artèria coronària en pacients amb ERC.156 També s'ha identificat que les PTM afecten negativament la funció de partícules de lipoproteïnes en ERC, amb un impacte negatiu en la salut endotelial. Tant les partícules de LDL com de HDL s'oxiden i carbamilen en pacients amb ERC157, provocada per l'augment de l'estrès oxidatiu i les concentracions d'urea plasmàtica a la CKD, respectivament. L'oxLDL és ben conegut pels seus efectes proinflamatoris tant en pacients amb ECV com en pacients amb ERC.157,158 LDL carbamilada, però no LDL nativa, alteració de la relaxació vascular depenent de l'endoteli i producció de ROS millorada mitjançant l'activació de la NADPH oxidasa i el desacoblament d'eNOS mitjançant el receptor LOX-1 .130 També es va demostrar que la LDL carbamilada induïa l'autofàgia, la mort cel·lular i la fragmentació de l'ADN a les cèl·lules endotelials.159 A més, va millorar la generació de trombina i la formació de trombes induïda per lesions en un model de ratolí, a més d'augmentar la producció de TF i PAI{ {9}} a les cèl·lules endotelials mitjançant LOX-1.160

Mentre que HDL exerceix efectes antiinflamatoris i proliferatius a les cèl·lules endotelials, 130.161 oxHDL (HDL oxidat) va desencadenar la producció de ROS mediada per NOX2-, així com la senyalització proinflamatòria de NF-κB i l'expressió de citocines a les cèl·lules endotelials mitjançant LOX{{6} }}.131 En aquesta línia, el HDL carbamilat va reduir la migració i la proliferació endotelial.161 També, el HDL de pacients amb ERC va mostrar un enriquiment en la proteïna proinflamatòria SAA (amiloide A sèric) així com en la toxina urèmica SDMA. HDL i CKD-HDL enriquits amb SDMA van augmentar la ROS mitjançant l'activació de la NADPH oxidasa i van reduir la producció de NO endotelial mitjançant TLR2 in vitro. En contrast amb el HDL de donants sans, el HDL enriquit amb SDMA i el CKD-HDL no van donar suport a la reparació endotelial després de la lesió de l'artèria caròtida en un model de ratolí.132

En resum, les alteracions de les partícules de lipoproteïnes induïdes per CKD fan que l'LDL sigui una partícula encara més nociva i converteix l'HDL d'una partícula protectora a una partícula de lipoproteïna perjudicial. Per a més detalls i alteracions addicionals en les partícules de lipoproteïnes en la CKD, ens referim a una revisió detallada recent de Noels et al.157

Extracte de Cistanche

5. Acidosi metabòlica

Amb una prevalença del 39 per cent en pacients en prediàlisi amb una taxa de filtració glomerular<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Activitat del nervi simpàtic

L'activitat del nervi simpàtic, per exemple, mesurada pels nivells plasmàtics de norepinefrina o catecolamines, augmenta juntament amb la disminució de la funció renal, potencialment provocada per l'augment de la senyalització del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la reducció de la biodisponibilitat de NO i l'augment de l'estrès oxidatiu, entre altres factors.173,174. L'augment de l'activitat del nervi simpàtic contribueix a la hipertensió, però també independentment dels efectes de la pressió arterial, l'activitat nerviosa simpàtica alta s'associa amb la progressió de la ERC, així com amb un augment del risc cardiovascular tant en pacients amb ERC en prediàlisi com en diàlisi. augmenta la rigidesa vascular, com s'ha comentat en detall per Kaur et al.173 En models animals, bloquejar l'activitat del nervi simpàtic va reduir la rarefacció microvascular.49 A més, estudis in vitro van demostrar que nivells elevats de neurotransmissors catecolamines desencadenen receptors adrenèrgics endotelials, donant lloc a permeabilitat endotelial i glicocalyx. pèrdua de cèl·lules endotelials.177 Combinades, aquestes troballes suggereixen també una contribució de l'augment de l'activitat del nervi simpàtic a la disfunció endotelial en la ERC.

