Part 2: la funció renal i el metabolisme dels lípids són predictors principals del gruix de la capa de fibra nerviosa de la retina circumpapil·lar: l'estudi LIFE-Adult

Contacte:tina.xiang@wecistanche.com

Feu clic a l'enllaç per aprendre la part 1https://www.xjcistanche.com/news/part1-renal-function-and-lipid-metabolism-are-54432885.html

Resultats

Característiques inicials de tota la població d'estudi (N =8952)

Les característiques inicials de la cohort estratificada per sexe es mostren a la taula 1. La mitjana ± desviació estàndard d'edat de la població total va ser de 57,8±12,4 anys. En tota la cohort, uns 1243 (13,9 per cent) pacients tenien diabetis. La hipertensió estava present en 4444 (49,6 per cent) subjectes i 1130 (12,6 per cent) participants van rebre tractament amb estatines. A més, 1875 (20,9 per cent) subjectes eren fumadors actuals. Les dones tenien marcadors més baixos d'obesitat (és a dir, IMC, relació cintura-maluc), homeòstasi de glucosa (és a dir, glucosa en dejú, insulina en dejú, HbAlc), pressió arterial, albuminúria, interleucina-6 i enzims hepàtics comparats als participants masculins (tots p<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">colesterol, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Taula 1). Els gruixos mitjans per al respectiu cpRNFLT sectorial i cpRNFLT global es mostren a la taula 2. Les dones tenien cpRNFLT global significativament més gruixuda i també cpRNFLT regional en tots els sectors en comparació amb els participants masculins (tots els p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Feu clic aquí per a més informació

Associacions entre cpRNFLT sectorials i biomarcadors cardiometabòlics

La inspecció visual de paràmetres clínics seleccionats de la funció renal (és a dir, eGFR) i el perfil lipídic (és a dir, colesterol HDL, colesterol no HDL) va revelar que hi ha una relació lineal entre aquests biomarcadors i cpRNFLT global (fitxer addicional 1: Fig. S1). ). Per tant, es van utilitzar models de regressió lineal en totes les anàlisis posteriors. Les associacions multivariables amb cpRNFLT mitjanes en cadascun dels sis sectors respectius, així com la mitjana global, es van calcular per separat per a cada biomarcador i sector amb l'ajust per a les covariables potencials trobades en anàlisis anteriors, és a dir, l'edat [6,14], el sexe [4]. ] i el radi del cercle d'escaneig [12-14]. Es va trobar una associació significativa i independent entre cpRNFLT i IMC global, cistatina C, eGFR, eGFR categoria i presència de CKD, així com colesterol total, colesterol HDL, colesterol no HDL, colesterol LDL i ApoB, respectivament (taula 3, Fig. 1). Aquests resultats indiquen que la funció renal i el perfil lipídic contribueixen a cpRNFLT. Com que la correcció de comparacions múltiples pot augmentar els errors de tipus II, l'anàlisi es va repetir sense correcció FDR i va revelar resultats comparables (dades no mostrades), cosa que demostra que la presència i l'absència d'efectes en els nostres resultats són prou diferents entre si com per tal de canviar la significació. els criteris dins dels límits dels ajustos de comparació múltiples no modifiquen cap conclusió. Quan tota l'anàlisi es va ajustar més per a les anomalies clíniques i subclíniques de l'ONH derivades de SD-OCT (incloent-hi el glaucoma i altres malalties ONH), així com el diagnòstic i la medicació del glaucoma informats pel pacient, les associacions de tots els biomarcadors investigats i cpRNFLT eren pràcticament sense canvis pel que fa a la mida i la direcció de l'efecte (fitxer addicional 2: taula S1).

