La sal, però no la ingesta de proteïnes, s'associa amb una progressió accelerada de la malaltia en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant

Contacte: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1 , Iris W. Koorevaar1 , Joost PH Drenth2 , Johan W. de Fijter3 , Antonio Gomes Neto1 , Dorien JM Peters4 , Priya Vart5 , Jack F. Wetzels5 , Robert Zietse6 , Ron T. Gansevoort1 i Esther Meijer1

1 Departament de Nefrologia, University Medical Center Groningen, Universitat de Groningen, Groningen, Països Baixos; 2 Departament de Gastroenterologia i Hepatologia, Centre Mèdic de la Universitat de Radboud, Nijmegen, Països Baixos; 3 Departament de Nefrologia, Centre Mèdic de la Universitat de Leiden, Leiden, Països Baixos; 4 Departament de Genètica Humana, Centre Mèdic de la Universitat de Leiden, Leiden, Països Baixos; 5 Departament de Nefrologia, Centre Mèdic de la Universitat de Radboud, Nijmegen, Països Baixos; i 6 Departament de Medicina Interna, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Països Baixos

PARAULES CLAU:ADPKD; sal; vasopressina; urea

Copyright ª 2020, Societat Internacional de Nefrologia. Publicat per Elsevier Inc. Aquest és un article d'accés obert sota la llicència CC BY.

Correspondència: Esther Meijer, Centre d'Experiència en PoliquísticaRonyóMalalties, Divisió de Nefrologia, University Medical Center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Països Baixos. Correu electrònic: B.J.Kramers@umcg.nl Rebut el 14 de febrer de 2020; revisat el 10 d'abril de 2020; acceptat el 30 d'abril de 2020; publicat en línia el 10 de juny de 2020 En poliquístic autosòmic dominantronyómalaltia(ADPKD), només hi ha escasses dades sobre l'efecte de la ingesta de sal i proteïnes en la progressió de la malaltia. Aquí hem estudiat l'associació d'aquests factors dietètics amb la taxa de progressió de la malaltia en ADPKD i quins són els factors mediadors mitjançant l'anàlisi d'una cohort observacional de 589 pacients amb ADPKD. La ingesta de sal i proteïnes es va estimar a partir de mostres d'orina de 24-hores i es va mesurar la concentració plasmàtica de copeptina com a substitut de la vasopressina. L'associació de la ingesta dietètica amb el canvi anual en la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) i el creixement del volum total del ronyó ajustat a l'alçada (htTKV) es va analitzar amb models mixts. En el cas d'associacions significatives, es van realitzar anàlisis de mediació per dilucidar mecanismes potencials. Aquests pacients (el 59 per cent de dones) tenien una edat inicial mitjana de 47 anys, eGFR de 64 ml/min/1,73 m2 i la mitjana de htTKV era de 88 0 ml. La ingesta mitjana estimada de sal va ser de 9,1 g/dia i la ingesta de proteïnes de 84 g/dia. Durant un seguiment mitjà de 4.0 anys, eGFR ha avaluat una mitjana de sis vegades i l'orina de 24-hora ha recollit una mitjana de cinc vegades. La ingesta de sal es va associar significativament amb el canvi anual de l'eGFR de L{{20}},11 (interval de confiança del 95% 0,2{0 - L0). 02] mL/min/1,73 m2) per gram de sal, mentre que la ingesta de proteïnes no ho va ser (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73 m2) per gram de

proteïna). L'efecte de la ingesta de sal sobre el pendent d'eGFR va estar mediat de manera significativa per la copeptina plasmàtica (anàlisi bruta: mediació del 77 per cent i, anàlisi ajustada: mediació del 45 per cent), però no per la pressió arterial sistòlica. Per tant, una ingesta més gran de sal, però no de proteïnes, pot ser perjudicial per a l'ADPKD. La mediació substancial de la copeptina plasmàtica suggereix que aquest efecte és principalment conseqüència d'un augment de la vasopressina induït per la sal.

En la crònicaronyómalaltia(CKD), es recomana la restricció de sal per frenar la progressió de la malaltia.1 La restricció de sal redueix la pressió arterial i potencia els efectes renoprotectors del bloqueig del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). controvertit, tot i que diverses metaanàlisis indiquen un efecte beneficiós, encara que petit.3,4 En poliquístic autosòmic dominantronyó malaltia(ADPKD) concretament, només hi ha escasses dades sobre els efectes renals de la ingesta de sal i proteïnes.

Al Consorci d'Estudis d'Imatge Radiològica en PoliquísticaRonyó Malaltia(CRISP), un estudi observacional en 241 pacients amb ADPKD amb malaltia en fase inicial, una excreció urinària de sodi més alta (que indica una ingesta més gran de sal) es va associar amb un creixement del volum renal més ràpid. En una anàlisi post hoc de la progressió HALT de la poliquísticaRonyóMalaltia(HALT-PKD), un assaig controlat aleatoritzat en 1044 pacients amb ADPKD en estadi posterior, l'excreció de sodi es va associar amb una disminució estimada de la taxa de filtració glomerular (eGFR) més pronunciada en pacients amb ADPKD en estadi posterior, però no en pacients amb estadi inicial. ADPKD.5,6 S'ha suggerit que una associació amb la disminució de l'eGFR pot ser causada per la restricció de sal que potenciï els efectes protectors renals del bloqueig del RAAS, similar a la CKD no ADPKD.6 Una explicació alternativa podria ser que la ingesta de sal condueixi a una progressió accelerada de la malaltia en ADPKD per estimulació de la secreció de vasopressina. Se sap que la vasopressina està relacionada de manera causal amb la progressió de la malaltia en l'ADPKD7–9. Un dels principals factors de secreció de vasopressina és la concentració plasmàtica de sodi,10 que augmenta després de la ingestió de sal.

