Part 3: Funcionalització a mida dels fenols naturals per millorar l'activitat biològica

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

5. Fenols lipídics

Lipídicfenols(o lípids fenòlics, també anomenats fenolípids) són fenols substituïts per cadenes lipòfiles, que confereixen a la molècula característiques amfifíliques. Un lípid fenòlic important és -tocoferol[330]; tanmateix, aquest compost sol mereix una revisió, per la qual cosa no s'ha inclòs.

La importància dels fenols lipídics naturals s'ha subestimat durant molt de temps [331]. No obstant això, són excel·lentsantioxidant, les propietats antigenotòxiques i citostàtiques estan establertes [332], juntament amb la seva bioactivitat per influir en les vies biològiques implicades enMalaltia d'Alzheimerpatogènesi 333]. També es van informar d'activitats antiinflamatòries i antiartritis per als fenols lipídics extrets de l'anacard (Anacardium occidentale) [334].

A causa de la importància d'aquesta classe de compostos, en les últimes dècades s'han proposat diversos fenols lipídics sintètics per ampliar encara més les seves aplicacions biològiques.

Feu clic aquí per conèixer més productes

5.1. Síntesis biocatalitzades de fenols lipídics

Les lipases són els enzims d'elecció per realitzar reaccions de transesterificació per obtenir lípids modificats o sintètics, amb aplicacions funcionals o farmacèutiques [335,336]. Es va preparar un gran nombre d'èsters de catecol i àcids grassos per agitar una suspensió de catecol en èster etílic d'un àcid gras [337].

Els fenols lipídics semisintètics es van preparar mitjançant reaccions de transesterificació d'àcids fenòlics amb oli de llinosa [338,339], oleïna [340], oli de fetge de peix [341] i oli de krill [342]. Les reaccions, realitzades en dissolvents orgànics o en un sistema lliure de dissolvents [343,344], van ser catalitzades per Novozym 435 aïllat per Candida Antarctica (Esquema 33).

Més recentment, els rendiments van millorar utilitzant diòxid de carboni supercrític com a medi de reacció [345]. Es va provar l'activitat antioxidant de les mescles preparades de fenols lipídics. L'activitat d'eliminació de radicals obtinguda va ser de moderada a bona, però sempre va ser inferior a la del -tocoferol. A més, al ser obtinguts a partir de mescles, els resultats no es podrien atribuir a un sol compost.

Per contra, es van preparar lípids fenòlics purs d'àcids grassos de longitud de cadena variable amb àcid ferúlic [346]. La síntesi va implicar un pas biocatalitzat (per Nosozyme) (Esquema 34).

Elactivitat antioxidantLa investigació va donar resultats mixts perquè l'assaig d'eliminació de radicals no va mostrar cap millora respecte a l'àcid ferúlic, mentre que l'autooxidació de l'àcid linoleic en un sistema micel·lar va mostrar alguna millora, atribuïda a l'augment de la solubilitat.

Es va informar de la síntesi quimioenzimàtica de fosfatidilcolines que contenen àcids fenòlics i àcids grassos [347], amb un dels derivats actius, 1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi) cinnamoil-2-acil-sn-glicerol-3-fosfocolina, que mostra una excel·lent activitat antioxidant.

Un enfocament diferent va ser obtenir fenols lipídics a partir d'un fenol i àcids grassos lliures o els èsters corresponents, amb la lipasa immobilitzada de Candida Antarctica com a biocatalitzador [348]. L'activitat antioxidant del tirosol es va incrementar amb l'acilació, però no es va trobar cap correlació amb el nombre de dobles enllaços del grup acil gras (esquema 35).

Alguns èsters es van sintetitzar a partir de fenols naturals i àcid -lipoic en una reacció catalitzada per Novozym 435 (la lipasa B immobilitzada de Candida Antarctica) en una barreja de butanona-hexà [349]. L'activitat antioxidant es va determinar no només mitjançant un assaig d'eliminació de radicals, sinó també mesurant la inhibició de l'oxidació en una emulsió d'oli de tonyina. L'èster 2-(3,4-dihidroxifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoat, obtingut a partir de tirosol i àcid -lipoic, va seguir per hidroxilació aromàtica (Scheme36), va mostrar una excel·lent activitat antioxidant en ambdues proves i, segons els autors, es pot utilitzar com a profàrmac, ja que, en hidròlisi, allibera compostos no tòxics o fins i tot saludables.

