Segona part Reutilització de fàrmacs per a malalties d'alta prevalença: pentoxifilina, un fàrmac antic i una nova oportunitat per a la malaltia renal diabètica

PENTOXIFILINA EN DKD

Un vell i nou amic

Pentoxifilina [3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-3,{7-dihidro-1Hpurina-2,{{8 }}diona] és un prometedor derivat antiinflamatori de metilxantina amb accions hemorreològiques. La pentoxifilina va ser aprovada per la FDA dels Estats Units per al tractament de la claudicació intermitent derivada de la malaltia vascular perifèrica fa 30 anys [87–89]. Aquest fàrmac disminueix la viscositat sanguínia, l'agregació d'eritròcits, la rigidesa dels eritròcits i l'agregació plaquetària. La millora de la flexibilitat i deformabilitat dels glòbuls vermells condueix a una millora del flux sanguini [89, 90]. Les propietats farmacològiques de la pentoxifilina s'han revisat amb freqüència i les evidències recents indiquen altres possibles efectes beneficiosos d'aquest fàrmac antic [91]. Així, s'ha suggerit la reutilització de la pentoxifilina per tractar la isquèmia cerebral, les malalties del fetge gras no alcohòlic i la preservació de la funció del múscul esquelètic [90].

Feu clic aquí per obtenirels beneficis de Cistanche

Les propietats hemorreològiques i el seu potencial per disminuir la pressió intraglomerular van provocar un interès primerenc per la pentoxifilina com a agent terapèutic en la malaltia renal. El 1982, Blagosklonnaia et al. [92] va presentar la primera evidència clínica dels efectes protectors renals de la pentoxifilina. Els pacients diabètics tractats amb 300 mg/dia de pentoxifilina durant 3 setmanes van millorar l'eGFR i van disminuir la proteinúria. La possible aplicació de la pentoxifilina per a la protecció renal en DKD es va renovar recentment, ja que els estudis van mostrar efectes antiinflamatoris, antiproliferatius i antifibròtics de la pentoxifilina [93, 94] (Taula 1).

Una sèrie de cinc assaigs clínics oberts realitzats entre el 1999 i el 2006 es van centrar en els efectes potencials de protecció renal de la pentoxifilina a la DKD (taula 1). En primer lloc, Navarro et al. [95] van reportar una disminució del 42,2 i el 59,3 per cent dels nivells de factor de necrosi tumoral sèrica (TNF) i proteïnúria, respectivament, en un grup reduït de pacients amb DM i ERC avançada sota tractament amb pentoxifilina (400 mg/dia; 6 mesos) en comparació amb un grup de control. Posteriorment, dos ECA oberts realitzats per Aminorroaya et al. [96] i Rodríguez-Morán et al. [97] també va informar d'una disminució de la proteïnúria en pacients amb DM tipus 2 no hipertensos amb microalbuminúria comparable als obtinguts amb el tractament amb IECA (captopril) després de l'administració de 400 mg de pentoxifilina tres vegades al dia (tid) durant 2 (40 per cent en pentoxifilina). -grup i 38,5% en el grup captopril) i 6 mesos (77,2% en el grup pentoxifilina i 76,6% en el grup captopril), respectivament. En un assaig posterior aleatoritzat i obert, Navarro et al. [98] va trobar una disminució percentual additiva de la proteinúria de l'11,2 per cent en aquells pacients amb DM tractats amb ARB que també van rebre 1200 mg/dia de pentoxifilina durant 4 mesos; és a dir, pacients que reben pentoxifilina. El tractament amb pentoxifilina també va disminuir els nivells sèrics i urinaris de TNF, sense variacions significatives en pacients exclusivament sota teràpia amb ARB. L'efecte antiproteinúric de la pentoxifilina es va correlacionar amb una disminució dels nivells urinaris de TNF [98]. Finalment, un ECA posterior de Rodríguez-Morán et al. [99] va informar recentment d'una disminució dels nivells d'excreció de proteïnes urinàries de pes molecular alt i baix (disminució del 73,8 i 86,4 per cent, respectivament) en pacients amb DM tipus 2 microalbuminúrics no hipertensos tractats amb 400 mg de pentoxifilina ( tid durant 16 setmanes) no rebent teràpia amb IECA o ARA. Un ECA publicat per Badri et al. [100] va mostrar una disminució del 56 per cent de la proteinúria en un grup reduït de pacients no diabètics amb glomerulonefritis amb teràpia addicional amb pentoxifilina al bloqueig de fons de RAS sense afectar l'eGFR. Altres assaigs clínics amb diferents dissenys d'estudi, dosificacions de fàrmacs i períodes de seguiment també van examinar els efectes protectors renals de la pentoxifilina amb resultats generalment poc concloents. Un assaig clínic controlat obert realitzat per Diskin et al. [101] no va trobar cap efecte antiproteinúric additiu de la pentoxifilina en pacients amb glomeruloesclerosi diabètica amb antecedents de teràpia IECA i ARB després d'1 any de seguiment. Les preocupacions importants d'aquest estudi són el seu disseny no aleatori, el nombre reduït de participants (14 pacients) i l'ús del bloqueig dual de RAS, que té importants preocupacions de seguretat [25, 112]. En un ECA doble cec, Perkins et al. [102] tampoc no va trobar diferències en la proteinúria en 40 pacients amb DKD amb ERC lleu a moderada després d'1 any de teràpia addicional amb pentoxifilina al bloqueig de RAS. No obstant això, van observar una desacceleració en la disminució de la funció renal en el grup tractat amb pentoxifilina en comparació amb el grup control, amb una diferència mitjana entre grups de 6,0 ml/min/1,73 m2, i van argumentar que la proteinúria pot no constituir sempre un resultat substitutiu òptim. paràmetre en aquests estudis.