Cistanche és bo per als ronyons

Com que l'excreció urinària d'urea no es va mesurar a l'assaig HALT-PKD, no està clar si la ingesta de proteïnes també es va associar amb la disminució de l'eGFR. l'estudi Modificació de la dieta en malalties renals (MDRD), en el qual es va comparar una dieta baixa en proteïnes amb una dieta habitual (estudi A) i una dieta molt baixa en proteïnes es va comparar amb una dieta baixa en proteïnes (estudi B). En el subgrup de 200 pacients amb ADPKD, no hi va haver diferències significatives en cap dels dos subestudis; tanmateix, els resultats van ser considerats poc concloents pels investigadors, entre d'altres per manca de poder.11,12.

Tenint en compte aquestes dades escasses i poc concloents, vam voler investigar la relació entre la ingesta de sal i proteïnes i la disminució de la funció renal en l'ADPKD. Per abordar aquest objectiu, vam analitzar les dades de pacients amb ADPKD en una gran cohort observacional. També vam tenir com a objectiu estudiar si una associació potencial estava mediada per la vasopressina o per altres mecanismes potencials.

Figura 1 |Enfortiment del diagrama de flux d'informes d'estudis observacionals en epidemiologia (STROBE). DIPAK, Desenvolupament d'intervencions per aturar la progressió de la poliquística autosòmica dominantRonyóMalaltia; eGFR, glomerular estimat

taxa de filtració; FU, seguiment.

RESULTATS

El flux de cohort es detalla a la figura 1. Les característiques de referència es mostren a la taula 1. L'edat mitjana era de 47 més - 11 anys, el 59% dels participants eren dones, eGFR era de 64 més -24 ml/min per cada 1,73 m2 i el volum total de ronyó ajustat a l'alçada mitjà (htTKV) va ser de 880 ml (interval interquartil [IQR]: 549, 1352). No hi va haver diferències significatives en edat, sexe, eGFR i htTKV en els 205 pacients que van ser exclosos a causa de les dades de seguiment insuficients. L'excreció de sodi va ser de 156 més - 65 mmol/24 hores al principi, el que correspon a una ingesta estimada de sal de 9,1 més - 3,8 g. L'excreció d'urea va ser de 390 més - 132 mmol/24 hores, el que correspon a una ingesta de proteïnes estimada de 84 més - 25 g. Excrecions de sodi i excreció d'urea durant totes les visites a les intervencions en desenvolupament per aturar la progressió del poliquístic autosòmic dominantRonyóMalaltia(DIPAK) 1 assaig i la cohort observacional DIPAK es mostren a la figura 2.

Durant un temps de seguiment mitjà de 4,0 anys (IQR: 2,6, 5,0), eGFR es va avaluar 6 vegades (IQR: 5, 14) i 24-hora d'orina es va recollir 5 vegades (IQR: 4, 7). El canvi anual mitjà de l'eGFR va ser de 3,50 ml/min per 1,73 m2 per any (interval de confiança [IC] del 95%: 3,70 a 3,29).

Excreció de sodi i excreció d'urea

L'excreció de sodi es va correlacionar fortament amb l'excreció d'urea (estandarditzat b ¼ {{0},61, no estandarditzat b ¼ 1,8 mmol d'urea per mmol de sodi; IC del 95 per cent: 1,6 a 2.{0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" en="" l'anàlisi="" del="" model="" mixt,="" l'excreció="" de="" sodi="" es="" va="" associar="" invariablement="" amb="" el="" canvi="" en="" el="" fge="" (-="" 0,16="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" 18="" mmol="" de="" sodi;="" ic="" del="" 95="" per="" cent:="" -0,24="" a="" {{="" 20}},08;="" p=""><0,001), igual="" que="" l'excreció="" d'urea="" (-="" 0,03="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" 40="" mmol="" d'urea;="" ic="" del="" 95="" per="" cent:="" -="" 0,05="" a="" {{="" {33}},001;="" p="0,04)." en="" l'anàlisi="" multivariable,="" ajustada="" per="" edat,="" sexe,="" àrea="" de="" superfície="" corporal="" (bsa),="" httkv="" inicial="" i="" mutació="" d'adn,="" l'associació="" de="" l'excreció="" de="" sodi="" amb="" el="" canvi="" en="" l'egfr="" es="" va="" mantenir="" estadísticament="" significativa="" (taula="" 2).="" en="" canvi,="" l'associació="" entre="" l'excreció="" d'urea="" i="" el="" pendent="" d'egfr="" va="" perdre="" importància="" després="" de="" l'ajust="" per="" a="" possibles="" factors="" de="" confusió="" (taula="" 2).="" la="" figura="" 3="" representa="" gràficament="" la="" relació="" entre="" l'excreció="" de="" sodi="" i="" l'excreció="" d'urea="" i="" el="" pendent="" de="" l'egfr.="" a="" partir="" de="" les="" excrecions="" de="" sodi="" i="" urea,="" hem="" estimat="" la="" ingesta="" de="" sal="" i="" proteïnes.="" en="" el="" model="" multivariable,="" l'associació="" de="" la="" ingesta="" de="" sal="" amb="" el="" canvi="" de="" fge="" va="" ser="" de="" -="" 0,11="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" gram="" de="" sal="" (ic="" del="" 95%:="" -="" 0,20="" a="" {{48).="" }},02;="" p="" ¼="" 0,02),="" l'associació="" de="" la="" ingesta="" de="" proteïnes="" amb="" el="" canvi="" en="" el="" fge="" no="" va="" ser="" significativa="" (-="" 0,00001="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" gram="" de="" proteïna;="" ic="" del="" 95="" per="" cent:="" {{58}="" },01="" a="" 0,01;="" p="" ¼="" 0,9)="" (taula="" complementària="" s1a).="" quan="" vam="" excloure="" els="" pacients="" que="" van="" utilitzar="" lanreòtida="" durant="" l'assaig="" dipak="" -1,="" els="" resultats="" van="" ser="" essencialment="" els="" mateixos="" (taula="" complementària="">

En l'anàlisi univariant, tant l'excreció de sodi com l'excreció d'urea es van associar amb el creixement de htTKV ({{0}},63% anual per 18 mmol de sodi; IC del 95%: 0,4{{8} } a {{10}},87; P <0.001 i="" 0,18="" per="" cent="" anual="" per="" 40="" mmol="" d'urea;="" ic="" del="" 95="" per="" cent:="" 0,09="" a="" 0,28;="" p="">< 0,001,="" respectivament).="" l'associació="" de="" l'excreció="" de="" sodi="" amb="" el="" creixement="" de="" httkv="" es="" va="" mantenir="" significativa="" després="" de="" l'ajust="" per="" edat,="" sexe,="" bsa,="" httkv="" inicial="" i="" mutació="" d'adn,="" mentre="" que="" l'associació="" d'excreció="" d'urea="" va="" perdre="" importància="" (taula="">

Taula 1| Característiques inicials

Figura 2| Excreció mitjana de sodi i excreció d'urea a les visites anuals, amb ingesta estimada de sal i proteïnes. Els bigotis indiquen un rang del 5% al ​​95%. BL, línia de base.