Més tard, es va trobar que l'èster metílic de l'àcid S-lipoil cafeic era un inhibidor de la tirosinasa de cèl·lules de melanoma humà [350].

L'objectiu de preparar un únic fenol lipídic, evitant la separació molesta d'una barreja complicada, es va aconseguir mitjançant una estratègia de diversos passos que implicava catàlisi tant química com enzimàtica. La lipasa immobilitzada de Candida Antarctica (CAL-B) es va utilitzar en un medi orgànic [351] (Esquema 37).

Després de la caracterització, el 1-[11-(feruliloxi)undecanoil)glicerol preparat es va sotmetre a estudis antimicrobians, antioxidants i citotòxics. L'activitat antimicrobiana era moderada, l'activitat antioxidant era excel·lent i l'activitat contra algunes línies cel·lulars cancerígenes era prometedora, de manera que els autors van predir possibles aplicacions cosmètiques i biomèdiques.

Es va realitzar una reacció de transesterificació mitjançant Candida Antarctica lipasa B, tractant 4-àcid hidroxifenil acètic amb trioleïna i amb oli de peix, obtenint substàncies sintètiques que tenen activitat tant antioxidant com antibacteriana [352].

5.2. Síntesis químiques de fenols lipídics

Els fenols lipídics es van preparar com a èsters, ja sigui a partir de fenols amb àcids carboxílics de cadena llarga o a partir d'àcids fenòlics. A la taula 1 es mostren exemples seleccionats de fenols lipídics sintètics.

L'àcid anacàrdic, dels anacards frescos i secs d'Anacardium occidentale, es va transformar en isobenzofuranones, tal com s'il·lustra a l'esquema 38, amb una funcionalitat alcohol (A) o ceto (K) a la cadena llarga [360].

Tant les isobenzofuranones A i K, així com el precursor acíclic, van ser actius de moderada a significativa en el cribratge de citotoxicitat amb diferents línies cel·lulars de càncer humà.

Es va observar una bona capacitat antioxidant per estabilitzar l'oli d'oliva amb una família d'èsters d'àcids grassos fenòlics, preparats a partir d'alcohol 3,4-dihidroxibenzoílic (alcohol protocatecuic) o hidroxitirosol i àcids grassos. La reacció es va realitzar en THF anhidre, en presència d'una carbodiimida i DMAP[361]. Els vint compostos es van investigar com a possibles antioxidants en l'oli d'oliva refinat. La longitud de la cadena alquil unida a l'anell de fenil sembla influir en l'activitat.

Després de la constatació que els 5-alquil- i 5-alquilresorcinols, aïllats del bolet Merulius encarnat, inhibien Staphylococcus aureus resistent a la meticil·lina [362], va ser necessari un bon mètode sintètic, perquè no són fàcilment disponibles, però són importants per a estudis analítics, metabòlics i de bioactivitat. Es va desenvolupar un mètode general, basat en la reacció de Wittig [363] per superar el problema de la introducció de la cadena alquil a l'anell aromàtic. El problema es va resoldre fent reaccionar alcanols de cadena llarga, quan estaven disponibles, amb ilids de benzilfosfonii semiestabilitzat o, alternativament, 3,5-dimetoxibenzècarbaldehid amb ilids d'alquil fosfoni. El procediment va proporcionar 5-alquilresorcinols amb cadenes alquils de fins a 25 àtoms de carboni. La reacció es va realitzar en aigua o una barreja aigua-DMSO, amb irradiació MW, a pressió o en un recipient obert. A l'esquema 39 es mostra un exemple per a cada ruta.

L'activitat antioxidant in vitro de moderada a bona es va mostrar amb l'1,2-dibutanoiloxi-2-({4-hidroxi{-3-metoxifenil)etil butanoat, un fenol lipídic obtingut a partir de l'àcid ferúlic [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-non-2-en{-1-il]benzè-13-diol i 5-[(2Z)-non{ El {10}}en-1-il]benzè{-1,2,3-triol es va preparar com a derivats sintètics del5-[(2Z)-non{{18} }en-1-il]benzè-1,3-diol (climacostol), una substància química de defensa en el protozou Climacostomum virens[355]. Les modificacions estructurals en l'anell aromàtic (un grup metil i un grup hidroxil, respectivament) van augmentar la toxicitat.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >èsters ferúlics.

