Part 3: Activitat anticancerígena de calcons naturals i sintètics

Feu clic a l'enllaç per aprendre la part 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Feu clic a l'enllaç per aprendre la part 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Per a més informació, contacteutina.xiang@wecistanche.com

4. Derivats sintètics de calcones amb propietats anticancerígenes

Activitats anticancerígenesde chalcons naturals han fet augmentar l'interès per identificar nous chalcons sintètics amb propietats anticancerígenes. Els objectius per a la síntesi de nous calcons biològicament actius són la identificació de compostos amb propietats fisicoquímiques i biològiques superiors. Per obtenir calcones amb propietats anticancerígenes superiors, es van utilitzar tres mètodes de modulació de calcones naturals: (1) modulació dels dos residus aromàtics (l'aldehid i l'acetofenona) de les calcones; (2) substitució de residus aromàtics per residus heteroaromàtics; i (3) l'obtenció d'híbrids per conjugació amb altres molècules ambantitumoralpropietats. Diferents substituents dels dos residus aromàtics de les calcones, depenent de la seva posició, influeixen en laanticancerígencapacitat interferint amb diferents objectius biològics [158]. Se sap que les propietats biològiques de les calcones depenen de la presència i el nombre de grups hidroxi i metoxi a les dues subunitats aromàtiques. Per exemple, les calcones amb tres grups metoxi a la molècula a les posicions 3,4 i 5 de l'acetofenona inhibeixen l'activitat de transport de la glicoproteïna P i impedeixen l'aparició de resistència a la teràpia [155,159].

Feu clic aquí per obtenir més informació sobre els productes

4.1.XN Derivats acils

Partint de la idea que l'esterificació deflavonoidesés una manera de modificar el caràcter hidrofòbic dels compostos, una sèrie de derivats mono- i diacetilats de XN (compostos 14-20, Taules S1 i S2) van ser sintetitzats per Zolnierczyk et al. Les activitats antiproliferatives de XN i els seus derivats es van provar in vitro en línies cel·lulars HT-29. Tres compostos de la sèrie (compostos 14-16) van mostrar bioactivitats semblants a XN i quatre compostos provats (compostos 17-20) tenien bioactivitats més baixes. De la sèrie obtinguda, cap compost va tenir una activitat superior a XN [215].

Una altra sèrie de derivats XN es van obtenir ciclant el grup prenil de la seva estructura. Així, Poplonski et al. van obtenir una sèrie de sis derivats cíclics de calcones (Taules S1 i S2, compostos 21-26). L'activitat antiproliferativa dels compostos obtinguts es va avaluar en tres línies cel·lulars humanes (MCF-7, PC{-3 i HT-27). La potència dels derivats XN es va avaluar pel mètode SRB. Tots els compostos obtinguts van mostrar una bioactivitat moderada/augmentada, sent la línia cel·lular més vulnerable MCF-7. Compostos 21 i 23((E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi{-2,{2-dimetil-2H-cromen-6- yl)-3-({4-hidroxifenil)prop{-2-en-1-un i (E)-1-({5-hidroxi-7-metoxi -2,2-dimetilcroman-8-il){-3-({4-hidroxifenil) prop{-2-en-1-un) va mostrar el millor activitat a les línies de PC-3, la seva acció és comparable a l'activitat de l'estàndard (cis-platí) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes que contenen una part d'èter diaril