Fins ara, l'ECA més important que avalua els efectes protectors renals de la pentoxifilina en DKD és l'estudi Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nefropathy (PREDIAN), publicat el 2015 per Navarro Gonzalez et al. [84]. L'estudi va incloure 169 pacients amb DM tipus 2 amb ERC en estadis 3 i 4 i albumínúria residual malgrat el bloqueig de RAS. Després de 2 anys de seguiment, els pacients aleatoritzats al grup actiu (1200 mg/dia de pentoxifilina a més del bloqueig de RAS) van presentar una disminució de la taxa de progressió de la malaltia renal, amb una diferència mitjana d'eGFR entre els grups de 4,3 mL/ min/1,73 m2, acompanyat d'una disminució del 14,9% de la proteinúria (augment del 5,7% en el grup control). La desacceleració de la disminució de la GFR en el braç de pentoxifilina va començar al mes 6 i va assolir significació estadística després d'1 any, cosa que suggereix que el benefici terapèutic només es pot observar a llarg termini. A més, el TNF d'orina va presentar una disminució del 10,6 per cent en el grup de pentoxifilina, sense canvis en el grup control.

Suplement de Cistanche

En l'actualitat, la identificació del paper central de la inflamació en el desenvolupament i la progressió de la CKD i les seves possibles dianes terapèutiques constitueix un important camp d'investigació per als nefròlegs. Les accions antiinflamatòries provocades per la pentoxifilina s'han relacionat amb efectes antialbuminúrics [93, 113–118]. En aquest sentit, també s'ha trobat un efecte antiproteinúric o de preservació de la funció renal de la pentoxifilina en subjectes no diabètics. Goicoechea et al. [103] van informar d'una estabilització de la funció renal i una disminució significativa dels marcadors d'inflamació, com ara el TNF, el fibrinogen i la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat (PCR; una disminució del 45,5, 11,1 i 57,4 per cent, respectivament) en pacients amb estadi 3. CKD o superior que van rebre teràpia amb pentoxifilina en comparació amb aquells que només tenen bloqueig de RAS. La proteinúria no va disminuir en el grup de pentoxifilina, tot i que hi va haver una taxa d'abandonament i un seguiment incomplet. Lin et al. [104] va trobar que la pentoxifilina a més de la teràpia de fons amb ARB va estabilitzar la GFR i va disminuir la proteinúria (-23,9 per cent) en pacients amb ERC macroalbuminúrica en estadi 3 després d'1 any de seguiment en comparació amb la monoteràpia ARB, per als quals la proteinúria va augmentar un 13,8 per cent. A més, la pentoxifilina va disminuir els nivells urinaris de TNF i la proteïna quimioatraient monòcits 1 (MCP{25}}) (TNF: 42,8 per cent enfront del 18,8 per cent i MCP-1: -28,9 per cent enfront del 6,2 per cent, per a pentoxifilina i grups control, respectivament). Una disminució d'ambdós paràmetres va estar directament relacionada amb el canvi de la proteinúria en el grup de pentoxifilina. Chen et al. [105] va informar que 800 mg / dia de pentoxifilina durant 6 mesos va disminuir la proteinúria en 17 pacients amb malalties glomerulars primàries [36,5 per cent i 33,9 per cent de disminució de la proteïnúria de 24 hores (g / g Cr)]. Aquesta disminució es va associar amb una disminució del percentatge mitjà urinària de disminució del 46% dels nivells d'excreció urinària de MCP-1. En un estudi més gran, Chen et al. va publicar una anàlisi retrospectiva d'un estudi que comprenia 661 pacients amb ERC estadis 3-5 tractats amb pentoxifilina [106]. De nou, la pentoxifilina a més del bloqueig de RAS va tenir efectes protectors renals en el subconjunt de pacients amb nivells més alts de proteinúria. Un assaig realitzat per Shu et al. [107] va informar d'una disminució del 19,6 per cent de la proteinúria al tercer mes i una millora de la supervivència de l'empelt al final de l'estudi en receptors de trasplantament renal no diabètics amb nefropatia d'al·lograft crònica i microalbuminúria tractats amb pentoxifilina durant almenys 6 mesos.

