Part 2: Polifenols com a concepte de teràpia dietètica per a l'endometriosi: opinió actual i perspectives futures
Mar 18, 2022
Per a més informació, contacteutina.xiang@wecistanche.com
Feu clic a l'enllaç de la part 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html
5. Potencial dels compostos polifenolics en la gestió de l'endometriosi
Cada vegada hi ha més investigacions sobre l'efecte beneficiós dels compostos bioactius en la prevenció de malalties cròniques no transmissibles, incloses les malalties cardiovasculars i els càncers. Diversos estudis han avaluat la relació entrepolifenolsadministració, com ara flavonoides i fitoestrògens, i risc de càncer femení. Grosso et al. (2016) van observar que el consum regular de dietes riques en flavonoides s'associa amb una disminució del risc de càncer de mama i d'ovari [80]. En la metaanàlisi, Micek et al. (2020) han trobat que una ingesta dietètica més alta de fitoestrògens (és a dir, isoflavones) està inversament correlacionada amb el risc de mortalitat i recurrència per càncer de mama [81].Endometriosii el càncer de mama són condicions dependents dels estrògens i comparteixen processos cel·lulars similars com la proliferació, la invasió, la neoangiogènesi, les metàstasis i els factors de risc associats a la reproducció. Les similituds significatives entre l'endometriosi i el càncer fomenten la investigació de l'efecte protector de les molècules bioactives naturals contra aquesta malaltia [82].
A més, l'endometriosi s'ha relacionat amb la crònica sistèmicainflamació, estrès oxidatiu, i un perfil lipídic aterogènic, que condueix a iniciar i mantenir malalties cardiovasculars [83]. La metaanàlisi va mostrar la relació lineal entre l'augment de la ingesta dietètica de flavonoides totals i un menor risc de malaltia cardiovascular [84]. Els patrons dietètics similars rics en compostos alimentaris bioactius poden exercir efectes beneficiosos cap a l'endometriosi.
Els compostos bioactius específics derivats de plantes, que presenten activitats antiproliferatives, antioxidants, antiinflamatòries, antiangiogèniques, pro-apoptòtiques, immunomoduladores i moduladores d'estrògens, poden afectar diferents vies implicades en l'etiopatogènesi de l'endometriosi i proporcionar noves estratègies per tractar o endometriosi en regressió [85,86]. Nombroses investigacions preclíniques i assaigs clínics en estudis d'endometriosi han atribuït als fitoquímics una àmplia gamma d'activitats biològiques beneficioses i han descrit mecanismes moleculars i vies a través dels quals poden influir eficaçment en la progressió de la malaltia [68,87]. Els estudis sobre possibles fitoquímics terapèutics s'havien centrat principalment en compostos polifenòlics.
Feu clic aquí per obtenir més detalls
Els polifenols comprenen un gran grup de compostos bioactius sintetitzats per plantes que formen part integral de la dieta humana, àmpliament reconeguts pels seus múltiples beneficis funcionals per a la promoció de la salut, principalment propietats antioxidants i antiinflamatòries, amb importància enendometriosi[88]. Phenol-Explorer, la primera base de dades completa sobre el contingut de polifenols en els aliments (http://phenol-explorereu/) (consultat el 12 d'abril de 2021), classifica els polifenols en sis grups primaris: flavonoides, lignans, metabòlits no fenòlics, altres polifenols, àcids fenòlics i estilbens. Els flavonoides que constitueixen el grup més gran de polifenols dietètics s'han dividit en nou subgrups, que inclouen antocians, calcones, dihidrochalcones i dihidrocalcones.flavonols, flavonols, flavanones, flavones, flavonols i isoflavonoides (http://phenol-explorer.eu/) (consultat el 12 d'abril de 2021). La classificació anterior s'ha aplicat per organitzar compostos polifenolics estructuralment diferents com a candidats prometedors per desenvolupar noves estratègies en el tractament de l'endometriosi. Aquest article descriu els perfils d'acció molecular dels polifenols, que tenen com a objectiu la fisiopatologia complexa dels processos de la malaltia fonamental. La taula 1 resumeix els mecanismes d'acció dels polifenols i les dianes moleculars en el tractament de l'endometriosi.
5.1. Flaconoides
5.1.1.Flavonols Quercetina
La quercetina és un flavonol natural que es troba en diverses fruites i verdures com la ceba, la coliflor, les pomes, les baies i els pebrots [89]. La quercetina exerceix els efectes anticancerígens reduint la viabilitat de les cèl·lules canceroses i millorant l'apoptosi i l'autofàgia mitjançant la modulació de les vies de senyalització Akt, mamífer objectiu de rapamicina (mTOR) i HIF-1 [130]. Un estudi in vitro va demostrar que la quercetina inhibeix la proliferació cel·lular i indueix l'aturada del cicle cel·lular i l'apoptosi a les línies cel·lulars endocervicals VK2/E6E7 i End1/E6E7. Els símptomes de l'apoptosi cel·lular incloïen la fragmentació de l'ADN, la pèrdua del potencial de la membrana mitocondrial i la baixada de la cinasa 1/2 regulada per senyal extracel·lular (ERK1/2), la proteïna cinasa activada per mitogen p38 (p38 MAPK) i les molècules de senyalització AKT [89].
Es van observar efectes antiproliferatius i antiinflamatoris de la quercetina injectada per via intraperitoneal en un model de ratolí d'endometriosi autoimplantat. Es va observar una disminució de l'expressió de ciclina D1 a l'epiteli luminal i glandular en resposta a la injecció de quercetina [89]. En rates amb endometriosi induïda, l'administració de quercetina va disminuir significativament la mida dels implants endometrials i els nivells sèrics d'E2 i TNF en comparació amb el grup de control relacionat. Els resultats van indicar que el tractament amb quercetina va augmentar significativament l'activitat antioxidant de l'enzim NAD(P)H quinona oxidoreductasa 1(NOO1) i el seu principal factor de transcripció relacionat amb el factor eritroide 2-factor 2(Nrf2). L'estudi va mostrar que la quercetina, a diferència dels tractaments convencionals de l'endometriosi, no afecta de manera indesitjada la producció d'estrògens i progesterona, posant èmfasi en l'avantatge d'aquest compost sobre els medicaments que s'utilitzen actualment. A més, es va trobar la regressió de les lesions endometrials com a efecte de l'autofàgia millorada mitjançant la inhibició de mTOR i els marcadors relacionats amb l'autofàgia, inclosos Beclin-1 i Atg5, després del tractament combinat amb quercetina i metformina [90].
