Part 1: Activitat anticancerígena de calcons naturals i sintètics

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Resum: Càncerés una condició causada per molts mecanismes (genètics, immunològics, oxidatius i inflamatoris).Teràpia anticancerígenapretén destruir o aturar el creixement de cèl·lules canceroses. La resistència al tractament és la principal causa de la ineficiència de les teràpies estàndard actuals. Les teràpies dirigides són les més efectives a causa del baix nombre d'efectes secundaris i la poca resistència. Entre els compostos naturals de molècules petites, els flavonoides són de particular interès per a la identificació de nous agents anticancerígens. Els calcones són precursors de tots els flavonoides i tenen moltes activitats biològiques. L'activitat anticancerígena de les calcones es deu a la capacitat d'aquests compostos d'actuar sobre moltes dianes. Els calcons naturals, com els licocalcons, el xantohumol (XN), el pandurat (PA) i la loncocarpina, han estat àmpliament estudiats i modulats. S'ha dut a terme la modificació de l'estructura bàsica de les calcones per obtenir compostos amb propietats citotòxiques superiors modulant els residus aromàtics, substituint els residus aromàtics per heterocicles i obtenint molècules híbrides. S'han obtingut un gran nombre de derivats de la calcona amb residus com èter diaril, sulfonamida i amina, la seva presència és favorable per a l'activitat anticancerígena. La modificació del grup amino en l'estructura de les calcones amino sempre és favorableantitumoralactivitat. És per això que s'han obtingut molècules híbrides de calcones amb diferents heterocicles de nitrogen a la molècula. D'aquests, els azols (imidazol, oxazols, tetrazols, tiazols, 1,2,3-triazols i 1,2,4-triazols) tenen una importància especial per a la identificació de nous agents anticancerígens.

Paraules clau: calcó; azol; càncer; línia cel·lular; bioactivitat; interacció lligand-receptor

Feu clic per obtenir més informació sobre els efectes dels productes

1. Introducció

Càncerés un problema de salut pública important que té un nombre reduït de teràpies efectives, un pronòstic dolent i una alta taxa de mortalitat [1]. Moltes cèl·lules canceroses s'adapten metabòlicament a l'efecte Warburg, que inclou un augment de l'absorció de glucosa i nutrients i la producció d'àcid làctic, fins i tot en condicions aeròbiques. [2] El coneixement precís de l'epidemiologia del càncer proporciona informació essencial sobre les possibles causes i tendències de la població per aquesta malaltia, fent possible una intervenció favorable per identificar mètodes efectius de prevenció, seguiment i diagnòstic. [3] L'etiologia dels càncers està influenciada per factors hereditaris i ambientals. Per exemple, s'ha observat informació genètica alterada en cèl·lules canceroses |4]. Per aquest motiu, un gran nombre d'estudis han caracteritzat els canvis genòmics en el càncer des de vies de senyalització oncogèniques de formació de cèl·lules fins a l'espectre de mutacions en diferents subtipus de càncer [5]. A més, en els processos oncogènics, les vies inflamatòries i immunes estan correlacionades amb nombrosos components cel·lulars i humorals i tenen vies de senyalització comunes. En el cas de la inflamació associada a malalties tumorals, els processos són llargs i greus. [6] Se sap que la inflamació i el càncer estan correlacionats de dues maneres: la via intrínseca i la via extrínseca. La via extrínseca s'activa per l'inici de processos oncològics perinflamació. En el cas de la via intrínseca, les deficiències somàtiques i les mutacions genètiques activen vies de senyalització i provoquen un augment de la resposta inflamatòria [7]. Un altre determinant del càncer és l'activació del sistema immunitari, que es correlaciona amb moltes vies metabòliques a les cèl·lules canceroses [8]. En pacients amb càncer, un gran nombre de cèl·lules s'alliberen a la circulació diàriament. Per a la formació de metàstasis, les cèl·lules canceroses surten del lloc primari, entren al torrent sanguini, estan sotmeses a la pressió dels vasos sanguinis, s'adapten a l'entorn cel·lular secundari i interfereixen amb les cèl·lules immunitàries 9]. La proliferació de cèl·lules canceroses també és causada per l'acumulació d'espècies d'oxigen, que tenen la capacitat de distorsionar macromolècules i induir la mort cel·lular [10]. Les espècies reactives d'oxigen i nitrogen (ROS/RNS) són produïdes per cèl·lules inflamatòries i cèl·lules epitelials. Les ROS/RNS provoquen la desnaturalització de l'ADN dels òrgans sota la pressió del procés inflamatori i provoquen l'inici de la carcinogènesi. S'ha demostrat que el dany a l'ADN, especialment a l'8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina i 8-nitroguanidina, és un mecanisme molecular del càncer[ 11]. L'apoptosi cel·lular o mort cel·lular programada és un dels mètodes essencials per regular la carcinogènesi i és una contracció de la cèl·lula, que indueix la fragmentació de l'ADN i la condensació de la cromatina [12,13]. Hi ha dues vies apoptòtiques essencials (la mort del receptor i les vies mitocondrials). Molts estudis han identificat molts objectius potencials per a la teràpia contra el càncer [14]. Actuar sobre aquests objectius té com a objectiu destruir o aturar el creixement de cèl·lules canceroses [15]. Les caspases, un grup de cisteïna proteases que degraden les proteïnes cel·lulars, són dianes importants per a la teràpia contra el càncer perquè tenen un paper essencial en la senyalització apoptòtica [16]. La via PI3K/AKT també es considera un dels mecanismes clau implicats en la migració cel·lular, la invasió i la transició a través de l'epiteli mesenquimal pulmonar. A més, aquesta via de senyalització s'associa amb la proliferació i metàstasis en els carcinomes de cèl·lules renals, l'apoptosi de les cèl·lules en els carcinomes de la faríngia i influeix en la progressió de les cèl·lules canceroses a la cavitat [17].