Funció renal i cpRNFLT específic del sector

Les associacions de cpRNFLT amb marcadors de funció renal es van mantenir pràcticament iguals en els tres sectors temporals (és a dir, T, TS, TI), així com NI (taula 3, figura 1). Amb més detall, el cpRNFLT global, temporal i NI es va associar de manera significativa i independent amb la cistatina C, eGFR, la categoria eGFR i l'estat de CKD (Fig. 1). Així, l'eGFR es va associar positivament amb cpRNFLT en els sectors respectius, cosa que indica que una millor funció renal està relacionada amb una cpRNFLT més gruixuda (Fig. 1). Per contra, la cistatina C, la categoria eGFR i l'estat de CKD estaven inversament relacionats amb cpRNFLT en els sectors respectius amb les associacions més fortes observades a TI i a nivell mundial (Fig.1). Per cada augment d'1 mg/l de cistatina C, hi va haver una disminució de -2,2 μm en cpRNFLT global (taula 3).

Perfil lipídic i cpRNFLT específic del sector

Els marcadors de lípids es van associar estadísticament de manera estadística i independent amb cpRNFLT específic del sector per al colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol no HDL, el colesterol LDL i l'ApoB, als sectors TS, TI, NS, NI i globalment (taula 3, figura 1). ).

Per a les partícules de lípids que contenen ApoB (és a dir, colesterol no HDL, colesterol LDL, colesterol total), es va trobar una correlació positiva entre cada mesura de lípids i el cpRNFLT específic del sector excepte per a T i N, i es van observar les associacions més fortes per a no Colesterol HDL i colesterol LDL (Fig. 1). En canvi, el colesterol HDL estava relacionat negativament i estadísticament significativament amb cpRNFLT a TS, TI i globalment (Fig. 1), cosa que indica que el colesterol HDL està inversament relacionat amb cpRNFLT en comparació amb les partícules de lípids que contenen ApoB. Per tant, un adversperfil lipídic(és a dir, colesterol total alt, colesterol alt no HDL, colesterol alt LDL, ApoB alt, colesterol baix HDL) està relacionat de manera independent i estadísticament significativa amb el cpRNFL més gruixut (Fig. 1). Clínicament, per 1 mmol/augment del colesterol no HDL, hi va haver un augment de 0,5 μm en cpRNFLT global (taula 3).

Altres biomarcadors i cpRNFLT específics del sector

El tabaquisme actual estava relacionat de manera significativa i independent amb el cpRNFLT al sector T i a tots els sectors nasals (és a dir, NS, NI, N) (taula 3, figura 1). L'associació positiva de cpRNFLT global i IMC també es va confirmar als sectors NS i NI (taula 3, fig. 1). A més, l'estat de diabetis i la gamma-glutamiltransferasa es van associar significativament amb TI i NI del cpRNFLT, respectivament (taula 3, figura 1).

Tot i que no hem trobat una associació entre cpRNFLT i marcadors inflamatoris (Taula 3, Fig.1), la inflamació podria mediar els resultats observats. Per tant, totes les anàlisis es van ajustar addicionalment per a hsCRP i els resultats es van mantenir pràcticament sense canvis amb un ajust addicional per a la inflamació (fitxer addicional 3: taula S2). A més, quan s'utilitzava interleucina-6 en lloc de hsCRP, es van observar associacions comparables (dades no mostrades).

Anàlisis de sensibilitat: grups de risc d'ERC, tractament amb estatines, estat de tabaquisme i estat de glaucoma

Verificar els nostres resultats obtinguts a partir d'anàlisis multivariables de marcadors defunció renal, hem estratificat tota la cohort en funció dels grups de risc d'ERC segons KDIGO [11]. Els subjectes amb ERC avançada (és a dir, risc moderat/alt/molt alt) tenien un cpRNFL global i sectorial significativament més prim en comparació amb els participants sense CKD (risc baix; fitxer addicional 4: taula S3) que recolzava els nostres resultats dels models de regressió (taula 3).