L'àcid 12-hidroxi-9-octadecanoic (àcid ricinoleic) es va transformar en (Z)-metil-12-aminooctadeca-9-enoat i després va reaccionar amb àcids fenòlics, formant les amides corresponents [356 ]. L'activitat antioxidant investigada va indicar que la modificació dels àcids fenòlics amb fragments lipòfils millora les seves propietats antioxidants i anticancerígenes.

Val la pena assenyalar un tipus conceptualment diferent de fenols lipídics, és a dir, els derivats de fenilsulfonil furoxan dels àcids cafeic i altres fenòlics [357]. A més de bones activitats antioxidants in vivo, aquests compostos van mostrar efectes anticoagulants i vasodilatadors que es van atribuir a la capacitat d'alliberar NO.

Els àcids cafeic o 3,4-dimetilcafeic es van fer reaccionar amb àcid màlic i després es van acoblar amb monoglicèrids d'àcids grassos amb longituds de cadena que oscil·laven entre 8 i 18 àtoms de C [359]. Les combinacions d'àcids fenòlics i grassos van donar una sèrie de sis compostos amfifílics que es van provar per a l'activitat. Segons els autors, van demostrar no ser tòxics i van donar emulsions estables d'oli en aigua, amb potencial per a aplicacions a la indústria alimentària, farmacèutica i cosmètica.

6. Polifenols

Naturalspolifenolsconstitueixen un grup nombrós i àmpliament distribuït de molècules bioactives en plantes comestibles, amb bioactivitats que van des de la protecció cardiovascular fins a la prevenció del càncer [365-368].

Els polifenols es caracteritzen per la presència d'un anell heteroaromàtic benzo-fusionat del tipus pirè o Pyridium. Normalment s'anomenen amb una nomenclatura semisistemàtica, basada en l'heterocicle pare. Així, els derivats del benzopirè amb un substituent del fenil s'anomenen flavones, mentre que les benzofenones substituïdes amb fenol s'indiquen com a flavones. Les estructures dels compostos progenitors i els seus derivats fenil es recullen a la figura 9.

La síntesi de bioactius naturals i semisintètics altament oxidatspolifenolses va revisar el 2008, discutint els avenços i els reptes [369]. Alternativament, una producció més eficient i sostenible pot provenir de fàbriques de cèl·lules microbianes, tal com es va revisar el 2018 [370].

Les transformacions químiques dels fenols naturals podrien conduir a espècies més efectives si s'entenen les característiques estructurals a la base de l'activitat biològica. Així, els resultats de les modificacions químiques per a polifenols representatius es presenten a continuació.

6.1.Fenols de Chroman

La catequina és un polifenol de la família dels flavanols que es pot trobar al te verd. Els derivats reportats a la figura 10 es van preparar a partir de catequina racèmica (tetrametoxi, pentaacetoxi i cíclica)[371]. La catequina i els derivats es van provar per a l'activitat antimicrobiana contra els fongs colonitzadors d'arrels, que es va mantenir, encara que amb menor eficiència, en els compostos menys polars.

L'eliminació de radicals antioxidants de (plus)-catequina, sondada contra el radical galvinoxil, es millora amb la reacció amb ninhidrina [374].

Per abordar el problema de l'augment de la resistència dels microorganismes, els estudis es van dirigir a preparar i provar derivats sintètics de la catequina. L'eterificació sistemàtica dels grups 3-hidroxil amb cadenes alquils lineals de diferents longituds o amb grups benzil substituïts va donar una biblioteca d'anàlegs d'3-O-alquils de catequina [372] que es van utilitzar per provar l'activitat antifúngica. en funció de l'estructura. Els compostos amb cadenes més llargues (C14-C16) van mostrar activitats més febles que els compostos amb cadenes C{{8-C12.

A més, variant la funcionalitat -OH en 3, es van preparar dotze derivats de (-)-catequina [373]. Només tres compostos van mostrar una activitat antibacteriana i antifúngica superior a la dels fàrmacs estàndard (neomicina i miconazol). Els estudis d'acoblament molecular van coincidir amb els resultats experimentals.

