Part2: Variants de risc comunes de cistanque en NPHS1 i TNFSF15 s'associen amb la síndrome nefròtica sensible als esteroides infantils

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche pot ajudar amb la síndrome nefròtica

DISCUSSIÓ

L'actual GWAS japonès amb la mida de mostra més gran fins a la data i la replicació en múltiples poblacions continentals va identificar variants comunes a les regions NPHS1 i TNFSF15 com a nous factors de susceptibilitat per al SSNS infantil. L'anàlisi post-GWAS del locus del cromosoma 19 va identificar un mecanisme transcripcional potencial pel qual l'haplotip de risc NPHSI pot contribuir a la malaltia. Finalment, la mida de la mostra més gran va potenciar el mapatge fi addicional del loci.1 HLA prèviament implicat, aquestes troballes amplien i milloren notablement la nostra comprensió del fons genètic de l'SSNS infantil. Identifiquen la nefina, el factor de necrosi tumoral de citocina proinflamatòria membre superfamília 15 (TNFSF15), i les seves molècules associades com a noves dianes per a la investigació biologica per comprendre millor el SSNS i potencialment per al desenvolupament terapèutic. Finalment, l'associació amb variants comunes en el locus NPHSI proporciona un altre exemple que mostra que els gens de la malaltia renal mendeliana poden albergar variants de susceptibilitat per a una malaltia multifactorial més comuna (SSNS).

Les mutacions rares en NPHS1 causen una congènitanefròticsíndromedel tipus finlandès, un rar monogènicnefròticsíndromeés resistent als esteroides i té un mal pronòstic renal. Sorprenentment, el present estudi va revelar que les variants de NPHS1 s'associen amb la susceptibilitat a les SSN.

Tot i que la NPHS1 mai ha estat implicada en exploracions de tot el genoma per a SSNS, un estudi d'associació de candidats entre les variants d'aquest gen i els SSN en pacients de l'Àsia Oriental dóna suport a les nostres troballes actuals. En el nostre estudi actual, un dels SNP significatius en el locus NPHSI va ser la variant sinònim rs2285450(c.294 C>T) en l'exó 3. Anteriorment, Sun et al. van informar d'una freqüència més alta de l'al·lel menor rs2285450 en xinès esporàdic.nefròticsíndromepacients de Singapur que en controls(20% vs 13%, P = 0,025)i van mostrar que l'al·lel de risc va donar lloc a una disminució de la capacitat d'inhibir els corrents TRPC6 en les cèl·lules HEK293-M1 a través de la pinça de pegat, que podria explicar la susceptibilitat a la proteïnaúria.27,28 Aquest estudi proporciona suport independent per a rs2285450 com a factor de risc per a SSNS i suggereix un mecanisme alternatiu per a la susceptibilitat aSíndrome nefròticaRequereixen més investigació.

cistancheés bo perSíndrome nefròtica

Utilitzant dades transcriptòmiques genètiques i glomerulars combinades, no vam observar diferències en l'expressió total de NPHS1 en funció d'aquest haplotip de risc. No obstant això, les dades d'ARN-seq van permetre l'observació d'ASE significativa resultant en una menor expressió de NPHSI de l'haplotip que alberga els al·lels de risc (Figura suplementària S11). Algunes de les variants de risc en aquest locus eren sinònims de canvis exònics en NPHS1. Per tant, ens vam centrar més en la NPHSI i no vam perseguir la discussió sobre el paper de KIRREL2 en els mecanismes potencials de la malaltia. El treball futur hauria d'incloure:(i) validar aquesta observació en pacients addicionals amb dades de genonotificació i expressió renal; i (ii) obtenir una comprensió mecanicista de com aquest ASE de NPHSI està contribuint o causant l'associació amb les SSN que vam observar. Les hipòtesis potencials per a la disfunció inclouen: (i) augment de la càrrega sobre la cèl·lula per produir la quantitat necessària de nefrrina del cromosoma de referència, el que condueix a l'estrès cel·lular i l'augment de la susceptibilitat a la lesió; i(i) proteïna de nefrrina potencialment disfuncional produïda a partir de l'haplotip de risc (per exemple, mitjançant modificacions posttranslacionals diferencials) resultant en una barrera de filtració glomerular anormal.