Utilitzant un enfocament similar, els pacients amb tractament amb estatines van mostrar un cpRNFL global i temporal significativament més prim en comparació amb els usuaris que no tenien estatina (fitxer addicional 5: taula S4). Quan les anàlisis multivariables de cpRNFLT i el perfil lipídic es van estratificar per l'ús d'estatines, les associacions entreperfil lipídici cpRNFLT es va mantenir similar per als usuaris que no tenien estatines en comparació amb tota la cohort (fitxer addicional 6: taula S5). En canvi, els pacients amb tractament amb estatines només van mostrar una associació positiva, significativa i independent del colesterol no HDL amb cpRNFLT al sector NS. , així com globalment (Fitxer addicional 6: Taula S5).

Vam investigar més si l'estat de fumar media els nostres resultats observats de cpRNFLT ambperfil lipídicja que tant el tabaquisme com el perfil lipídic estaven associats positivament de manera contraria a la intuïtiu amb cpRNFLT. Utilitzant la diferència de criteri d'informació bayesiana (△BIC), l'estat de tabaquisme no té un efecte additiu en els models de regressió lineal per a cpRNFLT amb marcadors de lípids adversos (tots els △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Si s'inclouen diversos factors de confusió possibles de cpRNFLT (és a dir, edat, sexe, radi d'exploració, estat de fumador, eGFR, colesterol no HDL i hsCRP) en un model de regressió per a cada sector i globalment, edat, sexe, radi d'exploració, eGFR, i es va trobar que el colesterol no HDL era els factors més importants que contribueixen de manera independent als canvis de cpRNFLT (les dades ara es mostren). En conjunt, aquestes dades donen suport als nostres resultats d'associacions independents defunció renal, així com el perfil lipídic, amb cpRNFLT (taula 3).

Com que l'aprimament de cpRNFL s'associa amb el glaucoma [18], a continuació vam intentar investigar si un perfil de lípids advers s'associa de manera similar amb cpRNFLT en pacients amb anomalies de l'ONH, diagnòstic de glaucoma autoinformat i/o medicaments per a glaucoma (N= 1180 En aquest subconjunt, les associacions de marcadors de lípids i cpRNFLT pràcticament no van canviar (fitxer addicional 8: taula S7) en comparació amb tota la cohort (taula 3).

Discussió

En l'estudi actual, identifiquem marcadors antropomètrics i cardiometabòlics potencials que s'associen de manera independent i significativa amb el cpRNFLT específic del sector mitjançant un gran conjunt de dades format per 10, 000 subjectes profundament fenotipats [8]. Com que trobem que diferents biomarcadors renals i metabòlics estan associats amb cpRNFLT, la implementació translacional dels perfils de cpRNFLT a clíniques i investigacions requereix un ajust per a aquests factors de confusió en estudis futurs.

Informem que un càlcul d'eGFR basat en cistatina C, és a dir, actualment la millor equació per a l'avaluació del risc cardiovascular [10], es va associar de manera independent amb cpRNFLT. Segons el que sabem, cap estudi anterior gran basat en la població ha investigat l'efecte defunció renalsobre cpRNFLT sectorial. Un petit estudi de 60 pacients amb retinopatia diabètica enfront de 20 controls sans també va demostrar que el RNFLT més prim es correlaciona amb l'augment de la urea sèrica i la creatinina, és a dir, altres dos marcadors substituts de la disfunció renal [19]. A més, les dades d'una cohort xinesa de 1408 pacients amb diabetis tipus 2 també van revelar una relació positiva entre eGFR i cpRNFLT [20]. Malgrat algunes correlacions similars [21], ens abstenem de comparar les nostres dades derivades de SD-OCT amb alguns estudis anteriors que avaluen cpRNFLT mitjançant fotografia de fons. En resum, el cpRNFLT més prim és una característica de la CKD, un factor de risc establert per a la progressió a la malaltia renal terminal (ESKD) i la mortalitat [10,22]. Com que les nostres dades mostren una associació independent entre la funció renal i la cpRNFLT, els estudis futurs han d'investigar si la cpRNFLT podria predir el risc d'ERC progressiva i/o mortalitat, així com identificar de manera mecànica si la funció renal deteriorada afecta les característiques de la RNFL similars a les lesions cerebrals, per exemple. , lesions de substància blanca, infart cerebral silenciós, microhemorràgies i atròfia cerebral [23].