Taula 2| Associacions d'excreció de sodi i urea amb pendent d'eGFR (n [553)

BSA, superfície corporal; CI, interval de confiança; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada; Est, estimació; htTKV, volum total del ronyó ajustat en alçada; PKD, poliquísticronyómalaltia; ref, referència. a Es mostren estimacions i valors P per a les interaccions de les variables amb el temps. La interacció amb el temps significa l'efecte d'una dita variable sobre l'eGFR al llarg del temps: és a dir, l'efecte sobre el pendent d'eGFR. El model 1 mostra l'associació de l'excreció de sodi amb el pendent d'eGFR. El model 2 mostra l'associació de l'excreció d'urea amb el pendent d'eGFR. El model 3 mostra les associacions de l'excreció de sodi i urea amb el pendent d'eGFR en el mateix model. Tots els models es van ajustar per temps, edat, sexe, BSA i les seves interaccions amb el temps. Les estimacions de les variables que no van interactuar amb el temps (no mostrades) signifiquen l'efecte d'aquesta variable sobre l'eGFR inicial (l'intercepció).

Anàlisis de sensibilitat

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 per cent diferent de l'excreció mitjana de creatinina d'aquest participant. Finalment, vam realitzar una anàlisi de sensibilitat en la qual vam ajustar per albuminúria. Totes aquestes anàlisis van donar essencialment els mateixos resultats.

Anàlisi de subgrups

Hem provat les diferències en l'associació entre la ingesta de sal i el canvi anual de l'eGFR en diversos subgrups (figura 4). La ingesta de sal més alta es va associar amb una disminució més ràpida de l'eGFR o una eGFR neutre en tots els subgrups. El terme d'interacció entre l'ús del bloqueig de RAAS i la ingesta de sal va ser significatiu (P ¼ 0.02), amb una associació negativa més forta en pacients que no van utilitzar el bloqueig de RAAS. Hi va haver una tendència cap a una interacció significativa amb l'edat (P=0.06) i el FGe inicial (P=0,07). En comparació amb els pacients que no van utilitzar el bloqueig de RAAS, els usuaris de bloqueig de RAAS tenien una ingesta de sal similar, però eren més grans, més sovint dones, tenien una FGe més baixa i tenien altres diferències inicials (taula suplementària S2). Hi va haver una ingesta mitjana de sal significativament més alta en els pacients més joves que en els pacients grans (9,0 - 2,7 g vs. 8,3 - 2,5 g; P=0,002). La ingesta de sal va ser similar en pacients amb eGFR més alta (8,8 2,8 g) i pacients amb eGFR més baixa (8,4 2,5 g; P ¼ 0,07).

Mediació per pressió arterial, RAAS o copeptina

Hem realitzat models d'equacions estructurals per provar possibles mediadors de l'associació d'excreció i pendent d'eGFR. Primer, vam provar si l'efecte estava mediat per un efecte sobre la pressió arterial. En aquest model, l'efecte total de l'estimació

La ingesta de sal al pendent d'eGFR es va estimar en {{{{10}}}},13 ml/min per 1,73 m2 per any per gram de sal de taula (IC del 95%: -0,23 a - 0,02; P=0,03). L'efecte directe de la pressió arterial sobre el pendent d'eGFR va ser significatiu (0,02 ml/min per 1,73 m2 per any per

mm Hg; IC del 95 per cent: - 0.03 a -0.01; P ¼ 0,02). Tanmateix, l'efecte directe de la ingesta de sal sobre la pressió arterial sistòlica va ser insignificant (P=0,3). Per tant, l'efecte indirecte a través de la pressió arterial sistòlica no va ser significatiu (estimació: - 0,005; IC del 95 per cent:

{{0}}.01 a 0,003; P ¼ 0,3). Per tant, no hi va haver una mediació significativa per la pressió arterial sistòlica.

Taula 3| Associació de la ingesta estimada de sal i la ingesta de proteïnes amb el creixement anual de htTKV (n [283)

Vam provar si l'efecte de la ingesta de sal sobre l'eGFR estava mediat per la renina plasmàtica i l'aldosterona plasmàtica en pacients que no utilitzaven el bloqueig de RAAS (n=58). En aquests pacients, la renina plasmàtica mitjana era d'1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) i la mitjana d'aldosterona plasmàtica era de 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Tots dos efectes indirectes no van ser significatius (P=0,3 i 0,4, respectivament), cosa que indica que no hi va haver una mediació estadísticament significativa per la renina plasmàtica o l'aldosterona plasmàtica.