Cistanche tubulosa

7. Envelliment vascular

Encara que l'envelliment és un procés natural, en el cas de la ERC, s'accelera. Un indicador de l'envelliment cel·lular i la posterior disminució de la funció és la longitud dels telòmers. Una reducció de la longitud dels telòmers pot conduir les cèl·lules endotelials a la senescència, caracteritzada per una aturada estable en el creixement cel·lular i un fenotip proinflamatori.178 Tot i que s'ha observat un escurçament dels telòmers en la ERC independentment de l'edat,179 una metaanàlisi recent va indicar una associació paradoxal entre la CKD. i longitud dels telòmers. Com a tal, els autors van postular que l'escurçament dels telòmers associats a la disminució de la funció renal és probablement compensat pels mecanismes de reparació dels telòmers cel·lulars en pacients que sobreviuen més temps amb CKD, 180 però calen més investigacions. A més, no està clar fins a quin punt es produeix l'escurçament dels telòmers a la capa endotelial com a conseqüència de la reducció de la funció renal.

L'envelliment prematur té lloc parcialment a causa d'una inflamació sistèmica ("inflamació").79 Al contrari, les cèl·lules senescents poden desenvolupar un fenotip secretor associat a la senescència per alliberar, entre d'altres, citocines proinflamatòries, factors de creixement i receptors solubles que contribueixen a la funció local. així com la inflamació sistèmica, que accelera el dany tissular en pacients amb ERC.80

A més, els pacients amb ERC mostren una reducció de Klotho a causa de la funció renal deteriorada. Klotho és una proteïna protectora amb efectes antioxidants, antiapoptòtics i antisenescents, també cap a les cèl·lules endotelials,181 i el seu esgotament és un contribuent crucial a l'envelliment vascular prematur en la CKD80,182,183. Els estudis en animals de Shi et al van relacionar una reducció de Klotho amb un reducció de l'autofàgia. L'administració primerenca de Klotho va augmentar la inducció del flux autòfàgic després d'una lesió renal aguda i es va protegir de la progressió del dany renal cap a la ERC, cosa que suggereix l'administració de Klotho com a tractament potencial després d'una lesió renal aguda per revertir la insuficiència renal. com el sulfat d'indòxil, el sulfat de p-cresil i l'àcid indol acètic, provocant l'acumulació de proteïnes i orgànuls oxidats i augmentant la sensibilitat de les cèl·lules endotelials cap a l'estrès oxidatiu.185

L'esgotament de Klotho a les cèl·lules endotelials i musculars llises de l'aorta s'acompanya d'una reducció significativa de SIRT1 (sirtuina-1). Similar a Klotho, SIRT1 és antiinflamatori, antioxidant, antiapoptòtic i antisenescent; inhibeix l'activació de les NADPH oxidases i prohibeix la producció de ROS a les cèl·lules endotelials.186 El bloqueig de SIRT1 va desencadenar un fenotip proinflamatori il·lustrat per un augment de la producció de ROS a les cèl·lules endotelials aòrtiques i una reducció de la relaxació vascular depenent de l'endotelial mitjançant una producció deteriorada de NO187,188. inflamació, estrès oxidatiu i senescència, SIRT1 també protegeix de la fibrosi associada a la CKD i la calcificació vascular, cosa que suggereix que SIRT1 és un potencial objectiu terapèutic futur per a la CKD.186