Els efectes favorables dels ingredients actius naturals que afecten les vies fisiopatològiques principals de l'endometriosi demostrades en models preclínics requereixen proves en assaigs clínics. Signorile et al. (2018) van investigar 30 pacients definits com a etapa IV d'endometriosi tractats durant tres mesos amb un suplement dietètic que contenia, per exemple, 200 mg de quercetina. Els metges van avaluar la reducció de la resposta inflamatòria i els símptomes de l'endometriosi i els seus efectes nocius sobre els òrgans afectats en pacients amb endometriosi. Les dades experimentals obtingudes van demostrar un efecte significatiu en la reducció del dolor i altres símptomes de la malaltia incapacitant en els pacients tractats amb un suplement dietètic. La disminució substancial dels nivells sèrics de PGE2 observada després del tractament va indicar un potencial antiinflamatori del suplement. A més, en pacients tractats, la mida dels focus d'endometriosi es va reduir a causa de la disminució de la concentració sèrica de CA-125, tal com creuen els autors. Els autors suggereixen que són necessaris estudis addicionals de suplements dietètics combinats amb teràpies estàndard per establir noves estratègies de tractament de l'endometriosi potencialment pràctiques [91].
5.1.2.Flavones Apigenina
Els científics suggereixen que l'apigenina (4',5,6-trihidroxi flavona), present en quantitats importants en diverses fruites (pomes, raïm, taronges) i verdures (ceba, julivert, api), és adequada per a la prevenció i el tractament. de diverses malalties com la diabetis, els trastorns metabòlics, les malalties cardiovasculars i neuronals i els càncers [131]. L'apigenina prevé o inhibeix la progressió de la malaltia mitjançant la implicació en l'aturada del cicle cel·lular, la inducció de l'apoptosi, els mecanismes antiinflamatoris i d'eliminació de radicals lliures; per tant, també es proposa com a agent terapèutic potencial en trastorns reproductius [92]. En aquest context, l'apigenina va reduir la proliferació de dues línies cel·lulars endometriòtiques humanes de manera dependent de la dosi i va induir l'apoptosi mitjançant la inhibició de la fosforilació de les proteïnes ERK1/2 i c-Jun N-terminal cinasa (JNK) i augmentant les proteïnes pro-apoptòtiques, incloent BAX i citocrom c. A més, les cèl·lules tractades amb apigenina van acumular un ROS excessiu que van experimentar peroxidació lipídica i estrès del reticle endoplasmàtic i van perdre el potencial de membrana mitocondrial amb un augment dels ions de calci al citosol [92]. En un altre estudi, l'apigenina va reduir l'activitat mitogènica, la resposta inflamatòria i la proliferació cel·lular induïda per TNF- -atenuada i la síntesi de COX{-2/PGE2 mitjançant la inactivació de la via NF-kB a les cèl·lules estromals endometriòtiques [93]. El potencial biològic dels extractes rics en derivats d'apigenina obtinguts de flors d'A. austriaca s'ha demostrat en un model d'endometriosi de rata. La fracció rica en apigenina més activa va disminuir notablement els volums d'adhesió i implants endometriòtics i els nivells de TNF-, VEGF i I-6 [94]. D'acord amb els resultats de l'activitat biològica de l'apigenina, aquesta flavona es suggereix com un potencial agent terapèutic nou per superar les limitacions actuals en la prevenció o el tractament de l'endometriosi. No obstant això, es requereixen més investigacions bàsiques preclíniques i assaigs clínics, en particular.
Baicalein
La baicaleïna (5,6,7-trihidroxiflavona) és un flavonoide derivat de l'arrel de Scutellaria baicalensis Georgi, una herba tradicional de la medicina herbal xinesa [132]. Les propietats farmacològiques de la baicaleïna, com ara els efectes antitumorals, antibacterians, antivirals, antial·lèrgics, antioxidants i citoprotectors, s'han revisat recentment [95]. Els efectes anticancerígens, els mecanismes diana i les vies de senyalització de la baicaleïna tenen un interès creixent per part dels científics. La baicaleïna s'ha estudiat en molts tipus de malignitat, com ara el càncer de bufeta, melanoma, pròstata i mama, així com en tumors ginecològics com el càncer de coll uterí i d'ovari [133]. La baicaleïna va inhibir fortament la proliferació de cèl·lules MCF-7 del càncer de mama i va induir l'apoptosi mitjançant la supressió de la 17 -transactivació induïda per l'estradiol [134] Altres estudis in vivo van revelar l'efecte inhibidor de la baicaleïna contra el càncer de coll uterí [135]. Els mecanismes moleculars descrits fins ara inclouen la regulació del cicle cel·lular mitjançant la inhibició de diverses ciclines o quinases dependents de ciclina (CDK), la detenció de la proliferació cel·lular a través de la via de senyalització Wnt/-catenina, la supressió de l'expressió PD-L1 per promoure la immunitat antitumoral, així com com a inducció d'apoptosi i autofàgia mitjançant la via ERK/fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat 3-quinasa (PI3K)/Akt i activació de la caspasa [136-138]. A causa de les propietats antitumorals informades, Jin et al. (2017) i Ke et al. (2021) va avaluar el potencial anti-endometriòtic de la baicaleïna mitjançant cèl·lules estromals endometrials humanes in vitro. Els resultats van indicar que la baicaleïna redueix la viabilitat de les cèl·lules estromals endometrials ectòpiques i indueix l'apoptosi a través de la via de senyalització NF-kB. Després del tractament amb baicaleïna, el nivell de proteïna antiapoptòtica BCL-2 va disminuir significativament. El nombre de cèl·lules de la fase G1 va augmentar amb una disminució simultània del nombre de cèl·lules a les fases S i G2/M en comparació amb les cèl·lules de control no tractades [95]. Descobriments més recents indiquen que la baicaleïna redueix la invasivitat de les cèl·lules estromals de l'endometri ectòpic, com es demostra mitjançant l'anàlisi de proteïnes relacionades amb la invasió, incloses la MMP-9, la MMP{-2 i la metaloproteinasa de matriu 1-de membrana (MT). 1-MMP)[96]. En un model de ratolí d'endometriosi, l'administració intraperitoneal de baicaleïna va inhibir el creixement de lesions ectòpiques, va reduir la MT1-MMP, la proproteïna convertasa de les MMPs (FURIN) i l'expressió de TGFB1. Així, la baicaleïna amb una potent activitat pro-apoptòtica i anti-invasiva pot proporcionar una nova estratègia de tractament de l'endometriosi, tal com van suggerir els autors [96]. Els resultats prometedors de la investigació preclínica indiquen que la realització d'estudis clínics sobre el tractament de l'endometriosi amb baicaleïna està justificada i recomanada per obtenir evidències sòlides del potencial terapèutic de la baicaleïna.