A continuació, es va investigar si l'associació de l'excreció de sodi i el pendent d'eGFR estava mediada per la copeptina (mitjana de 2 valors). Hi va haver una alta correlació entre les 2 mesures de copeptina plasmàtica (coeficient de Spearman: 0,85; P <0.001) (figura="" suplementària="" s1).="" en="" un="" model="" brut,="" l'efecte="" total="" de="" la="" ingesta="" de="" sal="" sobre="" el="" pendent="" d'egfr="" es="" va="" estimar="" en="" -="" 0,16="" (ic="" del="" 95="" per="" cent:="" -0,23="" a="" -="" 0},09)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" gram="" de="" sal="" de="" taula="" (p="">< 0,001).="" l'efecte="" indirecte,="" mediat="" per="" la="" copeptina,="" es="" va="" estimar="" en="" -="" 0,12="" (ic="" del="" 95%:="" -0,18="" a="" -="" 0,08)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" per="" any="" per="" gram="" de="" sal="" de="" taula="" (p="">< 0,001).="" així,="" l'efecte="" de="" la="" ingesta="" de="" sal="" sobre="" el="" pendent="" d'egfr="" està="" mediat="" per="" la="" copeptina="" en="" un="" 77%="" (ic="" del="" 95%:="" del="" 32%="" al="">

Després d'aquesta anàlisi bruta, el model de mediació amb copeptina es va ajustar per possibles factors de confusió. En l'anàlisi multivariable, l'edat inicial, el sexe i l'eGFR es van associar significativament amb la copeptina plasmàtica a més de la ingesta estimada de sal. El sexe i la mutació de l'ADN es van associar significativament amb el pendent d'eGFR a la part superior de la ingesta de sal o de la copeptina plasmàtica. Després de l'ajust per a aquestes variables, l'efecte total de la ingesta de sal sobre el pendent d'eGFR va ser de {{{{10}}}},14 (IC del 95%: -0,23 a -0 .04) ml/min per 1,73 m2 per any per gram de sal de taula (P ¼ 0,004) i l'efecte indirecte va ser de - 0,06 (IC del 95%: 0,10 a - 0 0,02; P ¼ 0,004) (Figura 5). Així, en l'anàlisi ajustada, l'efecte de la ingesta de sal sobre el pendent d'eGFR està mediat per la copeptina en un 45 per cent (IC del 95 per cent: 1 per cent a 89 per cent). No hi va haver cap indici d'un impacte de confusió no mesurada en aquests resultats (taula suplementària S3).

Vam repetir l'anàlisi de mediació amb el pendent htTKV com a variable dependent. L'efecte total de la ingesta de sal sobre el pendent de htTKV va ser del {{0}},59% de creixement de htTKV per any per gram de sal de taula (IC del 95%: 0,33 a 0).{ {6}}; P <0.001). no="" hi="" va="" haver="" una="" mediació="" significativa="" per="" la="" pressió="" arterial="" sistòlica="" (p="" ¼="" 0.5).="" l'efecte="" indirecte,="" mediat="" per="" la="" copeptina="" plasmàtica,="" va="" ser="" estadísticament="" significatiu="" (0,15%="" de="" creixement="" de="" httkv="" per="" any="" per="" gram="" de="" sal="" de="" taula;="" ic="" del="" 95%:="" 0,04="" a="" 0,25;="" p="" ¼="" 0,006).="" així,="" l'efecte="" de="" la="" ingesta="" de="" sal="" sobre="" el="" pendent="" httkv="" està="" mediat="" per="" la="" copeptina="" plasmàtica="" en="" un="" 25="" per="" cent="" (ic="" del="" 95="" per="" cent:="" del="" 4="" per="" cent="" al="" 45="" per="">

Vam realitzar una anàlisi exploratòria de mediació per avaluar si l'efecte de la copeptina sobre el pendent d'eGFR estava mediat al seu torn pel creixement de htTKV. La taxa de canvi de htTKV es va associar significativament amb la taxa de canvi d'eGFR {{0}},38 per cent per ml/min per 1,73 m 2 (P <0.0{{19} }1).="" en="" l'anàlisi="" bruta,="" l'efecte="" total="" de="" la="" copeptina="" plasmàtica="" transformada="" en="" logaritme="" natural="" sobre="" el="" pendent="" d'egfr="" va="" ser="" d'1,51="" (ic="" del="" 95%:="" 1,88="" a="" 1,14;="" p=""><0.001), l'efecte="" indirecte="" a="" través="" del="" creixement="" de="" httkv="" va="" ser="" de="" 0,20="" (ic="" del="" 95%:="" 0,34="" a="" 0,05;="" p="0,008)," per="" tant,="" del="" 13%="" (ic="" del="" 95%:="" 3%="" a="" 23="" per="" cent)="" mediació.="" tanmateix,="" després="" de="" l'ajust="" per="" als="" factors="" de="" confusió,="" aquesta="" mediació="" va="" perdre="" significació="" estadística="" amb="" un="" efecte="" indirecte="" de="" 0,12="" (ic="" del="" 95%:="" 0,26="" a="" 0,02;="" p="0,09)" i="" 8%="" (ic="" del="" 95%:="" 2%="" a="" 8%)="" de="">

Cistanche pot millorar la funció renal

DISCUSSIÓ

En aquest estudi, vam trobar que la sal, i no la ingesta de proteïnes, s'associa amb la disminució de la funció renal en l'ADPKD. L'efecte està mediat significativament pel nivell de copeptina en plasma, cosa que suggereix que la ingesta de sal pot tenir efectes perjudicials en augmentar la vasopressina.

L'associació de la ingesta de sal amb la disminució de l'eGFR està en línia amb les escasses troballes anteriors. Una associació entre l'excreció de sodi i la progressió de la malaltia de l'ADPKD es va mostrar per primera vegada a la cohort CRISP, on es va trobar una associació significativa amb el creixement del volum renal.5 En l'anàlisi multivariable, no es va trobar una associació significativa amb la disminució de l'eGFR. Tanmateix, es tractava d'una cohort de pacients amb ADPKD en fase inicial on la GFR encara no havia començat a disminuir. És difícil trobar associacions amb la taxa de disminució de l'eGFR en aquesta cohort. L'excreció de sodi a la cohort CRISP va ser més alta que a la nostra cohort (193 86 vs. 156 65 mmol/24 hores). De la mateixa manera, en una anàlisi post hoc de l'estudi HALT-PKD A, que va incloure pacients amb ADPKD en fase inicial, l'associació entre la ingesta de sal i la disminució de l'eGFR no va ser significativa (P ¼ 0.09). Per contra, a l'estudi HALT-PKD B (que va incloure pacients amb ADPKD en fase posterior, l'excreció mitjana de sodi va ser de 178 80), l'associació de la ingesta de sal amb la disminució de l'eGFR va apuntar cap a efectes beneficiosos de la restricció de sal.6 Vam poder confirmar-ho. troballa en una cohort de pacients amb ADPKD amb una àmplia gamma de funcions renals. Dins de la cohort actual, hi va haver una ingesta mitjana de sal (i variància) significativament més alta en els pacients més joves que en els pacients més grans. Això pot haver contribuït a trobar una tendència cap a una associació significativament més forta entre la ingesta de sal i la disminució de l'eGFR dins d'aquest subgrup.