8. Interacció del múscul llis-endoteli i calcificació vascular

Dins de la vasculatura, les cèl·lules endotelials i les VSMC poden comunicar-se bidireccionalment.189 Sobre la comunicació VSMC a les cèl·lules endotelials, les cèl·lules endotelials cocultivades amb VSMC expressen nivells més elevats de MMP-2 i MMP{-9.190 Els VSMC sintètics produeixen IL190 proinflamatoris. {4}} i IL-6, que van induir l'activació de NF-κB i l'expressió de la selectina E a les cèl·lules endotelials cocultivades.191 També, la producció de micropartícules induïda per estrès mecànic per part dels VSMC va induir respostes proinflamatòries a les cèl·lules endotelials.192 Malgrat aquestes troballes. , la contribució global dels canvis de VSMC a la disfunció de les cèl·lules endotelials en ECV encara no està clara. Això també és cert en el context de la ERC. Els pacients amb ERC presenten freqüentment calcificació vascular medial, per exemple, identificada en el 88% dels pacients de diàlisi d'entre 20 i 30 anys.193 La calcificació vascular medial s'associa amb un augment de la rigidesa vascular i la mortalitat cardiovascular en pacients amb ERC.194,195 Mentre que l'impacte de la ERC. La calcificació de la funció endotelial no s'ha estudiat que sabem, una capa de cèl·lules endotelials disfuncionals sí que contribueix a la calcificació medial. Per exemple, el NO produït per les cèl·lules endotelials contraresta la calcificació de VSMC.196 També, la inhibició de la producció de NO mediada per eNOS per L-NAME augmenta la calcificació medial induïda per warfarina en rates,197 amb la warfarina que desencadena la calcificació vascular interferint amb l'activació de l'inhibidor de la calcificació. proteïna GLA de la matriu. Com s'ha comentat anteriorment, a la CKD, les cèl·lules endotelials mostren una expressió i activació reduïda d'eNOS que resulta en una reducció de la biodisponibilitat de NO, per exemple, provocada per toxines urèmiques i hiper- i hipofosfatèmia.127 A més, les toxines urèmiques poden desencadenar inflamació endotelial,127 amb Els mediadors inflamatoris com el TNF i la IL-1 es va informar que són capaços de sensibilitzar les cèl·lules endotelials a la diferenciació osteogènica induïda per BMP en cèl·lules osteoprogenitores, que podria contribuir a la calcificació vascular.198

Cistanche estandarditzada

IMPACTE DE LES INTERVENCIONS FARMACOLÒGIQUES SOBRE LA DISFUNCIÓ DE CEL·LULES ENDOTELIALS EN ERC

Tenint en compte la funció de l'endoteli com a porter de la salut vascular, mantenir la seva integritat mitjançant la intervenció farmacològica podria contribuir a alleujar el risc cardiovascular dels pacients amb ERC. Els fàrmacs administrats a pacients amb ERC per tractar comorbiditats com la hipertensió, la hiperlipèmia i la diabetis s'han examinat àmpliament a la llum de la funció de les cèl·lules endotelials. En conseqüència, els efectes protectors endotelials directes i indirectes dels fàrmacs antihipertensius, hipolipemiants (estatines) i antihiperglucèmiants han estat ben documentats.199 Per a una revisió extensa dels mecanismes responsables d'aquests efectes beneficiosos sobre l'endoteli, ens referim a la recent revisió de Xu et al.199 També en el context de l'ERC, s'han observat efectes protectors endotelials dels fàrmacs antihipertensius amb o sense teràpia d'addició d'estatina200,201, tot i que cal assenyalar que els inhibidors de l'ECA —però no els bloquejadors dels receptors d'angiotensina— van augmentar l'asimetria proinflamatòria. nivells de dimetilarginina en pacients en hemodiàlisi.202

En els darrers anys, els inhibidors de l'SGLT2 (cotransportador de sodi i glucosa-2) han rebut molta atenció a causa dels seus efectes protectors cardiovasculars i renals. A més, en pacients amb ERC, els inhibidors de SGLT2 es van associar amb una millora de la salut cardiovascular i renal, independentment de l'estat de diabetis.203 Pel que fa als efectes protectors endotelials, una metaanàlisi recent va mostrar que el tractament amb l'inhibidor de SGLT2 dapagliflozina va donar lloc a una millora. FMD en pacients amb diabetis tipus 2.204 Actualment, l'assaig clínic PROCEED està en curs per determinar si els inhibidors de SGLT2 també són capaços de millorar la funció endotelial en pacients amb diabetis i ERC.205 Curiosament, el tractament de les cèl·lules endotelials microvasculars cardíaques humanes amb l'inhibidor de SGLT2 empagliflozina. podria contrarestar l'augment de l'estrès oxidatiu i la reducció de la biodisponibilitat de l'òxid nítric endotelial causada per l'exposició al sèrum urèmic, però els mecanismes subjacents encara no estan clars.206