Wang et al. van sintetitzar derivats de la calcona amb un residu d'èter diaril (taules S1 i S2, compostos 27-42) a la molècula i van avaluar la seva activitat antiproliferativa en tres línies cel·lulars (MCF-7, HepG2 i HCT116). Els resultats mostren que la majoria dels compostos tenen una activitat moderada/bona, a les tres línies cel·lulars, amb un IC50 entre 3,44 ±0,19 i 8,89±0,42μM. De la sèrie obtinguda, el compost substituït per 4-metoxi a l'aldehid (taules S1 i S2, compost 28) és el compost més actiu (IC50=3,44±0,19, 4,64±0,23 i 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 i HCT116, respectivament). La substitució del grup 4-metoxi per 4-dialquilamino (taules S1 i S2, compost 29) va donar lloc a una disminució significativa de la inactivitat. Aquest compost és un potent inhibidor de la polimerització de la tubulina, amb un mecanisme semblant a la colquicina. A més, la 4-metoxicalcona (compost 28) té propietats antiproliferatives a les cèl·lules MCF-7 en augmentar el percentatge de cèl·lules en la fase G2/M. A més, la calcona indueix l'apoptosi de les cèl·lules MCF-7, tal com es determina pel mètode Annexin V-FITC/PI. Els estudis d'acoblament indiquen energies d'unió de -8,0 kcal/mol per unir el compost de tubulina 28, a la butxaca del qual adopta una conformació en forma d'Y. Els grups 4-metoxi i trimetoxifenil dels compostos formen enllaços hidrofòbics forts amb els residus Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 i Ala354. A més, el grup fenil dels compostos forma una interacció catiónica amb el residu Lys254. A més, el compost forma dos ponts d'hidrogen amb els residus Asn101 i Ser178. Aquestes interaccions faciliten l'ancoratge del compost 28 al lloc d'unió a la tubulina [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes que contenen una part de sulfonamida

, -Derivats insaturats de sulfonamida (taules S1 i S2, compostos 43-54) es van obtenir i caracteritzar fisicoquímicament per Castano et al. A partir d'una sèrie de compostos, els compostos 43, 44, 45 i 50 van tenir un efecte citotòxic a 10 μM. Totes les molècules híbrides estaven actives a la línia cel·lular HTC-116 (-78.33-44,62 per cent) i U251 (una línia cel·lular de glioblastoma,-4.20-35 ,40 per cent). Els compostos 44 i 50 eren els més actius a la majoria de línies cel·lulars （IC50=0.57-12.4 μM per al compost 44 i 1.56-40.1 uM per al compost 37). Chalcone 44 va tenir les millors activitats en línies cel·lulars leucèmiques K562 (IC50=0,57 μM). El compost també tenia una bona capacitat per inhibir les línies HCT-116 (IC50=1,36 uM, línies de melanoma LOX IMVI （IC50=1,28 μM) i MCF-7 （IC50 =1,30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Els compostos que tenen dues subunitats de calcones a la molècula s'anomenen bis-calcones. Algunes bis-calcones són agents citotòxics en diverses línies cel·lulars humanes (A549, DU145, KB (una línia cel·lular tumoral que forma queratina), HeLa i KB-VN). Les bis-calcones amb un residu de bifenil a la molècula són actives a les línies cel·lulars MCF-7, MDA-MB 231, HeLa i HEK-293 (ronyó embrionari humà). Partint d'aquestes premisses, es van sintetitzar una sèrie de vuit bis-calcones (Taules S1 i S2, compostos 55-62), l'activitat anticancerígena de les quals es va avaluar sobre les línies cel·lulars MCF{-7 i Caco2 pel mètode MTT. Tots els compostos de la sèrie tenien una activitat superior de cis-platí a les línies cel·lulars provades. La bis-calcona substituïda per dos grups fluor a les posicions 2 i 5 (compost 61) tenia els millors valors IC50 a les línies cel·lulars MCF-7 (1,9 μM), cosa que indica una activitat aproximadament tres vegades millor que la resta de compostos. de la sèrie. Els canvis morfològics determinats a les cèl·lules MCF-7 a les 24 h per la bis-calcona demostren una disminució significativa del nivell de confluència cel·lular en comparació amb altres compostos. Per a les línies cel·lulars Caco2, els resultats van ser similars als de MCF-7. A més, els compostos 61 i 62 tenien la toxicitat més alta a les línies cel·lulars, i els compostos 58 i 59 tenien la menor activitat [140].

4.5. Calcones amb nitrogen a la molècula

Se sap que les aminocalcones tenen efectes citotòxics forts. Per exemple, les2-aminocalcones amb un residu de metilendioxi a la molècula mostren una molt bona activitat en línies cel·lulars de carcinoma de cèl·lules escamoses nasofaríngies (KB-VIN) humans. A més, un altre estudi indica que les 2-aminocalcones no substituïdes a l'aldehid tenen efectes pro-apoptòtics en 20 marcadors apoptòtics [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (compost 77). També es va observar que la incorporació d'un grup nitro a la posició 4 de l'aldehid (compostos 66, 72 i 78) va provocar una disminució de la inactivitat [220].