Dues metaanàlisis recents van informar dels efectes de la pentoxifilina sola o en combinació amb altres tractaments en la disminució de la proteinúria i la preservació de la funció renal en pacients amb ERC diabètics o no diabètics. En la primera metaanàlisi, Leporine et al. [119] va concloure que la pentoxifilina era eficaç per reduir la proteinúria en comparació amb el control, un benefici que era més evident en pacients amb DM tipus 1, proteïnúria més alta a la línia de base i insuficiència renal precoç. També van trobar una millora de la funció renal (eGFR/eliminació de creatinina) a llarg termini i en pacients amb ERC més avançada. A la segona metaanàlisi, Liu et al. [120] va concloure que la pentoxifilina en combinació amb el bloqueig de RAS disminueix la proteinúria i alenteix la disminució de la funció renal en pacients amb estadis 3-5 d'ERC.

Finalment, una anàlisi d'un conjunt de dades administratives a nivell nacional de pacients amb ERC avançada que identificaven dues cohorts coincidents de puntuacions de propensió (usuaris i no usuaris de pentoxifilina) va informar que el grup de pentoxifilina estava protegit de l'ESKD [121] Aquesta va ser la primera evidència de la capacitat de la pentoxifilina per disminuir la risc d'ESKD fins i tot en pacients amb ERC avançada.

Cistanche tubulosa

Mecanismes de protecció renal per pentoxifilina

La pentoxifilina és un derivat de metil-xantina amb diversos efectes, inclosa la inhibició no selectiva de les fosfodiesterases (PDE). L'equilibri de l'adenosina cíclica intracel·lular- 3,5-monofosfat (cAMP), un segon missatger de senyalització intracel·lular important, depèn principalment de l'activitat de dos enzims: l'adenilil ciclasa, que té un paper important en l'AMPc. síntesi i PDE, que hidrolitzen cAMP [122, 123]. Per tant, la inhibició de les PDE per la pentoxifilina evita la degradació de l'AMPc (Fig. 1). Els nivells elevats d'AMPc, al seu torn, promouen l'activació de la proteïna cinasa A (PKA) que condueix a la fosforilació de diversos efectors seguida de la inhibició de les vies de senyalització implicades en la proteinúria i la fibrosi renal [124–126].

Les PDE han sorgit com a objectius prometedors per a la intervenció farmacològica contra la progressió de la CKD [127–129]. Les cèl·lules de mamífers tenen 11 famílies de gens (PDE1–PDE11) i cada família inclou entre 1 i 4 gens diferents, donant ~20 gens en mamífers que codifiquen ~60 isoformes diferents de PDE. In vitro, la pentoxifilina inhibeix els isoenzims PDE3 i/o PDE4 mitjançant una via dependent de PKA [124, 126, 130]. És important destacar que els isoenzims PDE3 i PDE4 s'expressen principalment en monòcits i neutròfils [131–133], cosa que els converteix en un objectiu terapèutic en moltes malalties inflamatòries, com ara l'asma, la malaltia pulmonar obstructiva crònica, la malaltia inflamatòria intestinal, la psoriasi, la inflamació del sistema nerviós i els reumatoides. artritis [133]. La pentoxifilina presenta propietats antiinflamatòries mediades per la inhibició de les PDE que admet la seva aplicació potencial en la protecció renal de pacients amb DM [113–118]. En models experimentals, la pentoxifilina modula vies de senyalització o components desencadenats per citocines inflamatòries. In vitro, la pentoxifilina inhibeix la síntesi de TNF induïda per endotoxines en macròfags RAW 264.7 [108]. La pentoxifilina també va inhibir la producció de TNF induïda per endotoxines tant en el sèrum de ratolins com en cèl·lules exsudades peritoneals adherides cultivades [93]. En un model de rata de glomerulonefritis crentica, la pentoxifilina exerceix accions antiinflamatòries i immunomoduladores mitjançant la inhibició del TNF renal, ICAM-1, RANTES, MCP-1 i OPN, suprimint així la lesió renal progressiva [109]. De la mateixa manera, la pentoxifilina disminueix l'expressió renal de citocines proinflamatòries, incloent TNF i IL6 en models de rata diabètica induïda per estreptozotocina o al·loxà [110, 111], millorant la hipertròfia renal i la retenció de sodi [110]. Els assaigs clínics que avaluen les propietats antiinflamatòries d'aquest fàrmac en pacients no diabètics informen d'efectes moduladors considerables sobre la producció de citocines inflamatòries i molècules d'adhesió en pacients amb malaltia de l'artèria coronària i aterosclerosi [134, 135]. De la mateixa manera, la pentoxifilina va disminuir l'expressió de TNF i interferó gamma en pacients amb ESKD [136].