La brasilina i l'anàleg oxidat de la brazileïna (figura 11) són derivats de cromans que es troben a les plantes (Caesalpinia sappan L.), coneguts per les seves propietats antiinflamatòries. Es van preparar nous derivats sintètics per explorar la seva activitat antitumoral. La síntesi dels brasilers [375] es va aconseguir a partir d'1,3-dihidroxibenzè (resorcinol) i 3-àcid cloropropanoic, amb la formació de l'intermedi clau 7-hidroxi{-4-cromanona . Els brasilers sintetitzats (figura 1l) es van provar per als efectes antiinflamatoris contra diverses línies de cèl·lules canceroses humanes, però només alguns dels derivats sintètics van mostrar alguna millora respecte a la brazileïna no substituïda.

6.2. Fenols de Chromen

La cumarina (2H-cromen-2-un), el derivat més comú del cromen, i les cumarines substituïdes es troben a les plantes verdes, on exerceixen diferents accions [377].

Tenint en compte la versatilitat de les reaccions que condueixen al sistema d'heterocicles de cumarina [378, es van sintetitzar una sèrie de cumarines substituïdes i es va trobar una activitat prometedora amb 14A-tiazepines fusionades amb cumarina, sintetitzades a partir de 4-hidroxicocumarines (Esquema 40)[379].

Les cumarines i les benzocumarines substituïdes per un grup hidroxil en posicions 7-o 8- es van preparar i provar in vitro per a una sèrie d'activitats biològiques [380]. En general, van oferir potents eliminadors d'anions superòxid i van inhibir la peroxidació lipídica in vitro; d'altra banda, no van mostrar una activitat inhibidora de la lipoxigenasa significativa.

6.3.Fenols de Chromon

La quercetina (3,3'4',5,7-pentahidroxiflavona) és un flavonol present en gran part en plantes, aliments i begudes, sovint juntament amb la fisetina (3,3'4',7-tetrahidroxiflavona) .

L'interès per la quercetina va ser motivat pels seus papers anticancerígens, antiinflamatoris i antioxidants. L'efecte antihipertensiu ofereix una rellevància particular [381]. Es van preparar molts derivats sintètics amb l'objectiu d'obtenir candidats anticancerígens que poguessin superar els problemes de la quercetina: (i) baixa solubilitat en aigua, (ii) baixa biodisponibilitat i (ii) degradació ràpida. Els estudis sobre l'activitat biològica no van ser suficients per avaluar l'efectivitat real d'aquests derivats, tot i que alguns d'ells semblaven prometedors [382]. D'altra banda, la complexació simple amb Cu (I) va donar un complex de Cu (quercetina) (bipy) amb propietats antioxidants millorades en comparació amb la quercetina lliure [383].

L'interès per les propietats terapèutiques de la quercetina i els seus derivats no es limita a la citotoxicitat, com es pot comprovar pel nombre de patents reportades entre el 2010 i el 2015 [384]. Els exemples significatius seleccionats es recullen a la taula 2.

La majoria d'aquests derivats van implicar transformacions en tots els grups hidroxil, amb la modificació al grup hidroxil C-3-que va donar com a resultat una millora de l'activitat anticancerígena. A més, la bioactivitat es va incrementar significativament per la nanotecnologia.

El problema de l'escassa solubilitat en aigua deflavonoidespolifenols es va abordar considerant els derivats amb substituents hidròfils, com el sulfat [385].

Un enfocament diferent va ser preparar conjugats de sucres amb flavonoides com l'aglicona. Es van utilitzar glucosa, galactosa i ramnosa, entre altres.

La síntesi enzimàtica va tenir èxit a l'hora de modificar els compostos naturals donant no només espècies més solubles sinó també més eficients en aplicacions medicinals [386] o cosmecèutiques[387].

És interessant que la rutina (2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxi-3-[ -L-ramnopiranosil-(1→6){ {11}}D-glucopiranosiloxi]-4H-cromen-4-one) es va transformar encara més per reacció de transesterificació enzimàtica en derivats mono i diacetat (Esquema 41) amb propietats antioxidants mantingudes i més capacitat eficient per penetrar la membrana cel·lular dels macròfags murins [388]. A més, les rutines substituïdes amb acetoxi no eren tòxiques per a les cèl·lules de mamífer i l'enzim es podia reutilitzar.