S'ha demostrat que els antagonistes dels receptors de mineralocorticoides, que són diürètics estalviadors de potassi, també tenen efectes protectors endotelials. En pacients amb insuficiència cardíaca crònica estable de lleu a moderada, el tractament amb espironolactona va millorar la vasodilatació dependent de l'endoteli i va augmentar la bioactivitat del NO.207 També en el context de l'ERC, s'han observat efectes protectors endotelials dels antagonistes dels receptors de mineralocorticoides. En una petita cohort de pacients d'hemodiàlisi crònica estable, el tractament amb espironolactona durant 4 mesos va donar lloc a una millora de la funció endotelial avaluada per pletismografia d'oclusió venosa208. reduint l'estrès oxidatiu.129.209.210

Pel que fa als fàrmacs dirigits a la inflamació, bloquejar IL-1/ amb rilonacept durant 12 setmanes en pacients amb ERC3-4 va millorar la FMD de l'artèria braquial i va reduir els nivells sistèmics de hsCRP, així com l'expressió endotelial de NADPH oxidasa. 211 L'al·lopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa utilitzat per tractar la hiperuricèmia, té resultats contrastats sobre els seus efectes endotelials, amb estudis que no informen cap efecte212,213 als estudis que mostren una millora de la funció endotelial en termes de respostes vasodilatadores en pacients amb ERC tractats amb allopurinol durant 8 setmanes. o 9 mesos.214.215 De la mateixa manera, s'han publicat resultats contradictoris sobre els efectes protectors endotelials de la vitamina D. Mentre que els assaigs clínics han mostrat millores en la funció endotelial amb suplements de vitamina D,216.217 altres assaigs no van observar cap canvi.218–220.

En els darrers anys, s'han iniciat molts altres assaigs clínics que investiguen l'efecte d'una àmplia gamma d'intervencions farmacològiques o suplements dietètics i/o adaptacions (per exemple, antagonisme del receptor d'endotelina, molècula antioxidant mitoQ, dieta baixa en AGE, suplements derivats de plantes o prebiòtics). ) sobre la funció endotelial en la ERC; tanmateix, els resultats no sempre eren clars o encara no es van informar (basat en una cerca a la base de dades www.clinicaltrials.gov per a assaigs clínics en ERC que mesura la funció endotelial). Com que els efectes de la CKD sobre l'endoteli són multifactorials i la població de pacients amb CKD és molt heterogènia, protegir i mantenir la integritat de l'endoteli també podria requerir un enfocament precoç i multifactorial.

Cistanche en pols

CONCLUSIONS

Una capa endotelial sana és un element crucial per contrarestar el desenvolupament de les ECV. Els pacients amb ERC presenten una funció protectora endotelial deteriorada a causa de l'entorn proinflamatori, protrombòtic i urèmic causat per la seva disminució de la funció renal, que contribueix a l'augment del risc cardiovascular d'aquests pacients. Durant l'última dècada, els estudis han començat a revelar mecanismes cel·lulars i moleculars que subjauen a la disfunció de les cèl·lules endotelials en la CKD, identificant un paper per als mediadors inflamatoris i urèmics perjudicials que estan regulats a l'alça en la CKD en contrast amb la regulació a la baixa dels factors protectors. S'han iniciat i estan en curs assajos clínics que avaluen l'efecte de les intervencions farmacològiques seleccionades sobre la funció endotelial específicament en pacients amb ERC, per exemple, centrats en la reducció de la biodisponibilitat de l'òxid nítric endotelial, així com en l'augment de la inflamació i l'estrès oxidatiu, i s'espera que proporcionin informació addicional sobre el nivell del pacient en els propers anys. A més, els estudis preclínics i clínics haurien de donar suport encara més al desenvolupament de noves opcions terapèutiques desvelant nous mecanismes de malaltia d'augment del risc cardiovascular específicament en aquesta població d'ERC. Això també hauria d'incloure un enfocament addicional en el nivell d'interaccions immune-trombosi amb l'endoteli com a guardià de la salut cardiovascular. En general, aquests esforços haurien de donar suport a una major reducció del risc cardiovascular en aquesta població específica de pacients vulnerables.