Els polimorfismes genètics del locus 9q32 estan relacionats amb diverses malalties autoimmunes i inflamatòries.23,29-31 El gen causant de malalties més probable dins de 9q32 és TNFSF15, que codifica TNFSF15. En el present estudi, l'associació significativa de rs4979462 es va replicar de forma independent i es va enfortir encara més mitjançant una metaanàlisi transètnica. Anteriorment, Hitomi et al.3 van identificar rs4979462 com una variant funcional mitjançant anàlisi funcional in vitro utilitzant l'assay de luciferasa i l'assay de mobilitat electroforètica. L'assaig de super-torn va aclarir que l'al·lel de risc (T)de rs4979462 va generar un nou lloc d'unió NF-1.2 A més, diversos informes han demostrat que l'al·lel de risc de rs4979432 afecta el nivell d'expressió de TNFSF15 mRNA.0Further estudis són necessaris per confirmar l'associació de TNFSF15 amb SSNS en nens.

En el present estudi, les variants en Loci NPHSI i TNFSF15 es van identificar i replicar principalment en les poblacions d'Àsia Oriental (Japonesa i Corea) i del sud d'Àsia, en les quals s'ha informat d'una major incidència de la malaltia. En canvi, les freqüències d'al·lels de risc dels candidats SNP a NPHS1 eren rares en persones d'ascendència europea (Taula 1). Aquestes troballes poden explicar parcialment la diferència epidemiològica entre les poblacions des de la perspectiva dels polimorfismes associats a la malaltia. Aquesta diferència s'il·lustra encara més amb l'absència de senyals significatius en el nostre conjunt de dades japonès a les regions CALHM6/FAM26F i PARMl, que es van detectar en una cohort homogènia d'ascendència europea.5

Amb la contribució predominant dels gens HLA-DR/DQ, els conjunts de gens del complex proteic complex complex d'histocompatibilitats de classe II i l'activitat del receptor complex d'histocompatibilitats de classe II estaven fortament associats amb la malaltia. La resposta immunitària innata també es va identificar com un conjunt de gens significatiu amb un efecte moderat. El sistema immunitari innat, incloent l'activació de cèl·lules professionals (cèl·lules presentadores d'antígens i limfòcits B/ receptors similars a peatge), així com el sistema immunitari adaptatiu, en el qual les molècules d'HLA juguen un paper crucial, està involucrat en el procés de la malaltia i la resposta al tractament.

Al voltant del 90% de l'heretabilitat del SSNS infantil va ser aportada per variants comunes, encara que també es van tenir en compte variants amb freqüències d'al·lels relativament rares(MAF: 0,5%-5%). No obstant això, una gran proporció de l'heribilitat de la malaltia segueix sense ser comptabilitzada. Altres variants associades a malalties en regions no HLA podrien ser identificades per futurs estudis de tot el genoma amb mides de mostra més grans, especialment per a pacients d'ascendència europea i d'altres països no asiàtics orientals, ja que els polimorfismes associats a malalties en regions no HLA encara són en gran mesura desconeguts.

En el present estudi, les mides de mostra en cohorts de replicació amb diferents ancestries han limitat la potència per a la replicació de senyals amb mides d'efecte més petites. L'estratificació de la població podria existir en la fase de replicació a causa de la manca d'ajustament. A més, els efectes per lots podrien haver ocorregut entre casos i controls quan les freqüències d'al·lels de bases de dades públiques es van utilitzar com a controls coincidents amb la població.

En resum, els descobriments aquí proporcionen nous loci SSNS. El locus NPHS1, en particular, proporciona un nou concepte provocador per a la patogènesi de la malaltia, vinculant i reforçant un paradigma emergent en nefrologia- en certs gens que alberguen variants mendelianes, els al·lels més comuns poden augmentar la susceptibilitat a malalties multifactorials i poligèniques, com s'ha demostrat anteriorment per UMOD, COL4A3 i NPHS2.26,35- Finalment, els resultats actuals tornen a emfatitzar la importància de realitzar investigacions genòmiques en diverses poblacions. En fer-ho, vam descobrir SNP específics que probablement tindran més impacte en les poblacions de l'est i el sud d'Àsia, alhora que vam identificar gens i loci que poden ser importants en totes les poblacions, als quals seríem estadísticament cecs si utilitzem una cohort europea de descobriment.

Cistanche pot ajudar amb la síndrome nefròtica

MÈTODES

Vegeu Mètodes complementaris per a més detalls.

Mostres

En l'etapa de descobriment, 1018 pacients japonesos diagnosticats amb SSNS infantil (edat d'inici<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genonotyping i imputació del genoma complet en l'etapa de descobriment

En l'etapa de descobriment, 1018 casos i 3331 controls van ser genotipats utilitzant la matriu Affymetrix Japonica. Dinou mostres van ser excloses per una baixa taxa de trucades.<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">