L'objectiu racional de les teràpies anticancerígenes és actuar sobre les cèl·lules canceroses sense influir en els components cel·lulars no tumorals ni en el microambient tumoral [18]. Les cèl·lules canceroses formades a partir de cèl·lules normals són difícils de tractar selectivament amb agents quimioterapèutics convencionals. Aquests agents actuen mitjançant diversos mecanismes, com ara bloquejar el cicle cel·lular en diferents etapes, induir l'apoptosi i prevenir la proliferació de cèl·lules canceroses i interferir en la reprogramació metabòlica [19]. Tant la quimioteràpia com la radioteràpia indueixen la distorsió de l'ADN i causen bloqueig del cicle cel·lular o mort cel·lular. Tanmateix, una nova generació de teràpies contra el càncer es basa en augmentar els efectes cel·lulars intrínsecs del tumor incorporant agents amb un mecanisme d'acció únic o que tenen una manera intrínseca coneguda d'instal·lar resistència a la teràpia [20].

Els fàrmacs citotòxics es classifiquen, segons el seu mecanisme d'acció, en agents alquilants, metalls pesants (platí), antimetabolits, antibiòtics citotòxics i bloquejadors del cicle cel·lular. La majoria dels compostos citotòxics actuen sobre la integritat de l'ADN i la divisió cel·lular de les cèl·lules canceroses [21]. Ús clínic de complexos de platí com a complement enteràpia anticancerígenaes basa en la seva capacitat per provocar la mort de cèl·lules tumorals, ja que aquests compostos tenen una àmplia gamma d'activitats |22]. Els motius de la ineficàcia de les teràpies anticancerígenes són les metàstasis, les recurrències, l'heterogeneïtat, la resistència a la quimioteràpia i la radiació i una disminució de la capacitat del sistema immunitari. Tots aquests fracassos terapèutics es poden explicar per les característiques de les cèl·lules mare del càncer [23-25]. Les cèl·lules mare mesenquimàtiques són un tipus de cèl·lula que s'utilitza habitualment en medicina regenerativa. Se sap que aquestes cèl·lules exerceixen efectes supressors sobre les cèl·lules canceroses [26]. La resistència a la teràpia continua sent el principal factor limitant en el tractament dels pacients amb càncer. Les teràpies estàndard actuals (cirurgia, quimioteràpia i radioteràpia) són deficients a causa dels efectes adversos i tòxics, la intolerància del pacient i una baixa taxa de supervivència a llarg termini [27-30]. La teràpia quirúrgica i la radioteràpia tenen com a objectiu eradicar els càncers localitzats, i les etapes avançades de la malaltia només es poden controlar amb quimioteràpia [31]. En el procés de transport d'un compost biològicament actiu, la seva difusió pot produir interaccions inespecífiques, que provocaran una disminució de l'eficiència i reaccions adverses [32]. Entre les teràpies anticancerígenes, les teràpies dirigides són les més efectives perquè tenen un nombre baix d'efectes secundaris, bona viabilitat, s'administren dosis baixes i la resistència terapèutica és més difícil d'instal·lar [33]. Per exemple, la nanomedicina s'utilitza amb èxit com a vehicle per al transport dirigit d'agents immunoestimuladors per facilitar una resposta immune antitumoral. S'han investigat nombroses estratègies per reduir la toxicitat de la immunoteràpia contra el càncer. Les nanoformulacions d'antígens, citocines, quimiocines, nucleòtids i agonistes del receptor Toll-like van mostrar resultats favorables [34]. Actualment, la identificació de nous agents terapèutics alternatius, més efectius i amb menys efectes tòxics, està despertant un interès creixent. Aquest objectiu és difícil d'aconseguir a causa de la complexitat de les formacions tumorals [35]. Els anticossos monoclonals i la quimioprevenció per compostos naturals són dues direccions importants per al tractament i la prevenció del càncer [36]. Una de les estratègies essencials en aquest sentit és l'ús de fitoquímics biològicament actius, ja que tenen una baixa toxicitat i efectes pleiotròpics en diversos processos cel·lulars que interfereixen amb l'aparició i progressió del càncer. La interferència amb la carcinogènesi a través de la dieta o la suplementació amb compostos naturals s'anomena quimioprevenció [37-41]. S'han identificat més de 3000 compostos vegetals amb propietats anticancerígenes [42]. Entre aquests compostos,flavonoidestenen nombrosos representants amb propietats citotòxiques en molts tipus de cèl·lules canceroses humanes i estan absents o tenen efectes adversos disminuïts sobre les cèl·lules normals [43]. Els flavonoides són compostos polifenòlics i representen una classe de metabòlits secundaris biològicament actius en plantes amb una estructura bàsica de difenil propà (C6-C3-C6) i que tenen un pes molecular baix. Es biosintetitzen a partir de fenilpropanoide i les calcones són els primers flavonoides que es formen [44-51]. El precursor comú dels flavonoides és la fenilalanina, i la sintetasa de calci, la isomerasa de calci i les hidrolases de flavan 3 es consideren enzims clau per a la seva biosíntesi [52-56]. Per a molts flavonoides, un pont forma un anell pirànic o Byronic [57]. Segons l'estructura bàsica, aquests compostos es classifiquen en calcones, aurones, flavanones, flavones, isoflavones, dihidroflavonols, flavonols, leucoantocvanidines, antocianidines i flavan-3-ols (Figura 1)[58-61].