Es van obtenir sèries d'aminocalcons i nitrocalcones per avaluar-ne la citotoxicitat. L'activitat es va determinar mitjançant el mètode MTT en línies cel·lulars de melanoma. En comparació amb les nitrocalcones, les aminocalcones (taules S1 i S2, compostos 81-91) tenen l'avantatge d'augmentar la solubilitat en medis biològics. Es va determinar que la substitució de calcones per un grup amino és favorable, essent l'activitat d'aquests compostos superior a la de les nitrocalcones. Els valors IC50 van mostrar que la presència d'un grup amino a l'aldehid va provocar un augment de la citotoxicitat i que els compostos del grup amino de l'acetofenona tinguessin una activitat més feble. Per exemple, el compost 87 (en el qual el grup amino es troba al residu d'aldehid) té una citotoxicitat més alta que el compost 86 (en què el grup amino es troba al residu d'acetofenona). A més, el nombre de grups metoxi de l'acetofenona determina la potència inhibidora d'aquests compostos. Les dades obtingudes indiquen que els aminocalcons substituïts per dos o tres grups metoxi són més actius. En el cas de les calcones substituïdes amb un grup amino a la posició 3 de l'aldehid (compostos 87 i 90), la citotoxicitat és més alta en comparació amb els compostos substituïts amb amino a la posició 4 (compostos 88 i 89). Dels calcons obtinguts, el compost 87 (amb un grup amino a la posició 3 de l'acetofenona i amb quatre grups metoxi) va tenir la millor activitat [221].

Wang et al. va obtenir una sèrie d'aminocalcons (compostos {{0}}, taules S1 i S2) que es van avaluar per a l'activitat anticancerígena en línies cel·lulars (HTC116 i HepG2) pel mètode MTT. Es va trobar que tots els compostos tenien una capacitat citotòxica bona/moderada. El compost nitrogenat no substituït (compost 92) va tenir la millor activitat (IC50=0,28 ± 0.06 per a HCT116 i 0,19 ± 0,04 per a HepG2). La substitució de l'amina per grups alquil (compostos 93, 94, 96 i 98) va provocar una disminució significativa de l'activitat antiproliferativa. Es va observar una disminució marcada de l'activitat a l'amino calcona amb dos residus de 4-(tertbutil)benzil (compost 99). Els resultats obtinguts de l'avaluació in vitro de la capacitat d'inhibició de la tubulina per al compost 92 indiquen que el seu objectiu molecular és la tubulina, el valor IC50 de l'amino calcona és de 7,1 uM i de la colquicina és de 9,0 μM. També es va observar que l'amino calcone (compost 92) tenia la capacitat d'augmentar la proporció de cèl·lules en la fase G2/M i bloquejar el cicle cel·lular. Els estudis d'acoblament del compost 92 mostren que s'uneix al lloc d'unió de la colquicina a la tubulina. L'amino calcone adopta una conformació en "L" a la butxaca de la tubulina. El grup 4-metoxinaftil de l'amino calcona es troba a la butxaca hidrofòbica, envoltat de residus Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 i Ala354, amb els quals forma un fort enllaç hidrofòbic [222].

La modificació del grup amino en l'estructura de l'amino calcona determina cada vegada un augment de l'activitat anticancerígena dels compostos [223]. Partint d'aquesta premissa, hem realitzat un estudi bibliogràfic sobre l'activitat antitumoral d'algunes calcones heterocícliques amb nitrogen a la molècula (azols).

4.5.1.Azols

Els azols (imidazol, oxazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol i 1,2,4-triazol, figura 8) constitueixen la classe més important d'heterocicles de nitrogen. Els azols són farmacofors importants per a la identificació de nous agents anticancerígens. Alguns derivats d'azol (cicatrizants, carboxiamidotriazol i AZD8835) s'utilitzen clínicament o es troben en assaigs clínics per al tractament de diversos càncers. Es considera que la hibridació de calcones amb azols és una forma important d'identificar nous agents anticancerígens [162].