Wogonin
La wogonina (flavona O-metilada), un altre compost flavonoide que es troba a l'extracte d'arrel de Scutellaria baicalensis Georgi, s'ha informat en estudis preclínics com a agent antitumoral [97]. S'ha analitzat un efecte antiproliferatiu de la wogonina en la línia cel·lular T-HESC estromal endometrial humana i en cultius de cèl·lules estromals primàries establertes a partir de biòpsies endometrials de dones amb endometriosi. En aquests models in vitro, la wogonina va inhibir significativament la proliferació de cèl·lules primàries i T-HESC provocant l'aturada del cicle cel·lular a la fase G2/M i atenuant l'expressió ERa. En un model murí d'endometriosi, la wogonina va reduir la mida de la lesió i va disminuir el nombre de cèl·lules en estat de proliferació, augmentant simultàniament el nombre de cèl·lules apoptòtiques [97].
5.1.3. Isoflavonoides daidzeïna i genisteïna
Les isoflavones, un subgrup dels flavonoides que es troben a la soja, comparteixen una estructura similar amb l'estradiol però, segons es diu, mostren propietats antagòniques dels estrògens [22]. Les similituds estructurals a causa de la seva estructura fenòlica heterocíclica faciliten la unió de les isoflavones als receptors d'estrògens ER i ER i imiten les accions estrogèniques [139]. Les isoflavones de soja es troben principalment com a glucòsids amb daidzeïna i la genisteïna són les isoflavones alsglicones més representatives abundants a la soja, que es converteixen per la -glicosidasa derivada de bacteris que colonitzen l'intestí prim i gros [140,141].
Alguns estudis in vitro i in vivo han investigat l'efecte de les isoflavones sobre l'endometriosi. Aglicones d'isoflavones riques en daidzeïna (DRIA) van inhibir la proliferació cel·lular de les cèl·lules estromals endometriòtiques a concentracions clínicament rellevants. Els DRIA van provocar una reducció de l'expressió d'I-6, IL-8, COX-2 i una activitat limitada de l'aromatasa, així com una disminució dels nivells de cinasa regulada per glucocorticoides i PGE, al sèrum. Els DRIA també van reduir el nombre, el pes i l'activitat proliferativa de Ki-67 de lesions semblants a l'endometriosi en el model d'endometriòtic murí [142]. Un altre estudi va demostrar que la genisteïna provoca la regressió d'un implant endometriòtic en un model de rata. En presència d'estrògens, la genisteïna ha demostrat una activitat antagònica d'estrògens en implants endometriòtics [98]. Els resultats d'estudis en animals indiquen que els DRIA són un agent terapèutic potencial per millorar les estratègies de tractament de l'endometriosi.
La investigació clínica va mostrar un risc reduït de desenvolupament d'endometriosi després de la ingestió d'isoflavones de soja. Es va observar una correlació significativa entre nivells més alts d'isoflavones urinàries (genisteina i daidzeïna) i un risc reduït d'endometriosi avançada (estadi I i IV), però no l'aparició d'endometriosi precoç (estadi I i II), en un estudi de casos i controls amb dones japoneses. 99]. Es requereixen fortament estudis clínics futurs i metaanàlisis centrats en els beneficis del consum de productes rics en fitoestrògens per part dels pacients amb endometriosi.
Puerarin
Puerarin és l'ingredient bioactiu primari aïllat de l'arrel de la Pueraria lobata. Té un potencial demostrat en la gestió de malalties cardiovasculars, trastorns cerebrovasculars, càncer, malaltia de Parkinson, malaltia d'Alzheimer, diabetis i complicacions de la diabetis[143]. Puerarin va exercir un efecte vasodilatador activant una gran tensió de conductància i canals de potassi activats per calci en models de rata. Puerarin podria inhibir significativament les complicacions vasculars diabètics mitjançant la disminució de la P-selectina, les lipoproteïnes de baixa densitat i el colesterol a la sang i la reducció de l'expressió d'ARNm de les molècules d'adhesió de les cèl·lules vasculars de l'aorta en rates diabètiques. L'activitat preventiva de la puerarina contra la neurodegeneració induïda per l'estrès oxidatiu s'ha atribuït al bloqueig de la sobreproducció de ROS i la peroxidació lipídica, induint l'expressió de proteïnes nuclears Nrf2 i activant la catalasa i la GSH peroxidasa i els nivells de transcripció i traducció de l'hemoxigenasa 1 [143].