La importància dels flavonoides substituïts amb sucre s'exemplifica amb la miricitrina (miricetina-3-O{- -L-ramnopiranòsid), l'activitat antioxidant del qual va tenir un efecte protector contra el dany a l'ADN [389].

Es va preparar una nova bastida de flavonoides per introduir grups salicilat i trimetoxibenzè en flavonoides [390]. Tots els compostos es van avaluar per a l'activitat antiproliferativa contra tres cèl·lules tumorals humanes que mostraven una activitat moderada a bona.

6.4.Fenols de 2,3-dihidrocromó

Entre les flavanones, metabòlits secundaris de plantes amb un ampli espectre d'activitats biològiques, el pinstriping (5-hidroxi-7-metoxi-flavanona) va rebre interès perquè és el component principal del rizoma de l'arrel digital (Kaempferia pandurata), utilitzat en la cuina del sud-est asiàtic, conegut per tenir diverses activitats farmacològiques, entre les quals l'antimicrobiana és prometedora.

L'alilació i la prenilació de la pinostrobina es van realitzar mitjançant la irradiació de MW (reaccions de Mitsunobu i metàtesi, reordenaments de Claisen i Cope) (Esquema 42), donant compostos que es van provar amb diverses línies cel·lulars cancerígenes [391]. Els derivats eren més reactius que la pinostrobina, un resultat que els autors atribuïen a una millor interacció amb els objectius biològics, a causa de l'augment de la lipofilicitat proporcionada pels substituents alquenil.

La pinostribina es va prendre en condicions simples de SN2 (esquema 43), donant una barreja de productes, la majoria dels quals van perdre l'estructura de la flavanona. Es van separar i es van provar l'activitat antimicrobiana [392], mostrant un efecte moderat. Curiosament, es van aïllar diverses cumarines i quercetines prenilades de l'escorça de l'arrel de Broussonefia papyrifera com a metabòlits amb, en alguns casos, activitat citotòxica [393].

L'astilbina, un derivat del sucre del flavanol taxifolina, s'extreu de plantes medicinals a base d'herbes, utilitzades habitualment en la medicina tradicional xinesa. Tanmateix, per al seu possible ús farmacèutic, l'astilbina disponible per extracció no és suficient. Un procés eficient per obtenir astilbina a partir de taxifolina es basava en la fermentació microbiana en Escherichia coli modificada genèticament (Esquema 44) [394].

Es va desenvolupar un sistema biocatalític en cascada per preparar els derivats del 4'-O-glucòsid de la naringenina (5,7-dihidroxiflavanona), un flavonoide amb diversos efectes bioactius, que es troba al raïm i les taronges [395]. El mètode es basa en regenerar el difosfat d'uridina a partir de sacarosa i reutilitzar-lo, realitzant també la producció a escala preparativa. Amb el mateix mètode, es va obtenir la quercetina 7-OaL-ramnòsid.

Curiosament, la miricitrina (miricetina-3-O- -L-ramnopiranòsid)[389] i la naringenina, presents en extractes de Cynara cardunculus, un potent herbicida natural, van mostrar efectes fitotòxics sobre les fulles de Trifolium incarnatum, obrint el camí als herbicides naturals, un camp cada cop més important a causa de la creixent resistència de les males herbes a les d'ús comú[396].

7. Curcumina i curcuminoides

Curcumina, [1,7-bis({4-hidroxi-3-metoxifenil){-1,6-heptadiè{-3,5-dionel, a El pigment groc aïllat de la cúrcuma (Curcuma longa Linn), és un compost multifuncional que, almenys per la lectura de la literatura dels últims vint anys, sembla una mena de panacea per a totes les malalties de la societat moderna, inclòs el càncer i la malaltia d'Alzheimer. Els grups fenòlic-OH asseguren les propietats antioxidants, mentre que l'extensa conjugació deguda a l'equilibri de cetoenol (Esquema 45) és la base de l'activitat fotodinàmica.

Diverses revisions recents discuteixen els aspectes de l'activitat biològica [397-400] i les possibles aplicacions mèdiques [70,292,401-404] de les curcumines i els seus derivats. També es van discutir aspectes importants, com ara nous mètodes de lliurament i efectes sinèrgics amb altres compostos, juntament amb el mecanisme d'acció [405]. Es dedica un interès creixent als fàrmacs basats en curcumina contra les malalties neurodegeneratives [406], especialment l'Alzheimer [407] i el càncer [408].