4.5.2. Imidazol

L'imidazol (figura 8), un heterocicle de cinc àtoms, té una polaritat augmentada a causa de la presència de dos àtoms de nitrogen. El sistema té un caràcter anfòter (pot tenir propietats bàsiques o àcides). Se sap que l'imidazol està present en molts compostos biològicament actius amb propietats anticancerígenes [224,225]. Diferents derivats de 2-benzimidazol substituïts són actius a les línies cel·lulars d'adenocarcinoma de mama, carcinoma hepatocel·lular humà i carcinoma de còlon humà [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei et al. van obtenir imidazolcalcones (taules S1 i S2, compostos 104-121) per avaluar la seva capacitat per inhibir la tubulina. L'activitat antiproliferativa dels compostos es va avaluar en quatre línies cel·lulars de càncer diferents (A549, MCF-7, MCF{-7/MX (una línia cel·lular de càncer de mama humà resistent a la mitoxantrona) i HepG2). Molts compostos de la sèrie obtinguda van mostrar activitats antiproliferatives mitjanes/eleves a concentracions micromolars. En general, les calcones d'imidazol tenien una citotoxicitat més alta a les línies cel·lulars A549 en comparació amb els altres tipus de cèl·lules analitzades. El compost substituït per tres grups metoxi a l'acetofenona (taules S1 i S2, compost 121) va tenir la millor activitat, que es pot explicar per la presència d'una subunitat trimetoxifenil com a farmacofor important per als inhibidors potents de la tubulina (per exemple, combretastatina A4, figura). 7). L'augment de la citotoxicitat de la imidazolcalcona amb un residu de trimetoxifenil (compost 121) es va deure a la seva interacció amb la tubulina. Els compostos en què el residu de fenil de l'acetofenona es va substituir per un residu de naftil (compost 108, compost 117) tenien una bona potència. Això es pot explicar per la capacitat d'aquestes calcones de penetrar a la membrana cel·lular a causa de l'augment de la lipofília. Aquests compostos tenen interaccions favorables amb els llocs actius de la tubulina. L'aplicació del mètode de polimerització de la tubulina va demostrar que les calcones d'imidazol obtingudes inhibien, de manera dependent de la concentració, la polimerització de la tubulina d'una manera similar a la combretastatina A4. A més, la citotoxicitat dels compostos més actius de la sèrie es va correlacionar amb el bloqueig del cicle cel·lular en la fase G2/M i la inducció de l'apoptosi cel·lular. Els estudis d'acoblament van demostrar que una imidazolcalcona amb tres grups metoxi (compost 121) a l'acetofenona tenia la millor capacitat per unir-se al lloc d'unió de la colquicina de la tubulina. El compost té dues interaccions mitjançant enllaços d'hidrogen amb residus catalíticament actius (Ser178 i Ala316) i una interacció catió-II amb Asn258. Es van observar altres interaccions hidrofòbiques entre el compost i els residus Glu183 , Thr224 , Lys254 , Asn101 , Val351 , Lys352 i Leu248 . Es va trobar que les interaccions hidrofòbiques i els enllaços d'hidrogen formats entre el compost i la tubulina eren responsables del seu efecte inhibidor [227].

4.6.1. Pirazol

El pirazol (figura 8) és un component important dels heterocicles de cinc membres de les molècules. Dos àtoms de nitrogen es troben en posicions adjacents. D'aquests, un és bàsic i un altre és neutre. S'han identificat nombrosos mètodes per obtenir derivats del pirazol, que són elements importants de la química medicinal. Els estudis han demostrat que alguns derivats del pirazol tenen propietats anticancerígenes. Per exemple, el pirazol com a farmacofor de compostos anticancerígens com Ruxolitinib (càncer de sang), Axitinib (ronyócàncer) i Crizotinib (càncer de pulmó) [228-231].