El puerarin es considera habitualment un fitoestrògen perquè s'uneix als receptors d'estrògens i competeix amb l'estradiol per mostrar un efecte anti-estrògens [144]. El seu paper en el tractament de l'endometriosi, un trastorn dependent dels estrògens, ha estat ben dilucidat en diversos estudis. Puerarin va suprimir la invasió i la vascularització del teixit d'endometriosi activat per E2 reduint l'acumulació de MMP-9, ICAM-1 i VEGF i augmentant el nivell d'inhibidor tissular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1) en cèl·lules estromals endometriòtiques primàries i en el model in vivo de la membrana corioalantoica de pollastre [100]. Puerarin pot suprimir la proliferació estimulada per estrògens de cèl·lules estromals endometriòtiques i reduir la transcripció i el nivell de proteïnes de la ciclina D1 i cdc25A promovent el reclutament de corepressors ER i limitant el reclutament de coactivadors. La investigació suggereix que una interacció depenent de la puerarina entre els complexos ER i corepressors pot ser fonamental per a l'efecte antiestrogènic de la puerarina, cosa que indica que aquesta isoflavona podria ser un compost terapèutic potencial per al tractament de l'endometriosi [101]. Les investigacions in vivo van demostrar que la puerarina inhibeix l'aromatasa i la COX-2 a l'endometri ectòpic, reduint així E2 i PGE2 i, en conseqüència, prevenint el creixement de cèl·lules endometriòtiques ectòpiques [102]. Fins ara no s'han realitzat estudis clínics sobre el potencial de la puerarina en el tractament de l'endometriosi.
5.1.4. Flavanones Naringenin
La naringenina, que es troba principalment en els cítrics, és coneguda per tenir propietats antioxidants, antiproliferatives, antiinflamatòries i antiangiogèniques en malalties cròniques i metabòliques [145,146]. En càncers, tal com van informar estudis preclínics, la naringenina va induir la mort cel·lular mediada per ROS i va inhibir la migració i la invasió cel·lulars[146,147]. Com que la naringenina és un fitoestrògen, perjudica la senyalització d'ERo interferint amb les vies de senyalització MAPK, PI3K i ERK1/2[148]. Tenint en compte el potencial biològic, els científics van emprendre investigacions per avaluar el paper millorador de la naringenina en l'endometriosi.
Els estudis in vitro van demostrar que la naringenina suprimeix la proliferació i indueix l'apoptosi a les cèl·lules d'endometriosi mitjançant la disminució del potencial de membrana mitocondrial i la generació de ROS. L'efecte apoptòtic de la naringenina va implicar l'activació de les vies de senyalització de cèl·lules PI3K i MAPK [103]. Un estudi en animals va revelar el potencial de naringenina contra l'endometriosi reduint l'expressió de diversos marcadors pronòstics d'endometriosi (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 i MMP-9) en lesions endometriòtiques desenvolupades en rates. La naringenina va prevenir la propagació de l'endometriosi mitjançant mecanismes antiinflamatoris modulant els efectes sèrics de TNF-, NOlevel i proapoptòtics com a sobreproducció de ROS i la pèrdua del potencial de membrana mitocondrial. A més, la naringenina va provocar l'esgotament de Nrf2, un factor transcripcional que controla la transcripció d'enzims antioxidants endògens, que protegeixen les cèl·lules contra el dany oxidatiu i la consegüent regulació a la baixa dels gens citoprotectors, inhibint així la proliferació de cèl·lules endometriòtiques [104]. La direcció principal dels estudis futurs indicats pels científics es refereix a la continuació de la investigació sobre el potencial de naringenina en el tractament de l'endometriosi mitjançant l'aplicació de mostres d'endometri d'una població més gran de pacients endometriòtics [104].
5.1.5. Chalcones Xanthohumol
El xanthohumol, un flavonoide prenilat, s'origina de la naringenina calcona i es troba a les inflorescències femenines del llúpol (Humulus lupulus L.)[149]. Nombrosos estudis han demostrat la seva activitat quimiopreventiva pleiotròpica per al càncer a causa de les seves propietats antiproliferatives, antiinflamatòries i antiangiogèniques [149]. Xanthohumol va inhibir eficaçment el desenvolupament de lesions endometriòtiques i va reduir el nivell de proteïna PI3K en un model de ratolí BALB/c d'endometriosi. A més, el xanthohumol va disminuir la densitat dels microvasos i no va afectar negativament els òrgans del tracte reproductor, cosa que suggereix el seu potencial per al tractament selectiu de l'endometriosi [105].
5.1.6. Flavanols epigalocatequina galat
El galat d'epigalocatequina (EGCG) és el principal flavanol que es troba en el te blanc i negre, especialment en el te verd [150]. Aquest compost ha rebut una enorme atenció farmacològica a causa dels seus putatius efectes beneficiosos per a la salut per al tractament de diferents tipus de càncer, basats en les seves propietats antioxidants, antiangiogèniques i antiproliferatives [151,152]. Els estudis ex vivo van demostrar que l'EGCG va suprimir la proliferació cel·lular i va induir la mort cel·lular en cèl·lules epitelials endometrials a partir de biòpsies humanes [119]. Curiosament, l'EGCG va inhibir de manera més eficaç la proliferació cel·lular de cèl·lules estromals endometriòtiques que les seves homòlegs normals, com les cèl·lules estromals endometrials [152]. Els estudis realitzats per Matsuzaki i Darcha (2014) van revelar que el tractament amb EGCG va inhibir significativament la proliferació,
migració i invasió de cèl·lules estromals endometrials i endometriòtiques mitjançant la inhibició de les vies de senyalització MAPK i Smad. L'EGCG també va atenuar la contracció del gel de col·lagen mediada per cèl·lules segons les cèl·lules endometriòtiques i endometrials. El tractament amb EGCG va disminuir substancialment l'expressió dels marcadors SMA, col·lagen-I, fibronectina (FN) i factor de creixement del teixit connectiu (CTGF) conegut per estar implicat en la fibrogènesi a les cèl·lules estromals endometriòtiques [106]. Un altre estudi va demostrar que el tractament amb EGCG durant dues setmanes va reduir les lesions endometriòtiques mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió d'ARNm de VEGFA angiogènica i l'augment de l'expressió d'ARNm de NF-kB i MAPK1 [153]. Els experiments posteriors van demostrar que l'EGCG va exercir un efecte inhibidor sobre l'angiogènesi associada a l'endometriosi en disminuir el nombre i la mida dels microvasos i l'expressió i senyalització del receptor VEGF-C/VEGF 2 (VEGFR-2) [107]. Un profàrmac d'EGCG (pro-EGCG. EGCG fora d'acetat) amb estabilitat i biodisponibilitat millorades va mostrar una activitat antioxidant, antiangiogènica i inhibidora més alta que l'EGCG en el model de ratolins. El tractament amb el pro-EGCG va provocar una mala neovascularització de la lesió i una disminució de la concentració plasmàtica de VEGF [108]. L'EGCG, que exerceix potents efectes anticancerígens, podria representar un agent antiangiogènic per a l'endometriosi.