Com s'ha comentat anteriorment, la majoria dels ECA que avaluen els efectes renals de la pentoxifilina en pacients amb DM han mostrat protecció renal, evidenciada per la disminució de la proteinúria i, en alguns casos, la millora o conservació de la TFG (fig. 2). És important destacar que alguns ECA també van observar una disminució significativa dels paràmetres inflamatoris. L'efecte antiproteinúric de la pentoxifilina s'ha associat amb una disminució significativa dels nivells de TNF [95, 99]. De la mateixa manera, els assaigs clínics realitzats en pacients amb ERC amb estadi 3 o superior van informar d'una estabilització de la funció renal i una disminució dels nivells circulants de TNF, fibrinogen i PCR després del tractament amb pentoxifilina [118] i una disminució de la proteinúria i dels nivells urinaris de TNF i MCP1 després d'1. any amb pentoxifilina addicional a la teràpia de fons ARB [104]. L'assaig PREDIAN [84] va avaluar els efectes protectors renals de la pentoxifilina en pacients amb DKD sota bloqueig de RAS. Després de 2 anys, els pacients amb pentoxifilina van presentar una disminució de la progressió de la malaltia renal acompanyada d'una disminució de la proteinúria i dels nivells urinaris de TNF. Dues metaanàlisis també van assenyalar la disminució de la producció de citocines proinflamatòries com l'explicació més probable d'aquest efecte antiproteinúric en pacients amb DKD [137] i van concloure que la pentoxifilina disminueix additivament la proteinúria i el TNF en pacients amb DKD que reben inhibidors de RAS [138].

Un efecte beneficiós inesperat de la pentoxifilina en pacients amb DKD podria ser l'estimulació de factors que promouen la salut renal [139]. La proteïna Klotho és un regulador important del metabolisme mineral expressat principalment a les cèl·lules epitelials tubulars del ronyó i, en menor mesura, a les glàndules paratiroides, el plexe coroide del cervell, el teixit vascular i les cèl·lules sanguínies perifèriques [140, 141]. Es poden trobar dues formes de Klotho: una proteïna transmembrana d'un sol pas i una forma soluble generada a partir de la divisió proteolítica del domini extracel·lular de la forma unida a la membrana [142]. El Klotho soluble es troba en el líquid cefaloraquidi, l'orina i la sang, i disminueix en pacients amb ERC amb la progressió de la malaltia. Klotho té efectes antienvelliment i protectors renals. La prevenció epigenètica específica de la baixada de Klotho va prevenir la lesió renal aguda en ratolins [143]. Curiosament, els pacients amb DM tipus 2 també tenen nivells més baixos de Klotho soluble [144, 145] i el Klotho renal disminueix en les biòpsies de pacients amb estadis inicials de DKD [146]. En conjunt, aquestes dades apunten a la utilitat potencial de Klotho com a biomarcador primerenc de la insuficiència renal en pacients amb DM tipus 2 i a la baixa regulació de Klotho com a motor de la progressió de la DKD [147]. A més, Klotho ha estat inversament relacionat amb la inflamació. Les citocines proinflamatòries com TNF i TWEAK (inductor feble de l'apoptosi semblant al factor de necrosi tumoral) inhibeixen l'expressió renal de Klotho de manera mediada per NF-κB in vivo i in vitro [148–151]. La traducció clínica d'aquesta observació està recolzada per una anàlisi post hoc de l'assaig PREDIAN [84]. L'administració de pentoxifilina a pacients amb DM tipus 2 amb ERC estadis 3 i 4 va disminuir el TNF sèric i urinari i augmentar els nivells sèrics i urinaris de Klotho [85]. Tot i que es desconeixen els mecanismes precisos, una hipòtesi factible és que l'estimulació de la producció de Klotho per la pentoxifilina pot resultar de les seves propietats antiinflamatòries, tot i que en cèl·lules tubulars cultivades, la pentoxifilina va prevenir directament la regulació a la baixa de l'expressió de Klotho induïda per l'albuminúria [85, 152]. ]. A més, la pentoxifilina va augmentar la cèl·lula tubular Klotho per sobre dels nivells inicials, cosa que suggereix que la promoció de l'expressió renal pot ser un dels mecanismes de protecció renal de la pentoxifilina. A més, un estudi experimental publicat recentment, va confirmar l'efecte positiu de les dosis terapèutiques de pentoxifilina (10 ug/mL) sobre l'expressió de Klotho en cèl·lules RAW 264.7, demostrant que aquesta regulació no es limita a les cèl·lules renals [153].