4.6.2. Derivats de pirazol calcone

Es van sintetitzar una sèrie de nou calcones amb un pirazol a la molècula (taules S1 i S2, compostos 122-130) per tal d'avaluar el seu potencial anticancerígen. La citotoxicitat es va avaluar in vitro en línies cel·lulars A549 mitjançant el mètode MTT. El compost substituït per un residu de trimetoxifenil sobre l'acetofenona (compost 124) va ser el més actiu, el seu potencial anticancerígen present a concentracions macromoleculars. Els resultats obtinguts estan d'acord amb les dades de la literatura que indiquen activitats farmacològiques de pirazols amb un residu de trimetoxifenil a la molècula (anticàncer, an-

propietats antiproliferatives i antitubulines). Per als compostos obtinguts, els estudis d'acoblament van estimar les interaccions d'unió entre Lys347, Lys356 i Glu354. Els resultats indiquen la presència de fortes interaccions d'unió entre el grup metoxi del compost amb un residu trimetoxifenil a l'acetofenona i l'àtom d'hidrogen de Lys356, entre l'oxigen de carbonil amb l'àtom d'hidrogen de Lys356 i LYS347, i entre l'hidrogen de la benzopirona amb el àtom de Lys4747 [232]. Hawash et al. va obtenir molècules de calcona híbrides amb 1,{{10}}pirazols trisubstituïts (taula S1, compostos 131-172) amb un heterocicle. Les bioactivitats dels derivats es van analitzar per a les línies cel·lulars HCT116, hepatocel·lulars (Hub7) i MCF-7. En general, els compostos que tenien una subunitat tienil a la 3a posició del pirazol (compostos 131-138) tenien una molt bona activitat antiproliferativa. Els compostos amb grups metoxi a les posicions 3 i 4 o 2 i 5 del fenil a la calcona (compostos 135,136,143,144,160 i 170) tenien valors IC50 de 0.4-3,4 uM a Hub7, MCF,-7 i cèl·lules HCT116. La substitució del residu de tienil per benzo [d][1,3]dioxo-5-il (compostos 139-150) va donar lloc a una disminució significativa de la citotoxicitat [233].

4.6.3. Tetrazol

El tetrazol, un doble heterocicle insaturat amb cinc àtoms, conté quatre àtoms de nitrogen i un àtom de carboni. Les substàncies biològicament actives amb tetrazol a la molècula han augmentat la biodisponibilitat, i la substitució de l'àcid carboxílic per tetrazol provoca un augment de la biodisponibilitat i una reducció dels efectes adversos. El derivat del tetrazol letrozol s'utilitza clínicament per al tractament dels càncers de mama refractaris al tamoxifè [234].

Derivats de tetrazol calcone

Monaem et al. va obtenir una sèrie de calcones de tetrazol (Taules S1 i S2, compostos 173-179). Per als compostos obtinguts, la citotoxicitat es va avaluar pel mètode MTT en línies cel·lulars HCT116, PC3 i MCF-7 i en Vero B (mico verd africà).ronyons). Els resultats es van comparar amb el cisplatí i el 5-fluorouracil. Molts dels compostos obtinguts tenien una activitat superior a la dels estàndards en línies cel·lulars HCT-116 i PC-3. La ciclació de les calcones a les pirazolines corresponents va donar lloc a una disminució de l'activitat [235].

4.6.4. tiazol

El tiazol, un heterocicle derivat de la tiosemicarbazida, està present en compostos amb propietats antiparasitàries, antifúngiques i antiproliferatives. Els compostos amb 1,3-triazol substituït a les posicions 2 i 4 són farmàcòfors d'agents tumorals amb activitat significativa. Els derivats de tiazol tenen propietats antiproliferatives que es correlacionen amb la inhibició de les metaloproteases, algunes cinases i les proteïnes de la família Bdl2 [236]. Dos heteroàtoms (nitrogen i sofre) tenen parells d'electrons que tenen la capacitat de formar enllaços d'hidrogen amb els residus d'aminoàcids de les proteïnes receptores. Aquestes interaccions són responsables de l'acció apoptòtica dels compostos tiazols sobre les cèl·lules canceroses. L'heterocicle és un farmàcòfor per a agents anticancerígens com ara epotilones, ixabepilona, ​​bleomicina, tiazofurina, dasatinib i kud773[237].