La recerca de nous derivats de la curcumina està motivada per (i) la necessitat d'augmentar la disponibilitat de material i (i) la necessitat de millorar la solubilitat en una solució aquosa.

En particular, només tractant la curcumina amb Cu (II), es va aïllar un complex de Cu (curcumina) (bipy) i era un millor antioxidant i unió a l'ADN en comparació amb la curcumina lliure tot i que era menys tòxic, a causa de les seves propietats antifúngiques [383] . També es va informar que els nanoconjugats de plata-curcumina, preparats per un mètode sonoquímic, es van provar en línies cel·lulars de la pell i per a l'activitat antibacteriana contra Escherichia coli. Els resultats van indicar que les nanopartícules de plata es van fer biocompatibles per la curcumina, mentre que fan que la curcumina sigui més fotostable i més activa com a antibacterià [409].

Parlem dels derivats de la curcumina segons els canvis estructurals.

7.1. Canvis estructurals menors

Petits canvis estructurals poden alterar l'eficiència decurcuminabioactivitat. Per exemple, la introducció d'un grup metil a la posició 2 o dos grups metil, com en 2,7-dimetilcurcumina, es va observar una activitat anti-angiogènesi millorada i la supressió del creixement del tumor [410], juntament amb una activitat antiinflamatòria augmentada[411]. ] i estabilitat contra la reducció enzimàtica [412], respecte a la curcumina.

La diacetilcurcumina, preparada fàcilment per acetilació del compost original, va mostrar una excel·lent activitat antibacteriana [413] i va ser eficaç en l'activitat antiartrítica en ratolins (taula 3) [414].

L'activitat antioxidant de la curcumina es va comparar amb la dels metabòlits dimetoxi i dels derivats hidrogenats [415]. Els resultats van indicar que els derivats saturats (tetrahidro-, hexahidro- i octaedre-cumarines) han augmentat l'activitat antioxidant respecte a la cumarina (taula 3).

El derivat obtingut per la introducció de substituents prenil en ambdós anells aromàtics es va provar contra l'estrès oxidatiu[416](Taula 3), mostrant propietats antioxidants iguals o millors respecte a la curcumina.

Es va realitzar una substitució més dràstica, introduint substituents extrets d'electrons en anells de benzè, o fins i tot heterocicles de condensació (taula 3)[417].

7.2. Substituents de la U Cadena Insaturada

La majoria dels derivats sintètics provenen de la introducció de substituents a la posició 4, afectant així l'equilibri tautomèric de la curcumina. La bioactivitat important lligada a l'equilibri ceto-enol és la interacció amb l'agregació amiloide (A), present en la malaltia d'Alzheimer. Es va realitzar una investigació extensa dels equilibris tautomèrics de ceto-enol en curcumines substituïdes [432-434]. Recentment, s'ha informat que 4,4-curcumina disubstituïda (figura 12), on la forma ceto és l'única possible, s'uneix als oligòmers A solubles no fibril·lars, convertint-se, tal com afirmen els autors, en "una de primera generació". compost dirigit als oligòmers A"[435].

Els derivats de la curcumina fluorada van mostrar una inhibició significativa de la proteïna que interacciona amb la tioredoxina (TXNIP), que està associada a múltiples malalties [418].

Es van preparar una sèrie de derivats de curcumina substituïts per grups àcids o èsters a la posició 4 [436] (Figura 13). Es va determinar l'acidesa, la lipofilia i l'estabilitat cinètica, juntament amb l'activitat d'eliminació de radicals lliures, per tal d'avaluar qualsevol relació entre estructura i activitat. Els derivats de l'èster van mostrar selectivitat contra les cèl·lules de carcinoma de còlon, probablement com a resultat de la seva major lipofilia gràcies a la curcumina.

Un enfocament diferent va ser la introducció d'un fragment insaturat a la posició 4 (taula 3), mitjançant la reacció de Knovenagel amb benzècarbaldehid, 4-hidroxibenzaldehid i 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehid (vanillina)419. ]. Els derivats obtinguts es van provar per a l'activitat antimalària contra P. falciparum, i el derivat de la vainil·lina va ser considerablement potent.4-Les curcumines de benciliden, preparades a partir d'2-hidroxibenzècarbaldehid [420] i 4-benzilidecurcumines, van ser es van investigar com a agents antioxidants i tots dos van ser efectius per atenuar la cataracta en lents de rata cultivada.