Actualment, la Universitat Xinesa de Hong Kong ha iniciat un assaig clínic per avaluar l'eficàcia i la seguretat del te verd en l'endometriosi. A l'estudi, 185 pacients amb endometrioma es classificaran aleatòriament en un grup experimental, que rebrà EGCG d'alta puresa (400 mg de SUNPHENON EGCG) dues vegades al dia, o un grup placebo. L'administració del suplement trigarà tres mesos abans d'una cirurgia planificada. El canvi en la mida de la lesió endometriòtica serà un resultat mesurat principal de l'estudi. A més, el seguiment del dolor, la qualitat de vida, les lesions endometriòtiques recollides com a biòpsies, el nombre i la densitat de la neovasculatura i els esdeveniments adversos greus i els efectes secundaris estan programats com a resultats secundaris (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).
5.2. Altres polifenols Curcumina
La curcumina és un monòmer polifenòlic extret de la cúrcuma de Curcuma longa L. La investigació científica suggereix que la curcumina representa alguns papers terapèutics potencials com a agent antiinflamatori, anticancerígen i antienvelliment [154]. Diversos estudis in vitro i in vivo han demostrat les seves activitats farmacològiques en el tractament de l'endometriosi.
A les cèl·lules estromals endometriòtiques humanes, la curcumina va atenuar el TNF- -estimular l'expressió d'ICAM{-1, VCAM-1 i la secreció d'IL-6, IL{-8 i MCP -1 mitjançant la inhibició de l'activació del factor de transcripció NF-kB [109]. A més, la curcumina va reduir la proliferació de cèl·lules endometrials en disminuir els nivells d'estrògens [110]. A més, el tractament amb curcumina va alterar la morfologia de les cèl·lules estromals endometriòtiques i endometrials humanes i va interferir amb la proliferació cel·lular i la divisió cel·lular. La curcumina va aturar el cicle cel·lular en la fase G1 i va induir l'apoptosi mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió de VEGF a les cèl·lules estromals endometriòtiques i endometrials humanes [111]. Un estudi recent ha demostrat que la curcumina és un potent inhibidor de la secreció de quimiocines i citocines proinflamatòries i proangiogèniques per cèl·lules estromals derivades de l'endometri eutòpic a l'endometriosi i per cèl·lules estromals endometrials normals [112].
En el model muri, l'administració de curcumina es va associar amb la reducció de la progressió de l'endometriosi i l'activació de l'apoptosi. La curcumina va provocar la regressió de l'endometriosi principalment a través de la via mitocondrial d'apoptosi mediada pel citocrom c, i les respostes apoptòtiques inclouen camins dependents i independents de p53-. La curcumina va actuar com a inhibidor de la translocació de NF-kB i va reduir la MMP -3, mediant així la regressió de l'endometriosi [113]. A més, la teràpia amb curcumina en ratolins d'endometriosi va demostrar un paper protector contra la peroxidació lipídica i l'oxidació de proteïnes [114]. En models experimentals de rata, la curcumina va disminuir el pes i el volum dels teixits endometriòtics de manera dependent de la dosi mitjançant la regulació de l'expressió de VEGF [115]. La curcumina va inhibir el desenvolupament de focus endometriòtics interferint amb la densitat de microvasos, mostrant una potent activitat antiangiogènica [116]. En resum, la curcumina té com a objectiu múltiples moleculars
i mecanismes cel·lulars en la patogènesi de l'endometriosi, com ara la inflamació, l'adhesió i l'angiogènesi, que podrien millorar i alleujar considerablement la gestió de l'endometriosi.
Curiosament, la Universitat Mèdica de Viena va reclutar pacients amb endometriosi per a un assaig clínic d'intervenció aleatoritzat d'un suplement dietètic de curcumina anomenat Flexofytol, administrat en dues càpsules que contenien 42 mg de curcumina dues vegades al dia durant quatre mesos. Els metges van suposar que la puntuació mitjana del dolor des de la línia de base fins als quatre mesos després de l'inici del tractament seria un resultat primari mesurat. Com a resultats secundaris, van definir una disminució del nombre de dies amb dolor, alleujament de la dispareunia, disúria, discèzia i el canvi en la qualitat de vida i la funció sexual (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).
5.3. Àcids fenòlics Àcid rosmarínic
L'àcid rosmarínic, que es troba en diverses plantes com Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis i Thymus sp., és un compost fenòlic amb diverses propietats terapèutiques i promotores de la salut [155,156]. Les seves funcions antioxidants, antiinflamatòries, antitumorals i antiangiogèniques poden ser rellevants per al tractament de l'endometriosi. L'equip de Farella (2018) va avaluar el potencial anti-endometriosi de l'àcid rosmarínic i l'àcid carnòsic (diterpè fenòlic), que es troben junts al romaní (Rosmarinus officinalis) i la sàlvia comuna (Salvia officinalis). Van aplicar un cultiu de cèl·lules estromals endometrials humanes i un model BALB/c amb lesions semblants a l'endometriòtica induïda. En l'estudi, ambdós compostos van suprimir la proliferació cel·lular i van reduir la mida de les lesions endometriòtiques en ratolins. A més, l'àcid rosmarínic va promoure l'apoptosi al teixit endometriòtic i va reduir l'acumulació intracel·lular de ROS a les cèl·lules estromals endometrials humanes [97].