Derivats de tiazol calcone

Farghali et al. obtinguts calcones tiazol (Taules S1 i S2, compostos 173-178). L'activitat antiproliferativa dels compostos obtinguts es va determinar en tres línies cel·lulars (HepG2, A549 i MCF-7). Compost 178(3-(4-Metoxifenil)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en{-1-one) tenia una activitat anticancerígena superior a la doxorubicina i una àmplia gamma d'activitats La calcona té IC50=1,56, 1,39 i 1,97 μM a les línies HepG2, A549 i MCF{-7, respectivament, els valors són la meitat dels valors de doxorubicina （IC50=3. 54, 3,19 i 4,39 μM, respectivament). De les sis calcones tiazol, cinc compostos van mostrar una citotoxicitat molt bona a les línies cel·lulars provades, i el compost substituït amb un residu de 2,4-clorofenil (compost 178) tenia un nivell d'activitat moderat. Per avaluar la selectivitat entre cèl·lules tumorals i normals, es van provar tres calcones amb molt bon potencial citotòxic a la línia de cèl·lules pulmonars no canceroses WI-38. Valors elevats d'IC50(93.44-137 .36 uM) indica citotoxicitat selectiva en cèl·lules pulmonars malignes Es va trobar que la calcona més segura era la substituïda per 4-metoxifenil (compost 173). Aquesta calcona va inhibir les cèl·lules HepG2, A549 i MCF-7 88,04, 98,8 i 69,72 vegades més que les cèl·lules WI38. El derivat també va bloquejar significativament el cicle cel·lular a la fase G2/M. La calcona va augmentar el contingut d'ADN a la fase G2/M en 2,6 vegades i va disminuir la quantitat d'ADN a les fases G0/G1 i S en comparació amb les cèl·lules control. A més, el compost va provocar un augment de 14.3- vegades en el percentatge de cèl·lules pre-G1 en comparació amb el grup control, la qual cosa va indicar un possible paper de la calcona en l'apoptosi. La capacitat apoptòtica del compost es va avaluar mitjançant el mètode Annexin V-FITC. El percentatge de cèl·lules apoptòtiques va augmentar significativament, cosa que indica la capacitat del compost per induir apoptosi. Els estudis d'acoblament de les tres calcones més actives mostren que s'uneixen a l'ATP al lloc d'unió CDK1, les energies d'unió són -6.373, -5.857 i 5.519. Els compostos s'uneixen de la mateixa manera a l'aminoàcid Leu83, formant dos ponts d'hidrogen entre el sofre tiazol i entre el grup 2-aminometil i Leu83. A més, dues calcones tenen la capacitat de formar un altre enllaç d'hidrogen amb el residu Glu81 de l'enzim objectiu al nivell del sofre del tiazol [238].

Suma et al van obtenir i caracteritzar fisicoquímicament i biològicament deu calcones amb un residu de tiazol-imidazopiridina a la molècula (Taules S1 i S2, compostos 179-188). Els compostos obtinguts es van provar en quatre línies cel·lulars (MCF-7, A549, DU-145 (una línia cel·lular de carcinoma de pròstata) i MDA MB231 (una línia cel·lular de carcinoma de mama)). El mètode pel qual es va provar l'activitat anticancerígena va ser el mètode MTT, i l'estàndard utilitzat va ser l'etopòsid. El compost més actiu de la sèrie tenia tres grups metoxi en les posicions 3, 4 i 5 de l'acetofenona (compost 180). Valors IC5{{20}} del compost 18{{24 }} per a MCF-7, A549,DU{-145 i MDA MB{-231 eren 0,18± {{3{0}},094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM i 0,065±0,082 μM, respectivament.