En teoria, la ingesta de proteïnes podria ser perjudicial per efectes vasodilatadors que causen hiperfiltració intraglomerular o per un augment de la vasopressina.13–15 Segons el que sabem, només 2 estudis van avaluar l'associació entre la ingesta de proteïnes i la disminució de l'eGFR en l'ADPKD. De manera similar a l'excreció de sodi, a la cohort CRISP no es va poder demostrar cap associació significativa entre l'excreció d'urea i la disminució de la funció renal5. .12 No obstant això, els investigadors suggereixen que això pot ser degut a l'efecte hemodinàmic agut d'una menor ingesta de proteïnes, que va provocar una disminució aguda de la GFR. Aquest efecte pot haver negat un efecte beneficiós posterior de la disminució més lenta del FG perquè el seguiment no va ser prou llarg.11 A més, els investigadors suggereixen que potser no tenien el poder per mostrar l'efecte.11 Un avantatge de la naturalesa observacional del nostre L'estudi és la manca d'un efecte agut de la intervenció de la dieta. Per tant, un efecte hemodinàmic agut no pot ser l'explicació de per què no hem trobat una associació ambdisminució de la funció renal. Tot i que no podem excloure estrictament la manca de poder com a explicació per no trobar una associació entre la ingesta de proteïnes i la disminució de l'eGFR, tampoc semblava haver-hi una tendència cap a una associació positiva després de l'ajust per possibles factors de confusió, cosa que la fa menys probable.

Un possible mecanisme mediador de l'efecte de la ingesta de sal sobre la progressió de la malaltia podria ser la pressió arterial. La hipertensió sensible a la sal és freqüent en la ERC. A més, l'assaig HALT-PKD ha demostrat efectes beneficiosos d'un control rigorós de la pressió arterial pel que fa al creixement de la TKV en l'ADPKD i també pel que fa a la disminució de l'eGFR en el subgrup de pacients amb la malaltia més greu.16,17 De fet, en el nostre estudi, hi va haver un associació negativa entre la pressió arterial i la disminució de l'eGFR. Tanmateix, no vam poder mostrar una associació significativa entre la ingesta de sal i la pressió arterial. D'acord amb aquests resultats, l'anàlisi de la mediació no va mostrar una mediació significativa per la pressió arterial sistòlica.

Un altre mecanisme que s'ha suggerit a la base d'un efecte beneficiós de la ingesta restringida de sal sobre la progressió de la malaltia de l'ADPKD és la potenciació del bloqueig del RAAS. Els estudis d'antagonistes de Losartan (RENTAL) van demostrar que una ingesta menor de sodi en la dieta millora els efectes beneficiosos del bloqueig del RAAS en 1137 pacients amb nefropatia diabètica.18 La idea que la restricció de sal potencia els efectes protectors renals d'aquests medicaments és àmpliament acceptada avui dia. Tanmateix, si la potenciació del bloqueig de RAAS fos el mecanisme d'efecte en ADPKD, esperaríem un efecte beneficiós més fort de la restricció de sal en els usuaris de bloqueig de RAAS que en pacients que no van utilitzar el bloqueig de RAAS. Com es mostra a la figura 4, aquest no va ser el cas; l'associació amb la ingesta de sal va ser més pronunciada en pacients que no van utilitzar el bloqueig de RAAS. La potenciació del bloqueig del RAAS, per tant, no sembla ser el mecanisme principal darrere d'un possible efecte bene-oficial de la restricció de sal en l'ADPKD. No vam poder mostrar un efecte de mediació significatiu ni de la renina ni de l'aldosterona en pacients que no van utilitzar el bloqueig del RAAS; tanmateix, no teníem prou poder per treure conclusions definitives.

Vam trobar una mediació significativa de l'efecte de la ingesta de sal per la copeptina, el marcador substitut de la vasopressina. Se sap que un augment de la ingesta de sal provocarà un augment de l'osmolalitat plasmàtica, desencadenant la secreció de vasopressina.10 A l'inrevés, en el seu estudi pilot a curt termini de 34 pacients amb ADPKD, Amro, et al.19 van demostrar que una combinació de sal i La restricció de proteïnes en combinació amb la ingesta d'aigua ajustada va provocar una reducció de la secreció de vasopressina. En la CKD en general, la vasopressina pot provocar una hiperfiltració glomerular relativa que és potencialment perjudicial.20 En l'ADPKD específicament, la vasopressina provoca cistogènesi i s'associa amb la disminució de la GFR.19 El tractament amb antagonistes del receptor V2 de la vasopressina millora el creixement del volum renal i la disminució de la FGe8. 9 En el present estudi, no trobar una mediació significativa de l'efecte de la copeptina plasmàtica sobre la disminució de l'eGFR pel creixement de htTKV suggereix que l'efecte perjudicial de la copeptina pot no haver estat principalment una conseqüència del creixement del quist. La mediació de l'efecte de la sal sobre la disminució de l'eGFR per vasopressina també podria explicar no trobar un efecte independent de la ingesta de proteïnes. Els experiments han demostrat que la urea és un osmol ineficaç en el plasma: és a dir, que la infusió de sodi provoca un augment molt més gran de la secreció de vasopressina que una infusió igual d'osmols d'urea.10 Si la urea no té un efecte sobre la vasopressina, i el Els efectes perjudicials dels factors dietètics en l'ADPKD són principalment a través de la vasopressina, no es podria esperar un efecte perjudicial sobre la ingesta de proteïnes.