5.4.Estilbenes Resv eratrol
El resveratrol és un polifenol de fitoalexina, que diverses plantes produeixen de manera natural en resposta a la radiació ultraviolada i les infeccions per fongs [157l. El resveratrol es troba naturalment en moltes espècies vegetals, com ara cacauets, baies, llegums i herbes; no obstant això, les fonts més riques de resveratrol són el raïm i el vi negre. Els primers informes científics sobre el fenomen del resveratrol presentats el 1992 van indicar el resveratrol com un agent cardioprotector adreçat a la paradoxa francesa i van iniciar una àmplia activitat de recerca sobre aquest compost [158]. A més dels seus efectes cardioprotectors, el resveratrol s'ha fet molt conegut pel seu potencial anticancerígen, demostrat per primera vegada uns anys més tard, com va aparèixer per la seva capacitat per suprimir totes les etapes de la carcinogènesi [159]. Des d'aleshores, nombrosos estudis suggereixen que el resveratrol té diverses propietats beneficioses per a la salut, incloses funcions anticancerígenes, antiinflamatòries, antioxidants, antimicrobianes i antiangiogèniques[160]. També pot protegir contra moltes malalties relacionades amb l'edat, com ara malalties cardiovasculars, diabetis, artritis i trastorns neurodegeneratius [161].
S'han proposat diverses dianes moleculars possibles per als efectes protectors del resveratrol. La COX-2, un regulador clau del desenvolupament de la tumorigènesi i l'homeòstasi circulatòria, ha estat inhibida pel resveratrol en models de càncer in vitro i in vivo. Els beneficis cardiovasculars del resveratrol es refereixen a la seva propietat de facilitar la producció de NO endotelial, prevenint els processos trombogènics i aterogènics relaxant les cèl·lules musculars llises vasculars i regulant el flux sanguini [161]. La capacitat del resveratrol per allargar la vida útil és la base de l'activació de l'homòleg de regulació de la informació de tipus d'aparellament silenciós 1 (SIRT1), una histona deacetilasa de classe IⅢI responsable de controlar l'expressió gènica, la reparació de l'ADN, el metabolisme, la resposta a l'estrès oxidatiu, la funció mitocondrial i la biogènesi. SIRT1 protegeix les cèl·lules de la transformació oncogènica i actua sobre dianes específiques en vies de senyalització cel·lular definides en tumors. S'ha informat que el resveratrol posseeix funcions neuroprotectores i antitumorals mitjançant l'activació de SIRT1 [162].
El resveratrol es considera àmpliament un agent natural innovador en la teràpia alternativa i complementària de condicions greus en afectar múltiples vies de transducció fonamentals implicades en la progressió de la malaltia. S'ha suggerit que el potencial antiinflamatori del resveratrol, inclosa la inhibició de la síntesi de prostaglandines, contribueix probablement a la prevenció i el tractament de l'endometriosi [163]. L'efecte terapèutic del resveratrol sobre l'endometriosi va ser avaluat per primera vegada per Bruner-Tran et al. (2011). Van informar que el resveratrol podria reduir el nombre i la mida de les lesions endometriòtiques en un model de ratolí nu. L'efecte del resveratrol es va correlacionar amb la disminució de la proliferació de cèl·lules endometrials i l'augment de la mort de cèl·lules apoptòtiques a les lesions. En un estudi in vitro, el resveratrol va induir una reducció depenent de la concentració de la invasivitat de les cèl·lules estromals endometrials [117]. Des d'aquest informe, l'interès pel resveratrol ha crescut significativament, inclosos els mecanismes protectors del resveratrol en l'endometriosi.
En la següent investigació, el resveratrol va reduir la proliferació de cèl·lules epitelials endometrials humanes i va augmentar l'apoptosi en cultius primaris|119]. En comparació amb els estrògens, el resveratrol actua com a agonista a concentracions baixes, mentre que a concentracions altes juga un paper antagònic. En el model de ratolí immunodeprimit d'endometriosi, s'ha observat una proliferació cel·lular reduïda a la lesió amb una disminució concomitante dels nivells epitelials d'ERa [118]. A més, un estudi recent va revelar que el tractament amb resveratrol va reduir l'expressió d'IGF-1 i HGF, molècules fonamentals en el creixement de lesions endometriòtiques i l'angiogènesi, en cèl·lules estromals endometrials eutòpiques i ectòpiques derivades de pacients amb endometriosi [120]. Un altre estudi recent va analitzar l'efecte del resveratrol a diferents concentracions sobre el creixement del teixit, l'angiogènesi i la secreció de NO, i l'expressió de gens relacionats amb l'apoptosi en teixit endometrial i endometrial humà en cultiu 3D. El creixement mitjà del teixit endometriòtic i endometrial va mostrar una inhibició significativa depenent de la dosi durant el tractament amb resveratrol. A més, depenent de la dosi i del temps de resveratrol va reduir la concentració de NO als teixits endometriòtics i endometrials. Les dades experimentals també van demostrar que l'expressió dels gens proapoptòtics P53, BAX, CASP3 i SIRT1 va augmentar significativament als teixits endometriòtics i endometrials després del tractament amb diverses dosis de resveratrol [121]. L'estudi in vitro va mostrar l'efecte antiinflamatori del resveratrol reflectit en la supressió de MCP-1, I-6, I{-8 i RANTES en cèl·lules estromals endometrials ectòpiques de dones endometriòtiques [122] .