Herba Cistanche

CONCLUSIONS I PERSPECTIVES DE FUTUR

Es preveu que la càrrega mundial de la diabetis augmentarà dràsticament en les properes dècades paral·lelament a l'augment de l'obesitat. Una de les complicacions més importants de la diabetis és la DKD, que augmenta substancialment la morbiditat i mortalitat cardiovascular, determinant un deteriorament considerable de la qualitat de vida. De fet, la CKD es convertirà en la cinquena causa mundial de mort l'any 2040 [154]. En un estudi recent de cohorts gran i retrospectiu que va incloure 65 000 adults amb DM tipus 2 i ERC, una proporció elevada (10% -17%) de pacients va presentar progressió de la malaltia durant un seguiment mitjà de només 2 anys [153] . Estudis anteriors també van indicar que la DM és una causa més freqüent de progressió accelerada de la CKD a l'ESKD en comparació amb altres predictors com la proteinúria, la insuficiència cardíaca, l'anèmia i la pressió arterial sistòlica elevada [155].

Fins i tot amb l'ús generalitzat dels agonistes del receptor SGLT2i i GLP-1, es manté un risc residual substancial de progressió de la DKD. Per tant, cal trobar noves dianes i estratègies terapèutiques. La pentoxifilina constitueix un fàrmac potencialment reutilitzat per al tractament de la DKD. Tot i que la reutilització de la pentoxifilina constitueix una oportunitat prometedora per proporcionar un accés de baix cost a una teràpia factible en DKD, hi ha diversos reptes. Un estudi recent va informar d'un augment del risc d'esdeveniments hemorràgics importants en pacients amb ERC en tractament amb pentoxifilina [156]. Aquesta població té un risc més elevat de sagnat a causa de la presència de disfunció plaquetària i anèmia, especialment en pacients amb albuminúria [157, 158].

Com assenyalen Leporini et al. [119] en una revisió sistemàtica i metaanàlisi destinada a avaluar els beneficis de la pentoxifilina sobre els resultats renals en pacients amb CKD, si aquest fàrmac pot ser útil per retardar la progressió de la malaltia segueix sent parcialment sense resposta per raons definides. Un d'ells és l'heterogeneïtat dels estudis pel que fa a la mida de la mostra, les dosis de pentoxifilina, la població a l'estudi (estadi i etiologia de l'ERC, nivells de proteinúria), grups control i tractaments concomitants de bloqueig de RAS. La majoria dels ECA eren de baixa qualitat metodològica i es van dur a terme amb mides de mostra petites i només van proporcionar dades a curt termini per als punts finals de funció renal substituts com ara eGFR o creatinina sèrica, proteinúria i albuminúria.

Es necessiten estudis futurs amb seguiments més llargs, mides de mostra més grans i resultats clínics durs. Segons el nostre coneixement, actualment, els assaigs clínics de dues fases IV estan avaluant els efectes de la pentoxifilina en la progressió dels pacients amb DKD. El Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) és un ECA multicèntric, doble cec, controlat amb placebo, dissenyat per avaluar la utilitat de la pentoxifilina, quan s'afegeix a l'atenció habitual, en la disminució de la incidència d'ESRD o mort en pacients amb tipus 2 diabetis amb DKD [159]. La inscripció de pacients per a aquest estudi (que s'estima en 2510 participants) va començar l'any 2019 i la data de finalització principal serà a principis de 2028. El segon assaig clínic del curs, PENFOSIDINE (Efecte pentoxifilina en pacients amb nefropatia diabètica, NCT03664414). ), va començar el 2018. La PENFOSIDINA va incloure 196 pacients amb DKD i els objectius incloïen avaluar els efectes antioxidants, antiinflamatoris i antifibròtics de rebre pentoxifilina (400 mg/tres vegades al dia) durant 2 anys. Els resultats d'aquests assaigs faran llum sobre els efectes a llarg termini de la pentoxifilina sobre diversos marcadors d'inflamació, estrès oxidatiu i fibrosi, sobre marcadors substituts de la funció renal, com ara una disminució de la proteinúria i els canvis en el FGe, i sobre els punts finals durs com ara com ESRD i la mort.