Cistanche pot tonificar el ronyó

Hi ha limitacions en aquest estudi que cal abordar. A causa de la manca d'una dieta estandarditzada, probablement hi va haver variacions en la ingesta de sal i proteïnes entre els subjectes durant l'estudi, cosa que pot enfosquir les associacions amb la taxa de progressió de la malaltia. Per aquest motiu, hem utilitzat els valors mitjans de totes les 24-hores d'orina que es van recollir al llarg de l'estudi. Les excrecions mitjanes són probablement una mesura raonable de la ingesta mitjana. A més, a causa de la naturalesa observacional d'aquest estudi, no hi pot haver conclusions definitives pel que fa a la causalitat.

Els principals punts forts d'aquest estudi inclouen visites de seguiment freqüents, que permeten estimacions precises del pendent d'eGFR i l'estimació de la ingesta de proteïnes i sal mitjançant mesures estàndard d'or: és a dir, mitjançant una col·lecció de mostres d'orina de diverses 24-hores durant tot el període d'estudis. Estudis anteriors han demostrat que són necessàries recopilacions de 24-hores múltiples per obtenir associacions precises, i vam obtenir una mitjana de 5 (IQR: 4, 7) mostres per pacient.21 Finalment, aquest és el primer estudi que mostra una associació. entre la ingesta de sal i el pendent d'eGFR en una cohort on els pacients amb estadi inicial i aquells amb ADPKD en estadi posterior estan ben representats.

La nostra troballa que la ingesta d'1 g de sal s'associa amb 0,11 ml/min per 1,73 m2 de canvi anual en l'eGFR suggereix que l'adhesió a les directrius actuals de restricció de sodi podria posposar significativament la malaltia renal en fase terminal. Si un pacient masculí de 30-anys amb un FGe de 110 ml/min per 1,73 m2 s'adherís al màxim recomanat actualment de 5 g de sal de taula al dia, en lloc de 9,1 g (mitjana en aquesta cohort), hipotèticament milloraria el seu canvi anual en eGFR de 3,50 ml/min per 1,73 m2 per any (mitjana en aquesta cohort) a 3,05 ml/min per 1,73 m2 per any. Aquest hipotètic pacient s'ajornariamalaltia renal en fase terminalals 4 anys, dels 57 als 61. Aquesta hipòtesi necessita confirmació en un estudi d'intervenció. Com que aquesta cohort incloïa uns quants pacients amb una ingesta estimada de sal molt baixa, no podem investigar l'efecte potencial d'una ingesta més baixa de sodi i, per tant, no podem recomanar restriccions de sodi més baixes que les directrius actuals. Segons les nostres dades, no hi ha cap indicació que la restricció de proteïnes sigui beneficiosa. Els beneficis addicionals de la restricció de sal podrien ser una reducció de la poliúria tant en l'ADPKD en fase tardana com en pacients que utilitzin l'antagonista del receptor de vasopressina V2 tolvaptan. En ambdós casos, l'excreció osmolar és el principal determinant del volum d'orina a causa dels defectes de concentració de l'orina.22 Si la ingesta de proteïnes i la ingesta de sal tenen els mateixos efectes en la reducció de la poliúria continua sent objecte d'estudis futurs.

En conclusió, aquest estudi mostra que l'excreció urinària de sodi 24-hora s'associa amb la taxa de disminució de l'eGFR en l'ADPKD i suggereix que la restricció de sal hauria de ser un focus important dels metges en el tractament de l'ADPKD.

MÈTODES

Per a aquest estudi, hem utilitzat les dades de l'estudi de cohort observacional DIPAK dissenyat per investigar el curs natural de la PKD. Aquest estudi de cohort es va iniciar per continuar el seguiment dels pacients amb ADPKD que van participar en l'assaig controlat aleatoritzat DIPAK 1 en què es va avaluar l'efecte renoprotector de l'anàleg lanreòtid de la somatostatina (n ¼ 305). La inclusió a la cohort observacional es va estendre als pacients amb ADPKD de la clínica ambulatòria (n ¼ 489) i encara està en curs. Les dades es van recollir als centres mèdics universitaris de Groningen, Leiden, Nijmegen i Rotterdam. El disseny, els mètodes i els principals resultats de l'assaig DIPAK 1 s'han publicat en altres llocs.23,24 En resum, es van incloure pacients entre el 2012 i el 2015 si tenien entre 18 i 60 anys d'edat, tenien ADPKD (criteris de Ravine modificats25) i un eGFR entre 30 i 60 ml/min per 1,73 m2. Després d'una visita inicial, els pacients es van veure a les 4, 8, 12, 48, 96, 120 i 132 setmanes, i es va recollir sang cada 12 setmanes. Després del final de l'assaig, 175 pacients van acceptar continuar el seguiment. Els criteris d'inclusió per a l'estudi de cohorts observacionals van ser l'edat de 18 anys i un eGFR de 15 ml/min per 1,73 m2. Fins al 31 de desembre de 2017, es va demanar la participació en l'estudi observacional a tots els pacients elegibles que van ser atesos a les consultes externes de qualsevol dels 4 centres. Les contraindicacions per a la participació en l'assaig i en la cohort observacional van ser malalties concomitants o ús de medicaments que poden influir en el curs natural de l'ADPKD (per exemple, diabetis mellitus o ús crònic de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides). Per a les presents anàlisis, hem inclòs pacients amb ADPKD amb un nombre mínim d'avaluacions d'eGFR de 3 durant almenys 2 anys de seguiment, deixant 589 pacients per a l'anàlisi (diagrama de flux Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE], Figura). 1). L'estudi observacional DIPAK va ser aprovat pel Comitè de Revisió Institucional del Centre Mèdic de la Universitat de Groningen i es va realitzar d'acord amb les directrius de la Conferència Internacional sobre Harmonització i Bones Pràctiques Clíniques. Es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els pacients.