El compost amb un sol grup metoxi a l'acetofenona (compost 182) tenia una activitat anticancerígena molt menor. A partir d'estudis SAR, es va observar que la presència de tres grups metoxi (donadors d'electrons) determina un augment significatiu de la bioactivitat en el cas dels derivats de tiazol-imidazopiridina. Es van realitzar estudis d'acoblament en tres objectius potencials: proteïnes cinases CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) i tubulina (1SAO). Les puntuacions obtingudes van indicar una correlació entre l'activitat dels compostos i la seva acció sobre CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

El triazol és un compost orgànic heterocíclic pentaatòmic que conté tres àtoms de nitrogen i dos àtoms de carboni. Està present en dues formes isomèriques, 1,2,3-triazol i 1,2,4-triazol [240]. L'heterocicle és un farmacòfor important per a molècules amb propietats anticancerígenes, anti-VIH, antiinflamatòries i antituberculoses. El compost 1,2,3-triazol és un element bàsic de la química medicinal perquè té la capacitat de formar enllaços d'hidrogen amb dianes biològiques importants [241]. El compost 1,2,4-triazol també influeix en la lipofília, la polaritat i la capacitat de les molècules per formar ponts d'hidrogen [242].

Derivats de triazol calcone

Els estudis de la literatura mostren que les molècules híbrides 1,2,3-triazol-calcona tenen activitats anticancerígenes remarcables en línies cel·lulars SK-N-SH (IC50=1.52 uM) en induir l'apoptosi [243] . La hibridació de l'anell 1,2,4-triazol amb una calcona també va provocar una inhibició significativa del creixement de cèl·lules canceroses i va induir l'apoptosi de les cèl·lules A549 depenent de l'activitat de la caspasa 3 amb una IC50=4.4 μM (compost 189) en comparació amb l'IC de platí50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. van sintetitzar 1,2,3-calcones triazol (taules S1 i S2, compostos 190-198) i la seva citotoxicitat es va determinar experimentalment i in silico. Les línies cel·lulars cancerígenes sobre les quals es va determinar la citotoxicitat eren MCF-7, HeLa i MDA MB231, i el mètode utilitzat va ser el mètode MTT. Dels nou compostos provats, el derivat del triazol amb clor en la posició meta del substituent unit al triazol i dos grups metoxi a l'acetofenona (compost 196) van mostrar la millor activitat en totes les línies provades (per exemple, IC50 per a MCF-7=1,27 μM i 0,02 μM a 24 i 48 h, respectivament), els resultats obtinguts per a aquest compost són comparables als del cis-platí. Es va observar una disminució de les cèl·lules viables augmentant la concentració. Els resultats de l'aplicació del mètode de viabilitat cel·lular van mostrar que les calcones triazoliques tenen una bona biodisponibilitat oral. La semblança de les drogues va ser determinada pel nombre d'enllaços lliures rotatius i regles de Lipinski, Veber, Eagan i Mugge. Tots els compostos de la sèrie tenien bons perfils farmacocinètics i complien els criteris dels fàrmacs. La sèrie constava de farmàcòfors que tenien un nucli de triazol unit a un residu -OCH2-. Compostos que tenen grups donants d'electrons, en particular, molècules substituïdes per clor en posició meta de l'anell triazol i dos grups metoxi en posicions meta i para de l'acetofenona (compost 150), amb clor en posició meta del substituent al triazol i un hidroxi. grup en posició meta de calcone (compost 194), o metil en posició meta del substituent unit al triazol i amb dos residus metoxi (compost 193) van ser els agents citotòxics més actius de la sèrie. Es va determinar un possible mode d'unió per als compostos obtinguts per a la cinasa EGFR. Les molècules tenien un rang entre -8,102 i -6,008 kcal/mol i valors d'energies d'unió entre -83,05 i 43,696 kcal/mol. El compost amb clor en posició meta del substituent unit al triazol i un grup hidroxi en posició meta de calcona (compost 198) va mostrar les puntuacions més altes (-8,102 i -83,05 kcal/mol). Aquest compost forma una interacció d'enllaç d'hidrogen amb Asp800, una forta interacció I-II amb Phe856 i Phe997 i una interacció de cations II amb Lys745. Per a tots els compostos de la sèrie, el fenil unit al triazol forma interaccions II-II amb Phe856. El grup hidroxi fenòlic forma interaccions mitjançant enllaços d'hidrogen amb l'aminoàcid Asp800 [245].