Un conjunt diferent de marcadors de lípids adversos es va associar de manera significativa i positiva amb cpRNFLT a la nostra cohort. Així, totalcolesterol, el colesterol no HDL, el colesterol LDL i l'apoB circulant són predictors positius de cpRNFLT sectorial en la majoria dels sectors, excepte per a T. És interessant assenyalar que l'apoB és l'apolipoproteïna primària dels quilomicrons, les lipoproteïnes de molt baixa densitat, les lipoproteïnes de densitat intermèdia, i partícules LDL, resumides col·lectivament com a colesterol no HDL. Així, resultats similars als nostres models de colesterol no HDL i apoB validen les nostres troballes. A més, el colesterol LDL és el component principal del colesterol total i, per tant, l'associació del colesterol total amb cpRNFLT és més feble, però encara és comparable a l'apoB, el colesterol no HDL i el colesterol LDL. Les associacions positives esmentades anteriorment de partícules de lípids adversos amb cpRNFLT a la nostra gran cohort són d'interès, ja que aquestes partícules de lípids, per exemple, el colesterol total [24] i el colesterol LDL [25], també prediuen un augment de la mortalitat vascular i global. A més, el colesterol HDL s'associa amb un perfil de risc cardiovascular beneficiós i una mortalitat reduïda [26]. D'acord amb les nostres dades sobre la correlació positiva de cpRNFLT i partícules de lípids adverses que contenen apoB, el colesterol HDL està associat negativament amb cpRNFLT sectorial. Col·lectivament, les nostres dades indiquen que un perfil de lípids advers avaluat per apoB alt, colesterol alt no HDL, El colesterol LDL alt i el colesterol HDL baix estan relacionats de manera independent i estadísticament significativa amb un cpRNFLT més gruixut. És important destacar que la presència d'anomalies clíniques i subclíniques de l'ONH derivades de SD-OCT (incloent-hi el glaucoma i altres malalties ONH), així com el diagnòstic i la medicació de glaucoma informats pel pacient, no van influir en els resultats observats (Fitxer addicional 8: Taula S7). Fisiopatològicament, la retina és capaç de la ràpida absorció de diferents partícules de colesterol de la circulació [27]. A més, moltes proteïnes i receptors rellevants necessaris per a l'absorció, el transport, el metabolisme, la síntesi i l'eflux de colesterol i altres molècules de lípids [28] s'expressen a les cèl·lules de l'RNFL humà (és a dir, cèl·lules ganglionars i tipus de cèl·lules de la glia com ara astròcits i cèl·lules de Müller)[29,30]. A més, els fàrmacs hipolipemiants, per exemple, les estatines, són permeables a la barrera sang-retina [31], i el tractament crònic (és a dir, durant 6 setmanes) amb simvastatina en ratolins disminueix el contingut de colesterol total de la retina en un 24 per cent [31]. Amb més detall, la simvastatina va reduir la biosíntesi del colesterol retinià i, en menor mesura, va augmentar la captació retiniana del colesterol sèric que va provocar una reducció del contingut de colesterol retinià [31]. Col·lectivament, és probable que la síntesi de lípids de la retina sigui el principal motor del contingut de colesterol a la retina, però els lípids circulants i els compostos hipolipemiants també contribueixen significativament als nivells de colesterol a la retina [31, 32].