Mides

La creatinina es va mesurar mitjançant un mètode enzimàtic d'espectrometria de masses de dilució d'isòtops en mostres emmagatzemades a {{0}}C. L'eGFR es va estimar mitjançant la fórmula de la Col·laboració d'Epidemiologia de la Malaltia Renal Crònica (CKD-EPI) basada en creatinina.26 Les concentracions de copeptina plasmàtica en dejú es van mesurar mitjançant un immunoassaig sandvitx (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlín, Alemanya), al principi en tots els pacients i també a la setmana 12 en pacients de l'estudi DIPAK 1. La renina (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, França) i l'aldosterona (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Alemanya) es van mesurar al principi mitjançant radioimmunoassaig. L'osmolalitat es va mesurar pel mètode de depressió del punt de congelació, la concentració de sodi i potassi mitjançant elèctrodes específics d'ions i la urea mitjançant un assaig cinètic enzimàtic. La ressonància magnètica es va realitzar mitjançant un protocol estandarditzat de ressonància magnètica sense l'ús de contrast intravenós. El TKV es va avaluar mitjançant el traçat manual d'imatges de ressonància magnètica coronal ponderada en T2- mitjançant el programari Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-hora d'orina

Es van recollir mostres d'orina de vint-i-quatre hores a la línia de base; a les setmanes 12, 48, 96, 120 i 132; i en cas d'un final precoç del tractament durant l'assaig DIPAK 1 i anualment després. Per a totes les anàlisis, es van utilitzar els valors mitjans de totes les mostres d'orina de 24-hores disponibles. El sodi es va mesurar mitjançant elèctrodes específics d'ions i la urea mitjançant un assaig cinètic enzimàtic. La ingesta de sal es va estimar multiplicant l'excreció de sodi per la suma de la massa molar de sodi i clorur: ingesta de sal ¼ d'excreció de sodi (mol) (22,99 + 35,45). La ingesta total de proteïnes es va estimar a partir de l'excreció d'urea pel mètode de Maroni et al.27: ingesta de proteïnes ¼ [excreció d'urea (mmol) 0,028 þ 0,031 pes corporal (kg)] 6,25.

Anàlisis estadístics

Per a les anàlisis estadístiques, hem utilitzat SPSS versió 23 (IBM Corp., Armonk, NY) o Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) en cas d'anàlisi de models lineals mixtes. Per a totes les anàlisis, un 2-cara P <0,05 es="" va="" considerar="" estadísticament="">

Es van utilitzar anàlisis de mesures repetides de model mixt per avaluar les associacions de la ingesta dietètica amb un pendent del pendent de l'eGFR, i es van incloure totes les avaluacions d'eGFR disponibles per a l'anàlisi del pendent. Per a les excrecions de sodi i urea, es van utilitzar els valors mitjans de totes les col·leccions d'orina disponibles per 24-hores. Es va permetre que l'intercepció i el pendent varissin aleatòriament, amb una matriu de covariància no estructurada. Els efectes fixos dels models van ser el temps, l'excreció de sodi (o la ingesta estimada de sal), la BSA, l'edat, el sexe, el htTKV i la mutació de l'ADN, així com les interaccions d'aquestes variables amb el temps. Un temps d'interacció significatiu d'excreció de sodi significa una associació amb una disminució anual de l'eGFR. Es van realitzar anàlisis similars per a l'excreció d'urea (o la ingesta estimada de proteïnes). Els pacients es van incloure en l'anàlisi de totes les dades disponibles per llista (anàlisi de casos completa). La ressonància magnètica de seguiment es va realitzar durant l'assaig DIPAK 1. El canvi en htTKV es va avaluar mitjançant el registre10-htTKV transformat

Dades, l'antilog de l'efecte estimat es va derivar de l'anàlisi del model mixt per proporcionar el canvi percentual anual de htTKV. La validació del model es va realitzar mitjançant la inspecció visual de les parcel·les residuals. Hem representat histogrames dels residus de nivell 1 i histogrames de residus de pendents i interceptes aleatoris. Es van representar els residus estandarditzats en funció dels valors i el temps previstos.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 per cent diferent de la mitjana. Finalment, vam realitzar una anàlisi de sensibilitat en què vam utilitzar recol·leccions d'orina de 24-hores de referència en lloc de

mitjana, i vam realitzar una anàlisi de sensibilitat en la qual vam ajustar per albuminúria.

Cistanche pot prevenir la infecció renal

Es van utilitzar models d'equacions estructurals per realitzar anàlisis de mediació amb el pendent d'eGFR com a variable de resultat; ingesta estimada de sal com a exposició; i la pressió arterial sistòlica, la copeptina plasmàtica, la renina plasmàtica i l'aldosterona plasmàtica com a mediadors potencials. Per a la copeptina, es va utilitzar la mitjana de 2 mesures per a l'anàlisi de mediació. La copeptina es va transformar en registre natural. Les anàlisis de mediació amb renina plasmàtica i aldosterona només es van realitzar en pacients que no utilitzaven el bloqueig de RAAS. El pendent i la intercepció d'eGFR es van afegir com a variables latents. A diferència dels models longitudinals d'efectes mixts, els models d'equació estructural de creixement latent requereixen dades estructurades en el temps (és a dir, dades recollides al mateix temps des de la línia de base per a cada subjecte). Per tant, les dades de l'estudi observacional DIPAK no es van poder combinar amb les dades de l'assaig DIPAK 1 i només es van incloure en aquesta anàlisi les dades recollides durant l'assaig DIPAK 1. La mateixa anàlisi es va repetir amb el creixement htTKV com a variable de resultat.