7.3. Modificació del fragment -dicarbonil

Divuit nous derivats, que encara presentaven l'estructura hepta-1,6-dien{-3,5-diona de la curcumina, però amb un dels grups carbonil incorporat a la fracció cicloheptanona, van ser sintetitzat mitjançant una estratègia sintètica versàtil [421]. A la taula 3 s'informa un exemple de tropinona substituïda. Els autors confien que la família de curcumines dicarbonil amb l'anell tropà tindrà una activitat important ja que les monocarboniltropanones simples eren citotòxiques cap a les cèl·lules canceroses de mama.

Es va obtenir una biblioteca de derivats de curcumina després de la reacció amb un o dos equivalents de sulfonamides (escollits entre els fàrmacs sulfa) (Esquema 46)[437]. Es van avaluar les activitats antibacterianes i antifúngiques contra microorganismes Gram-positius i Gram-negatius, amb bons resultats.

3, 4-Dihidropirimidin-2(1H)-ona i anàlegs de tion de curcumina (taula 3) es van sintetitzar amb un bon rendiment mitjançant una condensació de ciclo multicomponent d'un sol pot sota irradiació MW [425]. Es van realitzar estudis antibacterians i antioxidants in vitro amb resultats considerats pels autors "moderats" en el primer cas i "excel·lents" en el segon.

Es va preparar un derivat de pirazol de la curcumina per intentar incorporar a la mateixa molècula les característiques estructurals de la curcumina i del compost semblant als asteroides (ciclohexil bisfenol A)[422]. Es va trobar que el compost era neuroprotector en assajos de cultiu cel·lular, també contra amiloide intracel·lular i extracel·lular. A més, es va trobar que posseïa propietats que milloren la memòria en una prova de reconeixement d'objectes de rata [423].

7.4. Substitució parcial del fragment -dicarbonil

La substitució parcial de la part -dicarbonil de la curcumina es va considerar útil per superar el problema de la seva estabilitat insatisfactòria. Una sèrie d'anàlegs monocarbonílics de la curcumina, sintetitzats a partir del benzaldehid oportunament substituït i un cicloalcà [438-440]. L'estabilitat de les ciclopentanones i ciclohexanones substituïdes es va millorar in vitro. L'activitat citotòxica també va ser més elevada amb les ciclohexanones, amb una importància notable dels efectes electrònics dels substituents (Esquema 47).

Els anàlegs d'aminocarbonil curcumina es van provar contra citocines proinflamatòries, mostrant una capacitat inhibidora més potent que la curcumina.

Es van preparar bis(ariliden)cetones simètriques fent reaccionar cicloalcanones amb benzaldehids substituïts, en una condensació aldòlica catalitzada per àcid. La majoria dels compostos sintetitzats van mostrar una inhibició del creixement de cèl·lules de càncer d'ovari, fins i tot amb cèl·lules resistents al cisplatí [441].

Es van provar diversos anàlegs sintètics d'aminocarbonil curcumina contra Trichomonas vaginalis (considerada la "infecció de transmissió sexual no vírica més comuna del món")[442];15-difenilpenta-1,4-diè{ {5}}un,15-bis(2-clorofenil)Penta{-1.4-diè{-3-un i 2,6-bis({ {13}}clorobenzilideno)ciclohexanona va presentar una activitat antiparasitària important a concentracions efectives inferiors a les de la curcumina.

Més recentment, un primer, però molt prometedor, el resultat es va obtenir amb (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluorometil)benzilideno)ciclohexanona, que es va trobar que curava les ferides diabètics en ratolins [426] (taula 3).

Es van sintetitzar una dotzena d'anàlegs d'aminocarbonil de curcumina per trobar compostos amb una major estabilitat química i, finalment, una millor activitat anticancerígena contra algunes cèl·lules canceroses humanes [427]. Dos d'ells (taula 3) complien els requisits i es van provar successivament contra cèl·lules de melanoma, donant lloc a una toxicitat selectiva428].