Així, l'augment dels nivells de lípids circulants hipotèticament podria induir el tràfic de lípids del torrent sanguini al teixit de la retina peripapil·lar i, simultàniament, augmentar el volum de cpRNFL per acumulació de lípids. A més, les partícules lipídiques desregulades podrien contribuir als canvis de volum i a l'acumulació de dipòsits de colesterol a les cèl·lules endotelials i als pericits de la vasculatura al voltant del cap del nervi òptic. A més, la retenció de lipoproteïnes a les capes de la retina pot induir modificacions dels lípids (és a dir, lipoproteïnes oxidades, diferents formes de colesterol) i efectes adversos proinflamatoris i proangiogènics aigües avall, un fenotip similar a la malaltia de l'artèria coronària ateroscleròtica [33]. És important assenyalar en aquest context que un perfil lipídic advers no pot prevenir el glaucoma, ja que ambdós processos difereixen fisiopatològicament. Com a conseqüència, la descomposició de les fibres nervioses en el glaucoma podria estar clínicament oculta en pacients amb un perfil lipídic advers a causa d'un efecte net de cpRNFLT "normal".

Els nostres nivells de lípids reduïts observats a la circulació, així com la disminució del cpRNFLT sectorial, en subjectes tractats amb estatines, en comparació amb els usuaris que no ho fan (fitxer addicional 5: taula S4), donen suport encara més a la hipòtesi d'una acumulació de concentració basada en la diferència de concentració. lípids al teixit peripapil·lar de la retina i als vasos sanguinis.

És important destacar que després d'estratificar la cohort en subjectes tractats amb estatines en comparació amb els usuaris no estatinats, la direcció de les associacions es va mantenir pràcticament igual (tot i que la significació estadística es va perdre en part en el grup tractat amb estatines) (Fitxer addicional 7: Taula S6). Les raons potencials dels efectes observats inclouen un metabolisme lipídic alterat a causa del tractament amb estatines; dissociació de la connexió cpRNFLT amb el perfil lipídic mitjançant el tractament amb estatines, que no pot revertir el fenotip de cpRNFLT (en contrast amb els efectes de les estatines sobre els marcadors lipídics); i/o un nombre reduït (N= 1130) de subjectes inclosos a la subanàlisi. Com que l'aprimament de cpRNFL s'associa amb neuropaties com el glaucoma[34, 35] i malalties sistèmiques com la diabetis mellitus, fins i tot abans del desenvolupament dels defectes típics de la retina relacionats amb la retinopatia diabètica [36-38], les dades de lípids de tota la cohort pot semblar contraintuïtiu. D'altra banda, els nostres resultats de lípids estan en analogia amb l'efecte contraintuïtiu de l'estat de tabaquisme sobre cpRNFLT. Aquí, el tabaquisme també s'associa positivament amb l'engrossiment de cpRNFLT als sectors nasals N, NS i NI de la nostra cohort, de manera similar a un perfil lipídic advers. Curiosament, aquestes dades estan d'acord amb els resultats d'una metaanàlisi recent [6] on també es va trobar una correlació positiva entre el tabaquisme actual o anterior i el cpRNFLT global al Rotterdam Ⅱ i a l'Estudi Montrachet [6]. Un altre petit estudi de casos i controls de Telerik [39] també mostra un RNFL numèricament més gruixut als tres sectors nasals (però la significació estadística només s'ha aconseguit al sector NI). Com que el tabaquisme pot interferir amb el perfil lipídic [40], vam investigar els efectes mediadors de l'estat del tabaquisme i el perfil lipídic. Aquí, l'estat de tabaquisme no va interferir amb les associacions observades de cpRNFLT amb el perfil lipídic (fitxer addicional 7: taula S6), cosa que suggereix efectes separats d'ambdues variables, és a dir, l'estat de tabaquisme i el perfil lipídic, sobre el cpRNFLT.