5. Conclusions

Càncerés una malaltia desencadenada per molts mecanismes i és un gran problema de salut pública. Les calcones són precursors de tots els altres flavonoides i de molts altres compostos heterocíclics. Els avantatges d'aquests compostos estan relacionats amb les seves nombroses propietats biològiques, la seva manca d'efectes adversos, la possibilitat d'obtenir-los fàcilment i la possibilitat de formar nombrosos compostos biològicament actius mitjançant la modulació de la seva estructura bàsica. A més, els calcons són un punt de partida per a la identificació de nous compostos anticancerígens. Els calcons naturals i sintètics tenen propietats antitumorals in vivo i in vitro i també són actius en càncers resistents als fàrmacs.

Un mecanisme important de l'activitat antiproliferativa de les calcones és la inhibició de la tubulina i la interferència d'aquests compostos amb el muntatge de microtúbuls. La substitució de les calcones per tres grups metoxi és favorable per a la seva activitat antitubulina, ja que aquests compostos tenen una estructura semblant a la combretastatina A4. La hibridació de les calcones amb farmàcòfors anticancerígens és favorable per a la seva activitat. Per exemple, la introducció d'un azol en una molècula d'aquests compostos ha comportat un augment significatiu de les seves propietats biològiques. Aquest fet es pot correlacionar amb la unió d'aquests compostos i amb el canvi favorable dels paràmetres lipòfils.

Referències

1. Yang, L.; Vaixell.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Orientació a les vies de cèl·lules mare del càncer per a la teràpia del càncer. Transducte de senyal. Objectiu. Allà. 2020, 5, 1–35. [Ref creuat]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Anàlisi del sistema de vulnerabilitats del pH intracel·lular per a la teràpia del càncer. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. A view on drug resistance in cancer. Natura 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Ell, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Orientació als reguladors epigenètics per a la teràpia del càncer: mecanismes i avenços en assaigs clínics. Transducte de senyal. Objectiu. Allà. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Regulació epigenètica en càncer humà: el paper potencial de l'epi-droga en la teràpia del càncer. Mol. Càncer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Una història d'explorar el càncer en context. Nat. Rev. Càncer 2018, 18, 359–376. [Ref creuat]

7. Pistola, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Orientació a cèl·lules immunitàries per a la teràpia contra el càncer. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolisme de les cèl·lules immunes en càncer. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [Ref creuat]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Principis moleculars de la metàstasi: un segell distintiu del càncer revisitat. Transducte de senyal. Objectiu. Allà. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminoàcids en càncer. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [Ref creuat]

11. Murata, M. Inflamació i càncer. Entorn. Salut Prev. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Un nou derivat de la calcona S17 indueix l'apoptosi mitjançant la regulació de DR5 dependent de ROS a les cèl·lules canceroses gàstriques. Ciència. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D dirigeix ​​directament JAK2 a l'apoptosi induïda en el carcinoma de cèl·lules escamoses orals humans. J. Cèl·lula. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Proteïnes de xoc tèrmic: agents del desenvolupament del càncer i objectius terapèutics en la teràpia contra el càncer. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. The Promise of Targeting Macrophages in Cancer Therapy. Clin. Càncer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nous diterpens isopimarans de Boesenbergia pandurata amb activitat de superació de resistència a TRAIL. Tetraedre Lett. 2017, 58, 3838–3841. [Ref creuat]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sol, Y.; Xu, H. Licochalcone A inhibeix la proliferació cel·lular, la migració i la invasió mitjançant la regulació de la via de senyalització PI3K/AKT en el carcinoma de cèl·lules escamoses oral. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [Ref creuat]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceilan, M. Síntesi de derivats de la calcona-imida i investigació de les seves activitats anticancerígenes i antimicrobianes, perfils d'inhibició d'enzims anhidrasa carbònica i acetilcolinesterasa. Arc. Physiol. Bioquímica. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Nanoterapèutica dirigida al microentorn del tumor per a la teràpia i el diagnòstic del càncer: una revisió. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [Ref creuat]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenina en la teràpia del càncer: efectes anticancerígens i mecanismes d'acció. Biosci cel·lular. 2017, 7, 50. [CrossRef]