Diversos estudis prometedors consistents in vivo van informar dels efectes beneficiosos del resveratrol sobre les lesions endometriòtiques en models animals. És a dir, el resveratrol va atenuar la resposta inflamatòria a l'entorn peritoneal i va disminuir el desenvolupament de l'endometriosi gràcies a les seves propietats antiangiogèniques i antiinflamatòries. L'efecte inhibidor del resveratrol es va avaluar mitjançant un model de rata d'endometriosi induïda experimentalment. Els resultats van mostrar una reducció significativa de la mida de l'implant, una disminució de VEGF i MCP-1 al líquid peritoneal i VEGF al plasma, i una alta supressió de l'expressió de VEGF al teixit endometriòtic dins de canvis histològics considerables en els focus endometriòtics després de { {3}}tractament diari amb resveratrol a una dosi de 10 mg/kg [123]. En un model de rata similar amb endometriosi induïda, es va avaluar l'eficàcia del resveratrol en funció de la seva capacitat per inhibir l'angiogènesi i la inflamació. Després d'un 21-dia d'administració, el resveratrol en una dosi de 60 mg/kg va reduir les àrees d'implants i els nivells de VEGF i MCP-1. Curiosament, el potencial terapèutic del resveratrol era comparable amb l'acetat de leuprolide, utilitzat com a fàrmac en el tractament convencional de l'endometriosi |124]. En un altre estudi sobre el model d'endometriosi de rata, el resveratrol va mostrar efectes millorants sobre els implants endometriòtics a causa de les seves potents propietats antioxidants. Després del tractament, els científics van observar una reducció depenent de la dosi dels volums dels implants endometriòtics i l'augment de les activitats SOD i GPX en sèrums i teixits de rates [125]. En un estudi més recent, Kong et al. (2020) van presentar el paper de la transició epitelial-mesenquimal en la patogènesi de l'endometriosi i el potencial supressiu del resveratrol dins de les vies associades a metàstasi en l'endometriosi. El resveratrol va inhibir la proliferació, la migració i la invasió de cèl·lules estromals endometrials en cultius in vitro i va suprimir el creixement ectòpic de l'endometri en el model d'endometriosi del ratolí. L'equip de Kong va observar que el resveratrol va suprimir el procés de transició epitelial-mesenquimal en ratolins d'endometriosi i cèl·lules endometrials. En aquests models experimentals, el resveratrol va regular a la baixa l'expressió de la proteïna associada a metàstasi 1 (MTAl) i el factor de transcripció zinc finger E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), components essencials que contribueixen a la metàstasi afavorint la transformació de cèl·lules epitelials en cèl·lules mesenquimals. [126].
Els metges també van investigar el potencial terapèutic del resveratrol en l'endometriosi en diversos assaigs clínics. La majoria dels estudis clínics pressuposaven generalment la capacitat del resveratrol per potenciar les accions dels anticonceptius orals en el tractament de l'endometriosi mitjançant la seva acció hipoestrogènica [164]. Maia et al. (2012) van avaluar els avantatges de l'associació de resveratrol amb anticonceptius orals per al maneig del dolor relacionat amb l'endometriosi. Van controlar l'efecte del resveratrol en 12 pacients que no van aconseguir alleujar el dolor després del tractament amb un anticonceptiu oral que contenia drospirenona amb etinilestradiol. Després de dos mesos d'utilitzar 30 mg de resveratrol a la teràpia hormonal estàndard, el 82 per cent dels pacients van informar de la resolució completa de la dismenorrea i una reducció significativa de l'aparició del dolor. En un experiment separat, els mateixos autors van investigar el potencial del resveratrol per regular l'expressió de COX-2 i aromatasa, ja que reduir aquests enzims és important per superar el dolor pèlvic crònic. Els metges van analitzar l'expressió de l'aromatasa i la COX-2 al teixit endometrial de 42 pacients, dels quals 26 pacients van administrar la combinació de resveratrol amb un anticonceptiu oral. Els resultats van mostrar que la teràpia combinada redueix amb èxit l'expressió d'aromatasa i COX-2 en comparació amb la teràpia hormonal sola [127].
Un altre assaig clínic que va investigar l'ús de resveratrol com a tractament adjuvant del dolor va suposar una comparació aleatòria, doble cega i controlada de resveratrol versus placebo per tractar el dolor relacionat amb l'endometriosi. L'estudi va incloure 44 dones elegibles amb un diagnòstic laparoscòpic d'endometriosi. Va investigar si 40 mg/dia de resveratrol amb una píndola anticonceptiva monofàsica podrien atenuar les puntuacions del dolor després de 42 dies d'administració. El resultat no va presentar cap diferència entre els tractaments en comparar les puntuacions del dolor entre els grups després del tractament amb resveratrol més anticonceptiu i anticonceptiu amb placebo. Els resultats secundaris d'aquesta investigació van mesurar els nivells de CA-125 i prolactina. Les dades obtingudes van documentar la reducció del nivell plasmàtic de CA-125 tant en el grup placebo com en el resveratrol, però no van trobar canvis en el nivell de prolactina [165].
Més recentment, investigadors de la Universitat de Ciències Mèdiques de Teheran van dur a terme un assaig clínic exploratori, que va incloure 34 pacients amb infertilitat associada a l'endometriosi. Els participants de l'estudi, dividits a l'atzar i en parts iguals en grups de control i tractament, van prendre 400 mg de resveratrol dues vegades al dia durant 12-14 setmanes juntament amb anticonceptius orals durant les últimes tres setmanes. L'assaig clínic va demostrar que el resveratrol podria modificar el procés d'inflamació de l'endometri de les dones amb endometriosi. Els resultats obtinguts van revelar la baixada de l'ARNm i l'expressió de proteïnes de MMP-2 i MMP{-9 al teixit endometrial, líquid endometrial i sèrum després del tractament amb resveratrol. En conclusió, els autors van emfatitzar la necessitat de més investigacions sobre l'efecte del resveratrol sobre l'expressió de MMP-2 i MMP{-9 en dones amb endometriosi [128].