REFERÈNCIES

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. L'estrès oxidatiu en la malaltia renal crònica. Pediatr Nefrol. 2019;34:975– 991. doi: 10.1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Conversa entre NADPH oxidasa i mitocondris: paper en la senyalització de ROS i angiogènesi. Cèl · lules. 2020;9:1849. doi: 10.3390/cells9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. NADPH oxidases endotelials: quins NOX dirigir-se a la malaltia vascular? Tendències Endocrinol Metab. 2014;25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. El vincle causal entre l'estrès oxidatiu, la inflamació i la hipertensió. Iran J Kidney Dis. 2008;2:1–10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A inhibeix l'expressió induïda pel TNFalfa de la molècula d'adhesió intercel·lular-1 (ICAM- 1) mediada per NOX4 a les cèl·lules endotelials. Ciència Rep. 2017;7:12953. doi: 10.1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Impacte de les toxines urèmiques en la disfunció endotelial en la malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH oxidases and oxidase crosstalk in cardiovascular diseases: novel therapeutic targets. Nat Rev Cardiol. 2020;17:170–194. doi: 10.1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. L'espironolactona millora la disfunció endotelial mitjançant la inhibició de l'eix AGE/RAGE en un model de rata d'insuficiència renal crònica. BMC Nephrol. 2019;20:351. doi: 10.1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. La lipoproteïna de baixa densitat carbamilada indueix una disfunció endotelial. Eur Heart J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL controla l'expressió LOX-1 i la localització de la membrana plasmàtica mitjançant un mecanisme dependent de la via NOX/ROS/NF-κB a l'endotelial cèl · lules. Lab Invest. 2019;99:421–437. doi: 10.1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, et al. La lipoproteïna anormal d'alta densitat indueix una disfunció endotelial mitjançant l'activació del receptor Toll-like -2. Immunitat. 2013;38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Nrf2 activation in chronic kidney disease: promises and pitfalls. Antioxidants (Basilea). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Revisió sistemàtica del sistema relacionat amb el factor 2 (NRF2) relacionat amb el factor nuclear eritroide 2- en la malaltia renal crònica humana: alteracions, intervencions i relació amb la morbiditat. Trasplantament de Nephrol Dial. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. L'activació de la via Nrf2/ARE protegeix les cèl·lules endotelials de lesions oxidants i inhibeix l'expressió gènica inflamatòria. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. L'elefant en la urèmia: l'estrès oxidant com a concepte unificador de la malaltia cardiovascular en la urèmia. Ronyó Int. 2002;62:1524–1538. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Grup Europeu de Toxines Urèmiques. Concentracions normals i patològiques de toxines urèmiques. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Tumor Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. El sulfat d'indoxyl regula l'expressió d'ICAM-1 i MCP-1 mitjançant l'activació de NF-kappaB induïda per l'estrès oxidatiu. Sóc J Nephrol. 2010;31:435–441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. El sulfat d'indoxyl estimula l'expressió de la proteïna quimioatraient monòcits-1 a les cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana induint estrès oxidatiu mitjançant l'activació de la via NADPH oxidasa-factor nuclear-kB. Circ J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. El cianat és un nou inductor de l'expressió de cam-1 endotelial. Senyal antiòxid Redox. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens Iii AP. Els productes finals de glicació avançada urèmica i els soluts units a proteïnes indueixen una disfunció endotelial mitjançant la supressió del factor 2 semblant a Krüppel. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW, et al. Els productes proteics d'oxidació avançats activen les cèl·lules endotelials vasculars mitjançant una via de senyalització mediada per RAGE. Senyal antiòxid Redox. 2008;10:1699–1712. doi 10.1089/ars.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Paper crucial del receptor d'hidrocarburs aril (AhR) en la inflamació vascular induïda per sulfat d'indòxil. J Tromp ateroescler. 2016;23:960–975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. L'exposició aguda a la quinurenina de l'aorta toràcica de rata indueix una disfunció vascular mitjançant la producció d'anions superòxid. Biol Pharm Bull. 2022;45:522–527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Les toxines urèmiques activen CREB/ATF1 a les cèl·lules endotelials relacionades amb la malaltia renal crònica. Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Els efectes de la malaltia renal crònica sobre la nanomecànica del glicocàlix endotelial estan mediats pel receptor de mineralocorticoides. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. El receptor de mineralocorticoides endotelials: mediador del canvi de la salut vascular a la malaltia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97–104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Millora de la disfunció de les cèl·lules endotelials induïda per la toxina urémica indoxil sulfat per la proteïna Klotho. Toxicol Lett. 2012;215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et al. El producte de descomposició de la urea cianat afavoreix la disfunció endotelial. Ronyó Int. 2014;86:923– 931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. La disfunció endotelial en pacients amb malaltia renal crònica resulta de la inhibició de l'òxid nítric endotelial mediada per productes finals de glicació avançada (AGE). sintasa mitjançant l'activació de RAGE. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. L'àcid úric millora la fosforilació d'eNOS depenent de PKC i media l'estrès ER cel·lular: un mecanisme per a la disfunció endotelial induïda per l'àcid úric. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. Els AGE indueixen la senescència de les cèl·lules endotelials i la disfunció de la barrera endotelial mitjançant vies de senyalització miR-1-3-p/MLCK. Gen. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Via Kynurenine: un nou vincle entre la disfunció endotelial i l'aterosclerosi caròtida en pacients amb malaltia renal crònica. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10.2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Metaanàlisi de les associacions de sulfat de cresil (PCS) i sulfat d'indòxil (IS) amb esdeveniments cardiovasculars i mortalitat per totes les causes en pacients amb insuficiència renal crònica. PLoS One. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Nivell asimètric de dimetilarginina com a biomarcadors de mortalitat cardiovascular o per totes les causes en pacients amb malaltia renal crònica: una metaanàlisi. Biomarcadors. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et al. Sortilina carbamilada associada a calcificació cardiovascular en pacients amb malaltia renal crònica. Ronyó Int. 2022;101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteïnes i àcids grassos en la malaltia renal crònica: alteracions moleculars i metabòliques. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10.1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteins and lipids in cardiovascular disease: from mechanistic insights to therapeutic targeting. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Inducció de l'autofàgia mediada per la lipoproteïna de baixa densitat carbamilada (cLDL) i el seu paper en la lesió de les cèl·lules endotelials. PLoS One. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Les lipoproteïnes de baixa densitat carbamilades indueixen un estat protrombòtic mitjançant LOX-1: impacte en la formació de trombes arterials in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Augment del nivell de carbamilació de HDL en la malaltia renal en fase final: funció de les cèl·lules endotelials atenuades amb HDL carbamilat. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et al. Moment d'aparició de complicacions metabòliques relacionades amb la CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. L'acidosi metabòlica està poc tractada i subdiagnosticada: un estudi de cohort retrospectiu. Trasplantament de Nephrol Dial. 2022: gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Associació de bicarbonat sèric amb risc de resultats renals i cardiovasculars en ERC: un informe de l'estudi de la cohort d'insuficiència renal crònica (CRIC). Am J Kid Dis. 2013;62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Metabolic acidosis and cardiovascular disease in CKD. Kid Med. 2021;3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mecanismes de lesió renal induïda per l'acidosi metabòlica en la malaltia renal crònica. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Senyalització de cèl·lules d'angiotensina II: efectes fisiològics i patològics en el sistema cardiovascular. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Disfunció endotelial en aldosteronisme primari. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. L'activació de l'acidosi del receptor GPR4 sensible a protons estimula les respostes inflamatòries de les cèl·lules endotelials vasculars revelades per l'anàlisi del transcriptoma. PLoS One. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. L'acidosi activa les vies d'estrès del reticle endoplasmàtic a través de GPR4 a les cèl·lules endotelials vasculars humanes. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. L'acidosi extracel·lular suprimeix la funció endotelial mitjançant la inhibició del Ca2 operat per botiga més l'entrada a través de canals catiònics no selectius. Cardiovasc Res. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chochol M. Efecte del tractament de l'acidosi metabòlica sobre la funció endotelial vascular en pacients amb ERC: un estudi creuat aleatoritzat pilot. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Hiperactivitat simpàtica en la malaltia renal crònica: conseqüències i mecanismes. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Activació simpàtica en la insuficiència renal crònica. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, et al. La norepinefrina plasmàtica prediu la supervivència i els esdeveniments cardiovasculars incidents en pacients amb malaltia renal terminal. Circulació. 2002;105:1354–1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Hiperactivitat simpàtica i resultat clínic en pacients amb malaltia renal crònica durant el tractament estàndard. J Nefrol. 2009;22:208–215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et al. La resposta metabòlica de les cèl·lules endotelials a l'estimulació de catecolamines s'associa amb una major permeabilitat vascular. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cèl·lula. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW, et al. Un estudi d'aleatorització mendeliana va trobar un vincle causal entre el desgast dels telòmers i la malaltia renal crònica. Ronyó Int. 2021;100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Associació entre la longitud dels telòmers, la malaltia renal crònica i els trets renals: una revisió sistemàtica. ÒMICS. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Efectes antiapoptòtics i antisenescència de Klotho a les cèl·lules endotelials vasculars. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho evita la translocació de NFkB i protegeix la cèl·lula endotelial de la senescència induïda per la urèmia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, phosphate and inflammation/aging in chronic kidney disease. Trasplantament de Nephrol Dial. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. tot i que mitiguen la progressió d'AKI a CKD mitjançant l'activació de l'autofàgia. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Les toxines urèmiques promouen l'acumulació de proteïnes oxidades i una major sensibilitat al peròxid d'hidrogen a les cèl·lules endotelials perjudicant el flux autofàgic. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 en la malaltia renal crònica i el potencial terapèutic d'orientar la sirtuïna 1. Front Endocrinol (Lausana). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. L'activació de SIRT1 atenua la rigidesa arterial induïda per la deficiència de klotho i la hipertensió mitjançant la millora de l'activitat de la proteïna cinasa activada per AMP. Hipertensió. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 inhibeix l'activació de la NADPH oxidasa i protegeix la funció endotelial a l'aorta de rata : implicacions per a l'envelliment vascular. Biochem Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Paper de la diafonia entre les cèl·lules endotelials i les cèl·lules musculars llises en la calcificació vascular en la malaltia renal crònica. Cel·lular Prolif. 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Les cèl·lules endotelials promouen la calcificació a les cèl·lules del múscul llis aòrtic de rates espontàniament hipertenses. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Mecanismes d'inducció de l'expressió de la E-selectina de cèl·lules endotelials per les cèl·lules musculars llises i la seva inhibició per l'estrès de cisalla. Sang. 2007;110:519–528. doi: 10.1182/sang-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF, et al. ER, les micropartícules dependents de l'estrès derivades de cèl·lules musculars llises promouen la disfunció endotelial durant l'aneurisma i la dissecció de l'aorta toràcica. Clin Sci (Londres). 2017;131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et al. Calcificació de l'artèria coronària en adults joves amb malaltia renal terminal que estan sotmesos a diàlisi. N Engl J Med. 2000;342:1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Rigidesa arterial: un focus en la calcificació vascular i el seu vincle amb la mineralització òssia. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Calcificació cardiovascular en malaltia renal crònica: oportunitats terapèutiques. Toxines (Basilea). 2020;12:181. doi: 10.3390/toxins12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. L'òxid nítric regula la calcificació vascular interferint amb la senyalització del TGF. Cardiovasc Res. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. La disfunció endotelial agreuja la calcificació del medi arterial en rates administrades amb warfarina. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Contribucions de l'endoteli a la calcificació vascular. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et al. Disfunció endotelial en malalties cardiovasculars ateroscleròtiques i més enllà: del mecanisme a les farmacoteràpies. Pharmacol Rev. 2021;73:924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y, et al. Millora de la proteinúria, les funcions endotelials i els nivells asimètrics de dimetilarginina en la malaltia renal crònica: ramipril versus valsartan. Purificació de sang. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Efectes vasculars combinats de l'inhibidor de la HMG-CoA reductasa i el bloquejador del receptor d'angiotensina en pacients no diabètics sotmesos a diàlisi peritoneal. Trasplantament de Nephrol Dial. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. La inhibició de l'enzim convertidor d'angiotensina augmenta la concentració d'ADMA en pacients en hemodiàlisi de manteniment -- un estudi creuat aleatoritzat. BMC Nephrol. 2015;16:167. doi: 10.1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G i Consortium SiM-AC-RT. Impacte de la diabetis en els efectes dels inhibidors del cotransportador de sodi i glucosa-2 sobre els resultats renals: una metaanàlisi col·laborativa de grans assaigs controlats amb placebo. Lanceta. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Metaanàlisi que aborda l'efecte dels inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 sobre la dilatació mediada pel flux en pacients amb diabetis mellitus tipus 2. Am J Cardiol. 2022;165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; Investigadors de l'assaig PROCED. Justificació i disseny d'un assaig prospectiu, multicèntric, obert i aleatoritzat iniciat per un investigador per avaluar l'efecte de la ipragliflozina sobre la disfunció endotelial en la diabetis tipus 2 i la malaltia renal crònica: l'assaig PROCEED. Diabetol cardiovascular. 2020;19:85. doi: 10.1186/s12933-020-01065-w