Extracte de Cistanche

En qualsevol cas, un problema important que s'enfronta a la reutilització de molts fàrmacs, inclosa la pentoxifilina, és l'absència d'exclusivitat per a la indústria. Com que la pentoxifilina va ser aprovada per a la claudicació intermitent, no es van fer estudis sobre la seva utilitat per a altres malalties abans de l'aprovació o abans de la caducitat de la patent. Això implica que el finançament per a investigacions futures està molt compromès tot i que la investigació actual pot demostrar l'eficàcia de la pentoxifilina en altres malalties. Les empreses farmacèutiques troben que és menys lucratiu redirigir els recursos cap a programes de reutilització donada la manca de regulacions estandarditzades que garanteixin la protecció del mercat. A més, fins i tot després de l'aprovació de la comercialització, la prescripció sense llicència i fora de l'etiqueta d'una versió genèrica d'aquest vell medicament deixa poc o cap espai per a beneficis per a la indústria. Per tant, els ECA fonamentals a la recerca d'una indicació de DKD per a la pentoxifilina haurien de ser finançats per programes d'assaig recolzats pel govern.

A més, una nova indicació reeixida del fàrmac reutilitzat requereix un coneixement ampli de la patogènesi de la malaltia diana, així com del mecanisme d'acció postulat del fàrmac. Les dades actuals apunten a la capacitat de la pentoxifilina per alentir la progressió de la CKD quan hi ha macroalbuminúria, fins i tot en etapes avançades de DKD amb una teràpia bloquejadora de RAS maximitzada. Tanmateix, tot i que hi ha proves d'un efecte antiinflamatori, no es coneix el mecanisme precís de l'efecte beneficiós i també pot implicar l'augment de la producció de Klotho. Les vies patògenes per a la DKD es comprenen malament, com s'exemplifica amb el conjunt d'eines terapèutiques pobres i la inflamació de baix grau és només un dels mecanismes que contribueixen interrelacionats juntament amb la hiperglucèmia, el metabolisme lipídic alterat, la hiperactivació de RAS i l'augment de l'activitat simpàtica. En qualsevol cas, un estudi en profunditat del potencial terapèutic ocult de la pentoxifilina i la seva reutilització per a la nova indicació de DKD ofereix una gran esperança per disminuir el risc renal residual i prevenir el creixement de la pandèmia de DKD.

REFERÈNCIES

87. Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA. Drugs-FDA: Productes farmacèutics aprovats per la FDA. http://www.accessdata.fda.gov (15 d'octubre de 2021, data de l'últim accés)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Tractament de la claudicació intermitent amb pentoxifilina: 12 mesos, assaig aleatori: distància a peu i microcirculació. Angiologia 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifilina: un nou fàrmac per al tractament de la claudicació intermitent. Mecanisme d'acció, farmacocinètica, eficàcia clínica i efectes adversos. Farmacoteràpia 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Farmacologia de la pentoxifilina, un agent hemorreològic per al tractament de la claudicació intermitent. Angiologia 1984; 35: 407–417