En contrast amb les associacions significatives observades perfunció renali la dislipèmia en relació amb cpRNFLT, no vam observar correlacions significatives entre cpRNFLT i marcadors d'inflamació, homeòstasi de la glucosa, funció hepàtica, pressió arterial i obesitat en la nostra anàlisi específica del sector que investiga sis sectors i a nivell mundial. Tot i que som conscients de l'associació de l'estat de diabetis amb l'aprimament de cpRNFLT en alguns [5,41] però no tots [7] estudis, el nostre gran estudi de població suggereix que els metges no necessiten considerar aquests marcadors de risc cardiometabòlic com a possibles factors de confusió en el sector. -examen específic de cpRNFLT.

A partir dels nostres resultats, és temptador especular si la incorporació dels nostres nous biomarcadors relacionats amb RNFLT identificats (és a dir, funció renal, perfil lipídic, estat de tabaquisme) addicionals als paràmetres convencionals (és a dir, edat, sexe, radi del cercle d'exploració) millorarà el diagnòstic. de les malalties oculars primerenques basades en cpRNFLT.

Aquest estudi té diverses limitacions: en primer lloc, la població d'estudi estava formada principalment per subjectes europeus i, per tant, és possible que els resultats no es puguin generalitzar a poblacions de diferents ètnies. En segon lloc, el disseny transversal d'aquest estudi no permet conclusions causals. Tanmateix, els punts forts de l'estudi actual inclouen un gran nombre de subjectes profundament fenotipats amb un nivell molt alt d'estandardització, així com un enfocament estadístic exhaustiu que té en compte diverses covariables importants.

Conclusió

En conclusió, els marcadors de la funció renal i el metabolisme dels lípids són predictors independents de cpRNFLT sectorial en un estudi poblacional gran i profundament fenotipat i s'han d'incloure com a covariables importants en estudis futurs sobre cpRNFLT.

Detalls de l'autor

Centre de Recerca de Malalties de la Civilització de Leipzig (LIFE), Universitat de Leipzig, Leipzig, Alemanya. Institut d'Informàtica Mèdica, Estadística i Epidemiologia (MISE), Universitat de Leipzig, Leipzig, Alemanya. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA. "Departament Mèdic Il-Endocrinologia, Nefrologia, Reumatologia, Centre Mèdic de la Universitat de Leipzig, Leipzig, Alemanya. 3 Institut de Medicina de Laboratori, Química Clínica i Diagnòstic Molecular, Universitat de Leipzig, Leipzig, Alemanya," Departament de Ciència Clínica, Intervenció i Tecnologia, Divisió de Medicina Renal, Karolinska Institutet, Estocolm, Suècia.

Referències

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Avaluació clínica de l'atròfia de la capa de fibra nerviosa com a indicador del dany del nervi òptic glaucomatós. Arch Oftalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et al. Combinació de paràmetres de la capa de fibra nerviosa per optimitzar el diagnòstic del glaucoma amb la tomografia de coherència òptica. Oftalmologia. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Tomografia de coherència òptica. Ciència. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Diferències específiques del sexe en el gruix de la capa de fibra nerviosa de la retina circumpapil·lar. Oftalmologia. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et al. Gruix de la capa de fibra nerviosa de la retina en una població asiàtica normal multiètnica. Oftalmologia. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Determinants sistèmics i oculars de les mesures del gruix de la fibra nerviosa de la retina peripapil·lar a la població d'epidemiologia ocular europea (E3). Oftalmologia. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Associació de paràmetres oculars, cardiovasculars, morfomètrics i d'estil de vida amb el gruix de la capa de fibra nerviosa de la retina. PLoS ONE. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. L'estudi LIFE per a adults: objectius i disseny d'un estudi de cohorts basat en la població amb 10 adults000 profundament fenotipats a Alemanya. BMC Salut Pública. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Estimació de la taxa de filtració glomerular a partir de la creatinina sèrica i la cistatina C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Taxa de filtració glomerular mitjançant diferents mesures, albuminúria i predicció de malalties cardiovasculars, mortalitat i malaltia renal terminal. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Efecte de la miopia sobre el gruix de la capa de fibra nerviosa de la retina mesurada per Cirrus HD Optical