El mateix grup de científics va examinar l'efecte del resveratrol sobre l'expressió de VEGF i TNF a l'endometri eutòpic de pacients infèrtils amb endometriosi dins de la finestra d'implantació en un assaig exploratori aleatori. Com anteriorment, l'estudi va incloure 34 pacients, dividits en un grup controlat amb placebo i un grup de tractament de 17 pacients que van administrar 400 mg de resveratrol durant 12 a 14 setmanes. Els resultats obtinguts van indicar que el resveratrol va disminuir l'expressió de VEGF i TNF com a marcadors d'angiogènesi i inflamació. Segons els autors, calen més assaigs clínics per revelar la implicació del resveratrol en diferents vies com l'angiogènesi, la inflamació i l'estrès oxidatiu per confirmar el potencial del resveratrol com a enfocament terapèutic en el tractament de l'endometriosi [129].
6. Conclusions i perspectives de futur
Els mecanismes fisiopatològics implicats en el desenvolupament d'una malaltia extremadament heterogènia, com l'endometriosi, encara no s'han dilucidat del tot i les intervencions de tractament disponibles actualment són limitades. El descobriment de nous agents terapèutics i millores en les estratègies de tractament existents sembla ser necessari. Els polifenols naturals presenten un perfil d'acció pleiotròpica i podrien exercir efectes anti-endometriòtics mitjançant interaccions integrals amb múltiples dianes moleculars associades a l'endometriosi, com ara la proliferació cel·lular, l'apoptosi, la inflamació, l'estrès oxidatiu, l'angiogènesi i la invasivitat. A més, alguns d'aquests fitoquímics poden exercir un potent efecte fitoestrògens modulant les xarxes d'estrògens sense induir efectes secundaris greus contraris a la teràpia antiestrogènica convencional contra l'endometriosi. Els resultats disponibles d'alguns estudis revelen que els compostos bioactius naturals no afecten la fertilitat, els òrgans reproductors i el desenvolupament de la descendència [105,108]. A més, un enfocament alternatiu de teràpia de l'endometriosi amb un potencial terapèutic similar al tractament convencional és econòmic i adequat per al tractament segur i a llarg termini dels pacients amb endometriosi.
Tanmateix, l'evidència existent que suggereix l'atractiu de les substàncies naturals per al tractament de l'endometriosi s'ha proporcionat principalment per investigacions preclíniques in vitro i estudis en animals. Malgrat diversos assaigs clínics realitzats, encara no hi ha proves suficients per recomanar la implementació d'estratègies de tractament natural en aplicacions clíniques diàries. A més, encara no es disposa de dades farmacocinètiques i farmacodinàmiques detallades sobre l'administració de molts polifenols; per tant, calen més estudis clínics per confirmar l'eficàcia d'aquests compostos en el tractament de l'endometriosi. Una altra limitació significativa és la manca de rellevància fisiològica de les altes dosis de polifenols que no es poden assolir en el consum habitual d'aliments, normalment aplicades en models experimentals d'endometriosi in vitro. A més, la majoria dels estudis in vitro van mostrar el potencial terapèutic dels polifenols naturals sense tenir en compte la seva digestió gastrointestinal i el seu metabolisme per part dels microorganismes intestinals. L'extens metabolisme gastrointestinal dels compostos polifenols influeix en la seva biodisponibilitat i absorció intestinal i, en conseqüència, en la seva eficàcia terapèutica en teixits i òrgans. A més, en combinar agents naturals amb farmacoteràpia convencional, són obligatoris els estudis sobre les interaccions compost bioactiu-medicament. Es requereix el coneixement dels mecanismes precisos d'acció dels compostos naturals a la xarxa de diverses vies de senyalització cel·lular de l'endometriosi, i es necessiten més estudis sobre aquest tema.
Val la pena subratllar que el consum excessiu de polifenols, especialment com a suplements altament concentrats aïllats de la matriu alimentària, pot causar efectes nocius per a la salut [166]. S'ha informat de reducció del transport de tiamina i àcid fòlic a causa de les interaccions pre-absortives dels polifenols durant la digestió al tracte gastrointestinal. De la mateixa manera, es poden observar canvis significatius en la biodisponibilitat d'alguns fàrmacs a causa de la interacció dels polifenols amb transportadors de fàrmacs o enzims digestius [167]. A més, els polifenols poden exercir un efecte quelant del ferro i reduir l'absorció del ferro, la qual cosa condueix al deteriorament de l'estat del ferro. La investigació publicada anteriorment va plantejar la hipòtesi que les isoflavones derivades de la soja afecten negativament els pacients amb endometriosi i càncer de mama i endometri sensible als estrògens a causa d'activitats biològiques semblants als estrògens i propietats que interfereixen hormonals [168,169]. No obstant això, els assaigs clínics més recents no han confirmat els efectes adversos de les isoflavones i altres fitoestrògens en dones amb risc i càncers actius dependents dels estrògens [170,171]. Segons els darrers informes, els aliments i els suplements rics en isoflavones són factors dietètics segurs per a dones peri i postmenopàusiques i pacients amb endometriosi [99,172].
Segons la nostra opinió, és poc probable que les teràpies naturals d'endometriosi serveixin com a estratègia de teràpia exclusiva i exerceixin un potent efecte curatiu, però poden superar els símptomes relacionats amb l'endometriosi. Combinats amb mètodes mèdics de precisió adaptats individualment per ajustar les necessitats dels pacients, els compostos naturals poden constituir una part integral i una direcció central per desenvolupar futurs conceptes terapèutics de l'endometriosi.
Finançament: aquesta publicació va ser cofinançada en el marc del programa del Ministeri de Ciència i Educació Superior de Polònia: "Regional Initiative Excellence" en els anys 2019-2022(núm. 005/RID/2018/19)", import del finançament 12 000 000 PLN. Conflictes d'interessos: els autors no declaren cap conflicte d'interessos.