91. Campana DSH. Són encara rellevants els efectes proteics de la pentoxifilina en la teràpia de la diabetis i les seves complicacions? Diabetis Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. Efecte de trental sobre els índexs de funció renal en diabetis mellitus. Probl Endokrinol 1982; 28: 3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. Supressió de pentoxifilina de la transcripció del gen del factor de necrosi tumoral. Cirurgia 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Reutilització de la pentoxifilina per al tractament de la fibrosi: una visió general. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. Excreció de proteïnes urinàries i factor de necrosi tumoral sèrica en pacients diabètics amb insuficiència renal avançada: efectes de l'administració de pentoxifilina. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Comparació de l'efecte de la pentoxifilina i el captopril sobre la proteinúria en pacients amb diabetis mellitus tipus 2. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. La pentoxifilina és tan efectiva com el captopril en la reducció de la microalbuminúria en pacients diabètics de tipus 2 no hipertensos-Assaig aleatoritzat equivalent. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Efecte antiproteinúric additiu de la pentoxifilina en pacients amb diabetis tipus 2 amb bloqueig del receptor de l'angiotensina II: un assaig controlat, aleatoritzat i a curt termini. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. Efectes de la pentoxifilina sobre el perfil d'excreció de proteïnes urinàries de pacients diabètics tipus 2 amb microproteinúria: un assaig aleatoritzat doble cec controlat amb placebo. Clin Nephrol 2006; 66: 3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et al. Efecte de la pentoxifilina addon sobre la proteinúria en la glomerulonefritis membranosa: un assaig controlat amb placebo de 6-mes. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. L'addició de pentoxifilina reduirà la proteinúria en pacients amb glomeruloesclerosi diabètica refractària a les dosis màximes tant d'un inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina com d'un bloquejador del receptor d'angiotensina? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. Efecte de la pentoxifilina sobre la disminució de la GFR en la CKD: un assaig pilot, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Efectes de la pentoxifilina sobre els paràmetres inflamatoris en pacients amb malaltia renal crònica: un assaig aleatoritzat. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. Efecte de la pentoxifilina a més del losartan sobre la proteinúria i el GFR en CKD: un assaig aleatoritzat de 12 mesos. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. La pentoxifilina millora la proteinúria mitjançant la supressió de la proteïna quimioatraient monòcits renals-1 en pacients amb malalties glomerulars primàries proteïnúriques. Kidney Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. Efecte renoprotector de la combinació de pentoxifilina amb inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina o bloquejador del receptor d'angiotensina II en la malaltia renal crònica avançada. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. Efecte de la pentoxifilina sobre la funció de l'empelt dels receptors de trasplantament renal complicat amb nefropatia d'al·loempelt crònica. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. La dexametasona i la pentoxifilina inhibeixen la síntesi del factor de necrosi tumoral/caquectina induïda per endotoxines en punts separats de la via de senyalització. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et al. La pentoxifilina suprimeix el factor alfa de necrosi del tumor renal i millora la glomerulonefritis experimental en rates. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. La pentoxifilina millora l'expressió del factor de necrosi tumoral renal, la retenció de sodi i la hipertròfia renal en rates diabétiques. Am J Nephrol 2004; 24: 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. La pentoxifilina redueix el procés inflamatori en rates diabètiques: relació amb disminucions de citocines proinflamatòries i òxid nítric sintasa inductible. J Inflamm (Londres) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Bloqueig dual del sistema renina-angiotensina per a la nefroprotecció: encara sota escrutini. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. La modulació de citocines per PX afecta de manera diferent les proteïnes específiques de la fase aguda durant la sèpsia en rates. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Efectes de la pentoxifilina, pentifilina i interferó gamma sobre la proliferació, diferenciació i síntesi de matriu de fibroblasts renals humans. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Els efectes antiinflamatoris de la pentoxifilina inhibidora de la fosfodiesterasa a la rata. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. La pentoxifilina disminueix el dany oxidatiu al teixit renal induït per l'estreptozotocina a la rata. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. El paper de les citocines inflamatòries en la nefropatia diabètica. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Citocines inflamatòries en la nefropatia diabètica. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Efecte de la pentoxifilina sobre els resultats renals en pacients amb malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifilina més IECA/ARA per a la proteinúria i la funció renal en la malaltia renal crònica: una metaanàlisi. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. La pentoxifilina disminueix el risc de diàlisi en pacients amb malaltia renal crònica avançada. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Superfamília de la fosfodiesterasa de nucleòtids cíclics (PDE): un nou objectiu per al desenvolupament d'agents terapèutics específics. Pharmacol Ther 2006; 109: 366–398

123. Cheng J, Gran JP. Inhibidors de la fosfodiesterasa de nucleòtids cíclics (PDE): nous agents terapèutics per a la malaltia renal progressiva. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. La pentoxifilina inhibeix l'expressió de ciclina D1 estimulada pel factor de creixement derivat de les plaquetes a les cèl·lules mesangials bloquejant la translocació de la membrana Akt. Mol Pharmacol 2003; 64: 811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. La pentoxifilina atenua la fibrosi tubulointersticial bloquejant la transcripció activada per Smad3/4- i els efectes profibrogènics del factor de creixement del teixit connectiu. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. Regulació dual de l'expressió de la proteïna quimioatraient CCL2/monòcits induïda pel factor de necrosi tumoral-1 a les cèl·lules musculars llises vasculars mitjançant el factor nuclear-kappaB i la proteïna activadora-1: modulació per inhibició de la fosfodiesterasa tipus III. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: una revisió de la seva farmacodinàmica i propietats farmacocinètiques i la seva eficàcia terapèutica. Drogues 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Objectius terapèutics per al tractament de malalties renals fibròtiques. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Malaltia renal diabètica: fisiopatologia i dianes terapèutiques. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et al. La pentoxifilina inhibeix la proliferació induïda per PDGF de la síntesi de col·lagen estimulada per TGF beta per les cèl·lules musculars llises vasculars. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Anàlisi dels perfils d'isoenzims PDE en cèl·lules i teixits mitjançant mètodes farmacològics. En inhibidors de la fosfodiesterasa. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. La fosfodiesterasa 4B2 és l'espècie de fosfodiesterasa predominant i pateix una regulació diferencial de l'expressió gènica en monòcits i neutròfils humans. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Inhibidors de la fosfodiesterasa-4 per al tractament de malalties inflamatòries. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. La pentoxifilina redueix l'activitat proinflamatòria i augmenta l'activitat antiinflamatòria en pacients amb malaltia de l'artèria coronària: un estudi aleatoritzat controlat amb placebo. Aterosclerosi 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. La pentoxifilina disminueix el nivell sèric de molècules d'adhesió en pacients amb aterosclerosi. Iran Biomed J 2014; 18: 23–27