La diversitat estructural d'aquests compostos deriva dels efectes combinats dels enzims de la biosíntesi de flavonoides amb diferents funcions catalíticas i d'especificitat [62]. El consum dietètic de flavonoides s'associa amb una disminució del risc de malalties cròniques, com ara malalties cardiovasculars, malalties neurodegeneratives, asma, malalties autoimmunes i càncer (especialment càncer de pulmó, pròstata, estómac i mama)[63-71]. També se sap que els flavonoides tenen moltes bioactivitats, com ara antial·lèrgica, antiinflamatòria, antibacteriana, anticancerígena, antioxidant, antidiabètica, antihipertensiva, immunomoduladora, hepatoprotectora, antiobesitat, hormonal (per exemple, activitat semblant als estrògens) i propietats anti-envelliment[72-85]. Hi ha nombrosos estudis que demostren que els flavonoides suprimeixen el creixement de cèl·lules tumorals in vitro i in vivo [86]. Es considera que els compostos naturals de molècules petites en una classe de flavonoides tenen efectes fisiològics notables, tenen propietats no mutagèniques en el cos humà i han despertat un interès creixent per a la identificació de nous agents anticancerígens. Els mecanismes anticancerígens dels flavonoides inclouen inhibir el creixement i la proliferació cel·lular bloquejant el cicle cel·lular, induint l'apoptosi i la diferenciació o combinant aquests mecanismes [87,88]. A més, estudis epidemiològics mostren que els flavonoides naturals tenen un fort potencial antioxidant associat a una baixa incidència de càncer [89,90]. L'activitat antioxidant dels flavonoides és el resultat de la seva capacitat per donar àtoms d'hidrogen dels grups hidroxi als radicals lliures, un mecanisme facilitat per la conjugació estesa conferida pels electrons II dels flavonoides [91]. Se sap que els flavonoides tenen una capacitat antioxidant important sobre els anions superòxid, els radicals hidroxil i els radicals peroxi. A més, els flavonoides són més efectius que l'àcid ascòrbic per neutralitzar els radicals lliures produïts per l'estrès oxidatiu [92]. En els darrers anys, s'ha reconegut i investigat l'activitat anticancerígena dels flavonoides, en particular les seves propietats antimetastàtiques. S'ha indicat el seu potencial clínic en la teràpia contra el càncer. Per exemple, LFG-500(C30H32N2O5) és un flavonoide sintètic amb propietats antiinflamatòries i anticancerígenes. Aquest compost també té potencial antimetastàtic 93]. Les bioactivitats dels flavonoides depenen del seu grau d'hidroxilació, classe estructural, naturalesa i posició dels substituents existents, conjugacions i grau de polimerització [94]. Molts flavonoides dietètics estan presents en forma glicosídica, on un sacàrid s'uneix a un grup fenòlic o hidroxi del compost [95,96]. L'estructura dels sacàrids és un factor determinant per a la biodisponibilitat dels flavonoides [97]. Els flavonoides són actualment components essencials de diverses formulacions farmacèutiques, cosmètiques i medicinals [98,99]. La baixa toxicitat d'aquests compostos es considera un avantatge important d'aquesta classe[100]. En alguns casos, la glicosilació dels flavonoides és responsable de reduir els efectes tòxics i indesitjables d'aquests compostos [101].