Es van preparar nous curcuminoides que incorporaven heterocicles 4H-pirans mitjançant la condensació d'un sol pot de curcumina amb propanodinitril i un benzècarbaldehid substituït (Esquema 48)[443]. La consegüent modificació del fragment -dicarbonil va millorar la inhibició de la -glucosidasa, un dels enzims responsables de la hidròlisi dels hidrats de carboni i, per tant, de la hiperglucèmia postprandial. Aquesta característica, juntament amb l'activitat antioxidant, té possibles conseqüències beneficioses contra la diabetis mellitus, sobretot perquè no es va observar cap efecte tòxic sobre la microflora intestinal humana comuna.

7.5. Reducció de la longitud de la cadena insaturada

Un anàleg de curcumina, 5-(3,4-dihidroxifenil)-3-hidroxi-1-({2-hidroxifenil)Penta{-2,4- diè-1-un va mostrar activitat antiinflamatòria en ratolins (taula 3)[429]. Es van utilitzar compostos similars amb el mateix esquelet per establir la importància de la regulació de les espècies reactives d'oxigen en la supressió de la tumorigènesi [444]. Segons els autors, aquests compostos són prometedors per al desenvolupament d'un fàrmac contra el càncer amb pocs efectes secundaris.

Es va preparar un compost similar però més curt, (Z)-3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-3-fenil prop-2-ene-1-un. començar de 2-hidroxifenil metil cetona i benzoil

clorur (Esquema 49). La molècula resultant va mostrar citotoxicitat selectiva en cèl·lules MCF-7 de càncer de mama [445], línies cel·lulars de càncer de còlon humà [446] i cèl·lules d'osteosarcoma humana[447].

7.6. Derioatioes amb només "la meitat" de l'estructura de la curcumina

Una família de compostos, anomenada pels autors retro-curcuminoides, es va preparar per mantenir només la "meitat" de l'estructura de la curcumina (Esquema 50), perquè el fragment -dicarbonil es considerava responsable de l'escassa estabilitat de la curcumina [448]. Els compostos resultants van mostrar una activitat citotòxica rellevant contra les línies cel·lulars de càncer humans, però no van ferir les cèl·lules sanes.

Un anàleg d'amida sintètica va mostrar propietats antioxidants i antiinflamatòries. Es va provar amb bons resultats sobre l'esteatosi hepàtica en ratolins amb obesitat induïda [430] (taula 3).

Es va sintetitzar una biblioteca d'híbrids de curcumina-resveratrol a partir del derivat hidrazida de l'àcid cinàmic substituït i una sèrie de benzaldehids substituïts [449]. L'exemple il·lustrat a l'Esquema 51 es refereix a l'híbrid més prometedor com a agent multi-objectiu antitumoral.

7.7. Fotosensibilitzadors

La curcumina pot ser un excel·lent fotosensibilitzant, per la seva bona biocompatibilitat, però l'ús pràctic està fortament limitat per la seva baixa estabilitat i escassa solubilitat en aigua. Es va buscar una solució preparant derivats de curcumina amb substituents catiònics [450] (Figura 14).

Tots els derivats van mostrar una alta estabilitat amb el pH i la temperatura. Pel que fa a les propietats fotodinàmiques, van ser capaços de promoure la inactivació fotodinàmica d'E. coli, sent l'espècie hexacatiònica la més efectiva, probablement per l'alta hidrofilicitat.

Es va realitzar un estudi comparatiu sobre diferents derivats de la curcumina sintetitzats ad hoc, amb l'objectiu d'augmentar la penetració dels teixits, augmentant el màxim d'absorció. Així, 1,11-difenil-1,3,8,10-undecatetraè-57-diona i 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11 }},6-heptadienil-3,5-diona presentava característiques prometedores pel que fa a la generació d'espècies reactives d'oxigen i, per tant, d'eficàcia en la teràpia fotodinàmica [431]. 8. Conclusions

Els fenols naturals i els seus derivats amb activitats biològiques constitueixen un tema d'investigació de ràpid creixement, atesa les seves múltiples aplicacions actuals i futures. La seva diversitat estructural ofereix moltes possibilitats de transformacions químiques, destinades a superar els inconvenients dels fenols naturals. No obstant això, a part d'algunes directrius sorgides de la gran quantitat de publicacions, com ara la necessitat de millorar l'estabilitat i la biodisponibilitat dels compostos bioactius, el panorama dels requisits estructurals encara no està complet, de cara a optimitzar les aplicacions in vivo i en camp. .