En cas d'efecte de mediació significatiu sobre el pendent d'eGFR, vam investigar el paper de la possible confusió mesurada i no mesurada. Com a possibles factors de confusió, vam avaluar l'edat, el sexe, la BSA, l'eGFR inicial, el TKV inicial (log{{0}}transformat), la mutació de l'ADN (PKD1 o PKD2), l'ús del bloqueig de RAAS i l'ús de diürètics. Hem avaluat la confusió entre el mediador d'exposició, la confusió entre el mediador i el resultat i la confusió entre el mediador d'exposició. Utilitzant models d'equacions estructurals, vam estimar associacions univariables de possibles factors de confusió amb el mediador i el resultat. Posteriorment, vam afegir tots els possibles factors de confusió que estaven associats de manera univariable a un model multivariable. Les variables que es van associar amb l'exposició o el resultat en l'anàlisi multivariable (P <0, 05)="" després="" de="" l'eliminació="" cap="" enrere="" es="" van="" incloure="" en="" el="" model="" de="" mediació="" d'equacions="" estructurals.="" l'impacte="" de="" la="" confusió="" no="" mesurada="" es="" va="" avaluar="" mitjançant="" una="" sèrie="" d'anàlisis="" de="" sensibilitat,="" segons="" el="" mètode="" d'imai="" et="">

Es van realitzar anàlisis de subgrups per a l'associació entre la ingesta de sal i el pendent d'eGFR mitjançant la inclusió d'un terme d'interacció entre el subgrup i la ingesta de sal (subgrup de la ingesta de sal) en el model mixt multivariable, ajustat per edat, sexe i BSA. Si el terme d'interacció era significatiu, el subgrup es considerava un moderador significatiu de l'associació.

DIVULGACIÓ

Els autors van rebre una subvenció sense restriccions d'Ipsen (fabricant d'un anàleg de somatostatina) com a cofinançament per a un assaig controlat i aleatori impulsat per investigadors (l'estudi DIPAK 1).

AGRAÏMENTS

El Consorci DIPAK és una col·laboració interuniversitaria als Països Baixos que es va establir per estudiar l'ADPKD i desenvolupar estratègies de tractament racionals per a aquesta malaltia. El Consorci DIPAK està patrocinat per Health Holland, la Dutch Kidney Foundation (subvencions CP10.12 i CP15.01) i el govern holandès (subvenció LSHM15018). L'estudi actual va ser patrocinat per la Dutch Kidney Foundation (subvenció 18OKG04).

SUPLEMENTARI

MATERIAL Fitxer suplementari (Word)

Figura S1. Diagrama de dispersió de la mesura de la copeptina a la línia de base i a la setmana 12.

Taula S1. Anàlisis de sensibilitat: associacions amb un pendent de GFR estimat.

Taula S2. Característiques inicials dels pacients que utilitzen el bloqueig del RAAS i dels pacients que no utilitzen el bloqueig del RAAS.

Taula S3. Mediació d'anàlisi de sensibilitat.

REFERÈNCIES

1. Malaltia renal: Millora dels resultats globals (KDIGO) CKD Work Group. Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Restricció dietètica de sodi: una oportunitat terapèutica desatesa en la malaltia renal crònica. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Una metaanàlisi dels efectes de la restricció de proteïnes de la dieta sobre la taxa de disminució de la funció renal. Am J Kidney Dis. 1998;31:954–961.

4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Efecte de la restricció de proteïnes de la dieta sobre la progressió de la malaltia renal crònica: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. PLoS One. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Factors potencialment modificables que afecten la progressió de la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. La restricció de sal en la dieta és beneficiosa per al tractament de la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Ronyó Int. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Relació de la copeptina, un marcador substitut de l'arginina vasopressina, amb el canvi del volum total del ronyó i la disminució de la GFR en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant: resultats de la cohort CRISP. Am J Kidney Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan en pacients amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant en fase posterior. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulació de la set i la secreció de vasopressina en subjectes humans: efecte de diversos soluts. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Restricció de proteïnes dietàries i progressió de la malaltia renal crònica: què han demostrat tots els resultats de l'estudi MDRD? Modificació de la dieta en el grup d'estudi de malalties renals. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Restricció de proteïnes dietàries, control de la pressió arterial i progressió de la malaltia renal poliquística. Modificació de la dieta en el grup d'estudi de malalties renals. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. La ingesta de proteïnes dietàries i la naturalesa progressiva de la malaltia renal: el paper de la lesió glomerular mediada hemodinàmicament en la patogènesi de l'esclerosi glomerular progressiva en l'envelliment, l'ablació renal i la malaltia renal intrínseca. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Lesió glomerular mediada hemodinàmicament i naturalesa progressiva de la malaltia renal. Ronyó Int. 1983;23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Hiperfifiltració glomerular induïda per proteïnes i diabetis: paper del glucagó, la vasopressina i la urea. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Disseny d'enriquiment pronòstic en assaigs clínics per a la malaltia renal poliquística autosòmica dominant: l'assaig clínic HALT-PKD. Trasplantament de Nephrol Dial. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Pressió arterial en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant precoç. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. La moderació del sodi en la dieta potencia els efectes protectors renals i cardiovasculars dels bloquejadors dels receptors d'angiotensina. Ronyó Int. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Dieta de baixa osmolar i ingesta d'aigua ajustada per a la reducció de vasopressina en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant: un assaig pilot controlat aleatoritzat. Am J Kidney Dis. 2016;68:882–891.

20. Banquer L, Bichet DG. Què ens pot dir la copeptina en pacients amb malaltia poliquística autosòmica dominant? Ronyó Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Ús d'una recollida d'orina d'una línia de base única en comparació amb 24-hores de diversos anys per a l'estimació de la ingesta de sodi a llarg termini i el risc cardiovascular i renal associat. Circulació. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinants del volum d'orina en pacients amb ADPKD que utilitzen l'antagonista del receptor de vasopressina V2 tolvaptan. Am J Kidney Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Justificació i disseny de l'estudi DIPAK 1: un assaig clínic controlat aleatoritzat que avalua l'eficàcia de la lanreòtida per aturar la progressió de la malaltia en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Am J Kidney Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Efecte de la lanreòtida sobre la funció renal en pacients amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant: l'assaig clínic aleatoritzat DIPAK 1. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Criteris unificats per al diagnòstic ecogràfic de l'ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Societat Americana de Fisiologia. Diabetis insípida nefrogènica. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Un mètode per estimar la ingesta de nitrogen de pacients amb insuficiència renal crònica. Ronyó Int. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identificació, inferència i anàlisi de sensibilitat per als efectes de mediació causal. Ciència estadística. 2010;25:51–71.