Els calcones (13-difenil-2-propen-1-un) són una de les classes més importants de compostos flavonoides presents en fruites, verdures i te [102] i representen precursors biogenètics de flavonoides i isoflavonoides. [103]. Són fitoquímics lipòfils composts per dos residus aromàtics (un aldehid i acetofenona) units per un sistema carbonílic insaturat de tres àtoms de carboni (Figura 2)[102,104].

, el grup carbonil insaturat és un bon acceptor de Michael i participa en addicions nucleòfiles [105]. Les calcones es troben en dues formes isomèriques (cis i trans), essent la transformada més estable termodinàmicament i, implícitament, la configuració predominant per a aquests compostos (Figura 3) [106-108].

La importància d'aquests compostos deriva de la seva química simple, la seva fàcil síntesi i la seva capacitat per substituir un gran nombre d'àtoms d'hidrogen, formant així un gran nombre de derivats biològicament actius [109]. Un aspecte important relacionat amb les calcones és la possibilitat que aquests compostos formin fàcilment enllaços carboni-carboni, carboni-sofre i carboni-nitrogen, essent aquests precursors per a la síntesi de diversos compostos heterocíclics, com ara pirimidines, piridines, benzodiazepines, pirazols, 2-pirazolines, imidazols i tots els altres flavonoides|110-114. La isomerització de calcones a flavanones corresponents en presència d'àcids o bases explica la importància d'aquests compostos com a lligands (Figura 4)[115]. Per exemple, Pandey et al. 5-nitroflavanones obtingudes mitjançant el reflux de 2-hidroxicalcones en presència d'àcid sulfúric concentrat [116].

A causa de la seva estructura flexible, les calcones poden unir-se eficaçment a molts enzims i receptors, la qual cosa explica les moltes aplicacions biològiques d'aquests compostos [117]. Una altra explicació de les activitats farmacològiques d'aquests compostos és la conjugació entre el doble enllaç i el grup carbonil present a l'estructura[118]. Les bioactivitats de les calcones depenen de la posició, el nombre i la naturalesa dels substituents dels dos residus aromàtics (aldehid i acetofenona). Les dades de la literatura mostren que s'han identificat un gran nombre de calcones naturals i sintètiques amb aplicacions clíniques i farmacèutiques, aquests compostos tenen anticancerígens, antibacterians, antivirals, antipirètics, antihipertensius, anti-Alzheimer, antiinflamatoris, anti-VIH, antioxidants, antiulcerosos, etc. activitats estrogèniques i neuroprotectores. Les calcones tenen la capacitat d'inhibir -glucosidasa, MAO-B (monoaminooxidasa), tubulina i tirosina cinasa [118-137]. D'altra banda, els calcons, en determinades condicions, tenen propietats oxidants. Aquest efecte pot estar associat a l'activitat antitumoral d'aquests compostos i es basa en mecanismes com l'augment de la formació de superòxid, l'esgotament cel·lular de glutatió i la generació de radicals fenòxid. A més, els estudis disponibles han demostrat l'activitat dirigida de les calcones en nombroses cinases, microtúbuls, proteïnes resistents a la politeràpia i diverses vies de senyalització associades amb la supervivència i la mort cel·lulars[138]. La interessant estructura d'aquests compostos i diverses activitats biològiques han portat a l'aprovació de nous fàrmacs de la classe de les calcones, com la metocalcona (un fàrmac anticolerètic) i la sofalcona (un fàrmac antiulcerós) (Figura 5) [139,140].

Les dades de la literatura indiquen que la substitució de residus aromàtics de calcones per heterocicles determina la formació de molècules amb propietats biològiques especials [141].

Les molècules híbrides tenen la capacitat de resoldre el problema de la resistència a la teràpia a causa del fet que diferents farmàcòfors tenen múltiples mecanismes d'acció. Com que la hibridació de molècules és un mètode important per identificar nous agents terapèutics, hi ha nombroses molècules híbrides en assaigs clínics [142]. Per exemple, la introducció d'un àtom de nitrogen modifica favorablement la basicitat de les molècules i determina la possibilitat de formar enllaços forts amb dianes. Una altra propietat modificada important és la polaritat, que es pot utilitzar per reduir el caràcter lipòfil, provocant una solubilització en aigua i una absorció oral favorable [143].

S'ha observat que les molècules orgàniques biològicament actives amb nitrogen a les molècules tenen bones propietats anticancerígenes. Entre les molècules amb nitrogen, les morfolines i les piperidines tenen activitats importants sobre diferents tipus de càncer[144]. Yadav et al. va obtenir calcones de triazol amb un important potencial anticancerígen en línies cel·lulars humanes [145]. Exemples d'on la introducció d'un farmacòfor és favorable per a l'activitat biològica dels compostos són algunes calcones d'hidrur amb residus de quinazolina, bifenidat i indol a les molècules. Les molècules de nova formació tenen la capacitat de determinar la reversibilitat de la resistència a la teràpia en el cas dels càncers de mama [146]. Les calcones de benzimidazol substituïts amb nitrogen amb un residu alquil o un heterocicle de cinc o sis membres també tenen efectes citotòxics significatius sobre l'adenocarcinoma de mama (MCF-7) i el carcinoma d'ovari (OVCAR-3). Altres molècules d'hidrur amb activitat citotòxica per sobre dels estàndards en línies cel·lulars humanes (MCF-7, cèl·lules de càncer de pàncrees MA-PA-Ca2human, adenocarcinoma pulmonar A549, línies cel·lulars de càncer humà HepG2) són les calcones 1,2,3-triazol. Els compostos híbrids de tiazol indueixen l'apoptosi bloquejant la fase G2/S del cicle cel·lular i disminuint el potencial mitocondrial a les línies cel·lulars MIA-PA-Ca2 en càncers de pàncrees[147]. Els estudis dels mecanismes d'acció de les calcones 1,2A-triazol mostren que tenen la capacitat d'induir l'apoptosi augmentant els nivells de proteïna Bax, alliberant el citocrom C dels mitocondris i activant les caspases 3, 8 i 9[148]. L'objectiu d'aquest article és resumir la informació obtinguda experimentalment i in silico sobre l'activitat anticancerígena d'algunes calcones naturals i sintètiques.

2. Reacció de Claisen-Schmidt

El mètode més utilitzat per obtenir calcons sintètics és la reacció de condensació de Claisen-Schmidt (Figura 6). Es tracta d'una reacció d'aldolització-colonització entre derivats de l'acetofenona amb aldehids aromàtics. La reacció té lloc en catàlisi fortament àcida o bàsica en condicions homogènies [149-152].

L'ús d'un medi alcalí és més eficient per a l'obtenció de calcons [153]. La condensació de Claisen-Schmidt en un medi bàsic implica la formació d'un anió acetofenona seguit d'un atac del grup carbonil de l'acetofenona[154]. La reacció continua amb rendiments entre el 10 i el 60 per cent. La condensació es realitza a 50 graus, el temps de reacció és de 12-15 h o una setmana a temperatura ambient [155]. Els desavantatges d'aquest mètode són la incapacitat per recuperar el catalitzador, la formació de compostos secundaris, la manca de selectivitat, el temps de reacció llarg, les condicions de reacció extremes i la dificultat d'aïllar els productes [156]. S'han identificat nous tipus de catalitzadors heterogenis (àcids de Lewis, àcids de Bronsted, àcids sòlids i bases sòlides) per a la síntesi de calcones amb alta selectivitat. L'ús d'aquests catalitzadors evita reaccions secundaries, com la reacció de condensació de Cannizaro o l'addició de Michael [157]. A més, per evitar una reacció desproporcionada de l'aldehid, es va intentar substituir-lo per diacetat de bencilidè [155]. Altres exemples de reaccions per a l'obtenció de calcons són la reacció d'acoblament de carbonilació de Heck, la isomerització de Sonogashira i la reacció d'acoblament, la reacció de deuteration de flux continu, la reacció d'acoblament de Suzuki-Myaura i la reacció de síntesi mediada per un catalitzador àcid sòlid [158-160].

Feu clic a l'enllaç per obtenir la part 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Feu clic a l'enllaç per obtenir la part 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html