136. Cooper A. La pentoxifilina millora els nivells d'hemoglobina en pacients amb anèmia resistent a l'eritropoietina en insuficiència renal. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et al. L'efecte de la pentoxifilina sobre la proteinúria en la malaltia renal diabètica: una metaanàlisi. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et al. Eficàcia i seguretat de combinar pentoxifilina amb inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina o bloquejador del receptor d'angiotensina II en la nefropatia diabètica: una metaanàlisi. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. Regulació a la baixa dels factors protectors renals per inflamació: paper dels factors de transcripció i mecanismes epigenètics. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. La mutació del gen Klotho del ratolí condueix a una síndrome semblant a l'envelliment. Natura 1997; 390: 45–51

141. Donar-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Expressió del sistema FGF23/KLOTHO en teixit vascular humà. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et al. L'ARNm Klotho alternatiu humà és un objectiu de desintegració de l'ARNm mediat per sense sentit empalmat de manera ineficient en la malaltia renal. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. Activació del gen objectiu in vivo mitjançant la modulació transepigenètica mediada per CRISPR/Cas9-. Cèl·lula 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Associació de -klotho soluble en plasma amb pro-endotelina-1 en pacients amb diabetis tipus 2. Aterosclerosi 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. Els canvis dels nivells sèrics de klotho i NGAL i la seva correlació en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 amb diferents estadis d'albúmina urinària. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Disminució de l'expressió renal -Klotho en la nefropatia diabètica precoç en humans i ratolins i el seu possible paper en l'excreció urinaria de calci. Kidney Int 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Disminució del plasma -Klotho prediu la progressió de la nefropatia en pacients diabètics tipus 2. J Diabetes Complicat 2016; 30: 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. Les citocines inflamatòries TWEAK i TNF redueixen l'expressió de klotho renal mitjançant NF-κB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et al. L'esgotament de Klotho contribueix a augmentar la inflamació al ronyó del model de ratolí db/db de diabetis mitjançant la fosforilació RelA (serina)536. Diabetis 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. Associació entre els nivells sèrics de Klotho i les citocines inflamatòries en la malaltia cardiovascular: un estudi de casos i controls. Envelliment (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. Progressió de la malaltia renal crònica entre pacients amb diabetis tipus 2 identificats a les reclamacions administratives dels EUA: un estudi de cohort de població. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. Reducció de l'albumínúria del factor anti-envelliment klotho: l'enllaç perdut que podria explicar l'associació de l'albumínúria patològica amb la mort prematura. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, et al. Canvi d'expressió de proteïnes induït per pentoxifilina a les cèl·lules RAW 264.7 tal com es determina mitjançant cromatografia líquida d'alt rendiment basada en immunoprecipitació. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), Federació Europea de Pacients Renals (EKPF) RICORS2040: la necessitat de la investigació col·laborativa en la malaltia renal crònica. Clin Kidney J 2021; 15: 372–387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et al. Taxes i predictors contemporanis de la progressió ràpida de la malaltia renal crònica en adults amb i sense diabetis mellitus. BMC Nephrol 2018; 19: 146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. El risc d'esdeveniments hemorràgics importants en pacients amb malaltia renal crònica en tractament amb pentoxifilina. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Malaltia renal crònica i risc d'hemorràgia en pacients amb alt risc cardiovascular: un estudi de cohort. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. El risc d'hemorràgia perioperatòria en pacients amb malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Pentoxifilina en la malaltia renal diabètica (VA PTXRx): protocol per a un assaig controlat aleatoritzat pragmàtic. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 i Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanya,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Espanya,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanya,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espanya,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spain,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanya,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanya

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espanya