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. L'empagliflozina restaura el deteriorament de la regulació endotelial de la relaxació i la contracció dels cardiomiòcits induït per la malaltia renal crònica. Ronyó Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. L'espironolactona augmenta la bioactivitat de l'òxid nítric, millora la disfunció del vasodilatador endotelial i suprimeix la conversió vascular d'angiotensina I/angiotensina II en pacients amb insuficiència cardíaca crònica. Circulació. 2000;101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. L'espironolactona millora la funció autònoma endotelial i cardíaca en pacients amb hemodiàlisi sense insuficiència cardíaca. J Hipertens. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B, et al. La finerenona redueix la rigidesa arterial intrínseca a Munich Wistar a partir de rates, un model genètic de malaltia renal crònica. Sóc J Nephrol. 2020;51:294– 303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. La finerenona atenua la disfunció endotelial i l'albuminúria en un model de malaltia renal crònica mitjançant una reducció de l'estrès oxidatiu. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chochol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et al. Inhibició IL-1 i funció vascular en ERC. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chochol M, et al. Funció vascular i reducció de l'àcid úric en l'etapa 3 d'ERC. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Ireland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG, et al. Un assaig controlat i aleatoritzat de l'efecte de l'allopurinol sobre l'índex de massa ventricular esquerre en pacients amb hemodiàlisi. Kidney Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. L'allopurinol beneficia la massa ventricular esquerra i la disfunció endotelial en la malaltia renal crònica. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. La reducció dels nivells d'àcid úric amb tractament amb allopurinol millora la funció endotelial en pacients amb malaltia renal crònica. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G, et al. Paricalcitol i funció endotelial en un assaig de malaltia renal crònica. Hipertensió. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Impacte de la suplementació de vitamina D en la vasomoció arterial, la rigidesa i els biomarcadors endotelials en pacients amb malaltia renal crònica. PLoS One. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Efecte del paricalcitol sobre la funció endotelial i la inflamació en la diabetis tipus 2 i la malaltia renal crònica. J Complicacions de la diabetis. 2015;29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chochol M. Colecalciferol, calcitriol i funció vascular en CKD: un assaig aleatoritzat i doble cec. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438– 1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Paricalcitol reduce l'albuminúria i la inflamació en la malaltia renal crònica: un assaig pilot aleatoritzat doble cec. Hipertensió. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels