Connexions patològiques entre la malaltia del fetge gras no alcohòlic i la malaltia renal crònica

Paraules clauMalaltia del fetge gras no alcohòlic · Malaltia renal crònica · Mecanismes patògens· Interacció · Via comuna

ResumAntecedents: Malaltia del fetge gras no alcohòlicimalaltia renal crònicasón grans problemes de salut pública a tot el món. La càrrega clínica de la malaltia del fetge gras no alcohòlic no només es limita a la morbiditat i mortalitat hepàtiques, sinó que també inclou la càrrega de les complicacions extrahepàtiques cròniques. És ben sabut que elfetge i ronyó estan estrictament interconnectats en condicions fisiològiques i patològiques. 

Resum: l'evidència creixent indica una forta associació entre la malaltia del fetge gras no alcohòlic i la malaltia renal crònica, independentment dels factors de risc cardiorenals identificats. La presència i la gravetat de la malaltia del fetge gras no alcohòlic estan relacionades amb l'etapa de desenvolupament i el risc de malaltia renal crònica. La progressió de la malaltia renal crònica també contribueix als greixos no alcohòlicsdesenvolupament de la malaltia hepàtica. La malaltia del fetge gras no alcohòlic i la malaltia renal crònica contribueixen mútuament a la progressió de la malaltia mitjançant vincles patològics. També existeixen mecanismes patògens compartits entre la malaltia del fetge gras no alcohòlic imalaltia renal crònica, inclòspiroptosiiferroptosi. A més, l'ús del trasplantament combinat de fetge i ronyó ha augmentat de manera exponencial en els últims anys.

Missatges clau: aquesta revisió se centra en els mecanismes patològics emergents que relacionen la malaltia del fetge gras no alcohòlic imalaltia renal crònicai mecanismes patògens compartits per trobar noves teràpies dirigides i retardar la progressió d'ambduesprocessos de malaltia.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER LA SALUT DEL RONÓN

Introducció

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) en hepatòcits en absència de consum excessiu d'alcohol o altres causes de malaltia hepàtica, inclosa l'hepatitis autoimmune, l'hepatitis induïda per fàrmacs i l'hepatitis viral [1]. NAFLD és un espectre de trastorns hepàtics que van des de l'esteatosi simple, l'esteatohepatitis no alcohòlica i la fibrosi fins al carcinoma hepatocel·lular [2]. Actualment, la NAFLD es considera una manifestació hepàtica per a la síndrome metabòlica i les condicions multisistèmiques [3]. A la NAFLD, les funcions fisiològiques clau del fetge, inclòs el metabolisme de la glucosa i els lípids, es veuen alterades; així, els efectes fisiopatològics de la NAFLD s'estenen més enllà del fetge. La NAFLD ha evolucionat des d'un trastorn relativament desconegut fins a la malaltia hepàtica crònica més comuna, substituint l'hepatitis viral durant els últims 20 anys, afectant fins a un 25-30% de la població a tot el món [4]. La CKD es defineix com una taxa de filtració glomerular de<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mesos, independentment de la causa [5]. La CKD és un problema de salut pública important, que causa una morbiditat global substancial i augmenta la mortalitat per totes les causes, afectant entre el 8 i el 16% de la població a tot el món [6]. Una proporció significativa de pacients desenvolupa una malaltia renal o ECV en fase terminal, tot i rebre tractament estàndard per a la CKD, i la mortalitat per totes les causes es manté sense canvis. Aquestes troballes suggereixen que les teràpies actuals no afecten els mecanismes patògens crítics que contribueixen a la progressió de la CKD [7].

Un creixent conjunt d'evidències revela la forta associació entre NAFLD i CKD. Diversos estudis transversals han demostrat que en pacients amb NAFLD, la morbiditat de l'ERC és del 20-55% en comparació amb el 5-30% entre els pacients sense NAFLD [8, 9]. A més, un estudi de cohort durant un seguiment de 6,5 anys, el Valpolicella Heart Diabetes Study de Targher et al. [10] va revelar que la presència de NAFLD a l'ecografia es va associar amb un augment aproximadament del 50% del risc d'incidents d'ERC. A més, una metaanàlisi de 20 estudis transversals (que van incloure aproximadament 30,000 individus) va demostrar que la NAFLD es va associar amb un augment del doble de la prevalença de la ERC. Les dades de 13 estudis longitudinals (que van incloure aproximadament 28.500 persones) van demostrar que la NAFLD es va associar amb un augment del risc aproximadament del 80% de desenvolupament d'ERC [8]. La metaanàlisi més gran i actualitzada fins ara de Mantovani et al. [11] va trobar que NAFLD augmentava el risc d'incidents d'ERC en gairebé un 40% durant un seguiment a llarg termini. Però no està clar si hi ha una relació causal entre NAFLD i CKD. A més, NAFLD i CKD comparteixen vies comunes, incloses la piroptosi i la ferroptosi. En aquest article de revisió, oferim una comprensió completa dels mecanismes patògens emergents entre NAFLD i CKD per ajudar amb la gestió d'aquests pacients.

Connexions patològiques entre NAFLD i CKD

Fructosa i vitamina D L'evidència acumulada suggereix que la ingesta millorada de fructosa s'associa amb la incidència i la gravetat de NAFLD i CKD [12]. La fructosa (70%) es fosforila al fetge per generar fructosa-1-fosfat, que finalment condueix a l'acumulació d'àcid úric. Un estudi transversal va revelar una alta prevalença d'hiperuricèmia en pacients amb ERC i NAFLD [13]. L'àcid úric afavoreix la progressió de NAFLD i CKD mitjançant la supressió de l'adenosina trifosfat (ATP); inhibeix la NO sintasa endotelial; augmenta l'estrès oxidatiu intracel·lular, la lesió mitocondrial, la lesió endotelial i l'activació de RAS; i millora la lipogènesi hepàtica, renal i la resposta inflamatòria secundària [14–19]. Els estudis experimentals han demostrat que els agents que redueixen l'àcid úric milloren la NAFLD i la CKD induïda per la fructosa [18, 20].

La deficiència i la insuficiència de vitamina D són freqüents entre pacients amb ERC o sotmesos a diàlisi i sovint es notifiquen en persones amb malalties hepàtiques cròniques [21]. NAFLD i CKD es caracteritzen per la resistència a la vitamina D, que es deu en part a la hidroxilació hepàtica alterada i a la reducció de la producció renal d'1,25[OH]2D3 [7]. A més, diversos estudis observacionals i experimentals han revelat que la deficiència de vitamina D està relacionada amb la patogènesi i la gravetat de NAFLD i CKD [22]. En primer lloc, la vitamina D pot alleujar la inflamació del fetge i l'estrès oxidatiu inhibint la via de senyalització p53-p21, reduint la senescència cel·lular i reduint el fetge gras mitjançant la promoció de la translocació nuclear de la molècula antioxidant del factor nuclear 2-factor 2 relacionat amb l'eritroide, per tant disminuir els nivells de receptors semblants a un peatge o restringir la sirtuïna [23]. Els models animals d'IR hepàtica i esteatosi hepàtica es poden millorar mitjançant l'activació del factor nuclear 4 dels hepatòcits mediada pel receptor de vitamina D [24]. En segon lloc, la deficiència de vitamina D i la baixa expressió dels receptors de vitamina D agreugen la resposta inflamatòria [25]. En tercer lloc, el teixit adipós (AT) també és un objectiu principal de l'acció de la vitamina D, on la vitamina D modula la sensibilitat a la insulina, la inflamació local i la secreció d'adipocines. La vitamina D millora l'ATinflamaciói prevé l'esteatosi hepàtica reduint les gotes de lípids per a l'exportació d'AT i la lipogènesi hepàtica de novo i l'oxidació d'àcids grassos.

Trastorns dels lípids

NAFLD es caracteritza per una acumulació exagerada de lípids, i es considera que la dislipèmia i l'alliberament de citocines proinflamatòries tenen un paper important en la progressió patològica de la CKD [26]. Cada vegada hi ha més evidències que suggereixen que la deposició de lípids ectòpics té un paper clau en l'acceleració de la progressió de NAFLD i CKD [27]. La desregulació de l'homeòstasi lipídica pot generar un excés d'àcids grassos lliures a la circulació, que al seu torn augmenta la permeabilitat de la membrana interna mitocondrial, donant lloc a la pèrdua del potencial de membrana i de la capacitat de síntesi d'ATP i, finalment, provocant una disfunció mitocondrial i potencialment una resposta inflamatòria sistèmica [28, 29]. ]. La lipotoxicitat provoca una producció excessiva de ROS al fetge, que és un important mediador del dany a les cèl·lules epitelials glomerulars i promou l'expressió de molècules profibròtiques com el factor de creixement transformador beta 1, promovent així la fibrosi renal [30]. A més, el trastorn lipídic pot induir estrès del reticle endoplasmàtic i activar vies proinflamatòries que convergeixen en les vies de la cinasa terminal NF-κB i c-Jun-N dels hepatòcits, accelerant així la progressió de la CKD [31, 32]. L'excés de lípids també pot tenir un paper central en la IR, que és un factor patogènic típic de NAFLD i CKD [33].

Resistència a la insulina

La IR és una alteració metabòlica precoç en pacients amb ERC, que es fa evident quan la taxa de filtració glomerular es manté dins del rang normal i és gairebé universal en pacients amb insuficiència renal terminal. La IR és el mecanisme principal en el desenvolupament i la progressió de NAFLD [34, 35]. La deposició excessiva de lípids pot provocar un excés d'àcids grassos lliures a la circulació, així com un augment de l'alliberament de citocines proinflamatòries, donant lloc a IR sistèmica. Els estudis en animals han revelat que la progressió de la NAFLD pot agreujar encara més la IR i donar lloc a dislipèmia aterogènica i alliberament de citocines inflamatòries, que poden contribuir a la CKD. La IR a causa de l'adipositat visceral i la desregulació metabòlica pot induir una inflamació crònica sistèmica, provocant posteriorment una disfunció endotelial sistèmica, que pot accelerar el curs de la CKD [36]. La IR també pot induir estrès del reticle endoplasmàtic i lipoproteïnes de molt baixa densitat, donant lloc a la mort de cèl·lules podòcits als glomèruls [32].

Predisposició genètica Les dades acumulades donen suport a un vincle genètic entre NAFLD i CKD, principalment sostingut pels principals polimorfismes de risc de NAFLD [37]. Els estudis emergents suggereixen que els polimorfismes genètics en PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 i GCKR són importants en el desenvolupament de NAFLD. Diversos polimorfismes genètics associats a NAFLD també s'han associat amb CKD [38]. La proteïna codificada pel PNPLA3 mostra activitat lipasa contra els triglicèrids i els èsters retinílics, que s'expressa molt en els podòcits, cèl·lules tubulars, adipòcits, hepatòcits, cèl·lules estelades hepàtiques i altres cèl·lules [39]. La variant PNPLA3 rs738409C > G que codifica una substitució d'isoleucina a metionina a la posició d'aminoàcids 148 (I148M) perjudica l'activitat dels triglicèrids i la retinil-palmitat lipasa i augmenta els nivells de triglicèrids i èsters de retinil, contribuint a la NAFLD [40]. Una metaanàlisi de 23 estudis de casos i controls va trobar que el polimorfisme PNPLA3 rs738409C > G estava associat amb NAFLD i NASH [41]. Tanmateix, alguns estudis han demostrat que els pacients amb la variant PNPLA3 són més susceptibles a una funció renal deficient, independentment de l'edat, el sexe, l'adipositat, la hipertensió, la diabetis i la gravetat de la NAFLD [42, 43]. S'ha especulat que l'expressió de la variant PNPLA3 estimula la deposició de lípids ectòpics renals, donant lloc a glomeruloesclerosi i lesions tubulars renals i, a més, condueix a la disminució de la funció renal [44]. A més, la variant HSD17B13 rs72613567 pot ser protectora contra NAFLD afectant el metabolisme del greix hepàtic [45]. Un estudi del 2020 va revelar que els portadors de variants HSD17B13 mostraven nivells estimats de taxa de filtració glomerular (eGFR) més alts que els subjectes homozigots independents de NAFLD [37].

A més, s'ha informat que la variant rs58542926 de TM6SF2 promou NAFLD mitjançant la regulació de la secreció de triglicèrids hepàtics [46, 47]. Musso et al. [48] ​​va trobar que l'al·lel T del gen TM6SF2 s'associava amb un eGFR més alt i una menor prevalença de microalbuminúria, que pot ser beneficiosa per al ronyó. La variant rs641738 de MBOAT7 està relacionada amb l'augment del risc de NAFLD [49]. I la variant MBOAT7 s'associa amb pitjors etapes d'ERC en una cohort de pacients amb NAFLD provada per biòpsia [50]. L'al·lel T de GCKR rs1260326 s'associa amb un augment del risc de NAFLD, possiblement a través d'una lipogènesi de novo hepàtica millorada [51]. Al mateix temps, la variant GCKR pot augmentar el risc d'ERC [52]. No obstant això, segueix sent incert, ja que les dades disponibles són contradictòries. Per exemple, alguns estudis han associat variants amb un risc més elevat d'ERC, i alguns han associat un excés d'eGFR [53].id més alt, contribueix a la progressió del desenvolupament de la NAFLD, i la hipòxia crònica està implicada en danys renals derivats de la diabetis i l'obesitat primerenques. - ERC associada [54, 55]. El sensor de nutrients mTOR pot formar dos tipus de complexos moleculars: complex mTOR 1 i complex mTOR 2. L'activació inadequada del complex mTOR 1 mTORC1 inhibeix l'autofàgia i afavoreix la IR, l'acumulació de lípids ectòpics, la lipotoxicitat i el reclutament de monòcits proinflamatoris, accelerant així la progressió de NAFLD i CKD [56, 57]. A més, la dislipèmia i l'augment de l'estrès oxidatiu són característiques clau de NAFLD i CKD, mentre que tant l'augment de l'estrès oxidatiu com les lipoproteïnes riques en triglicèrids són reguladors fonamentals de l'activació plaquetària [58, 59]. Quan s'activen, les plaquetes alliberen una varietat de citocines, quimiocines i factors de creixement proinflamatoris, com ara el lligand 4 de la quimiocina (motiu CXC), la serotonina, el factor de creixement transformant (TGF)-beta i el factor de creixement derivat de les plaquetes, tots els quals pot activar cèl·lules estelades per augmentar la producció de matriu extracel·lular, donant lloc a la progressió de la malaltia hepàtica [8]. De fet, els pacients amb ERC tenen una activació plaquetària augmentada i una resposta atenuada a la teràpia antiplaquetària dual en comparació amb els pacients sense ERC.

Disbiosi intestinal

La disbiosi de la microbiota intestinal és un segell distintiu de la NAFLD, i les signatures de la microbiota intestinal s'associen amb la gravetat de la malaltia mitjançant l'alteració dels metabòlits bacterians [60]. L'evidència acumulada suggereix que la microbiota intestinal té un paper important en el desenvolupament de la hipertensió i l'ERC [61]. S'ha demostrat que la disbiosi intestinal, que inclou un metabolisme microbià alterat i la integritat de la barrera intestinal alterada, està relacionada amb la gravetat de les malalties cròniques del fetge i els ronyons [62]. La composició de la microbiota intestinal es veu alterada en pacients amb NAFLD i CKD, i les famílies sanes de Bacteroidetes, Lactobacillus i Prevotellaceae estan relativament reduïdes [63]. La pròpia CKD pot induir trastorns intestinals i inflamació sistèmica, promovent així NAFLD. La CKD es caracteritza per l'acumulació de metabòlits tòxics urèmics a causa d'una disminució de la depuració renal, com la urea, el sulfat d'indoxyl, el sulfat de p-cresil i l'òxid de trimetil-amina-N (TMAO) [64]. La urea s'hidrolitza al lumen gastrointestinal per la ureasa microbiana en amoníac i després es converteix en hidròxid d'amoni, que pot danyar les unions estretes de l'epiteli intestinal [65]. L'enzim del citocrom P450 del fetge està directament afectat pel sulfat d'indoxyl i el TMAO causa toxicitat hepàtica [66, 67]. Un estudi de cohort va trobar que els nivells plasmàtics de TMAO eren més alts en pacients amb ERC que en controls sans, mentre que els nivells plasmàtics de TMAO també són elevats en pacients amb NAFLD i s'associen amb concentracions sèriques d'àcids biliars més elevats [66, 67]. Algunes espècies de la microbiota intestinal produeixen àcids grassos de cadena curta, com el butirat, l'acetat i el propionat, que pertorben la integritat de la barrera intestinal i exerceixen efectes sistèmics mitjançant la difusió a través de la mucosa intestinal [68].

Sensor molecular i activació plaquetària

En els mamífers, el metabolisme cel·lular està orquestrat per sensors moleculars d'energia, nutrients i estat d'oxigen per adaptar-se a la disponibilitat de substrats canviants. La desregulació de sensors moleculars relacionats, inclosa la proteïna quinasa activada per 5′-AMP, el factor induïble per la hipòxia -1 i la diana de rapamicina en mamífers (mTOR), s'ha implicat en la patogènesi de NAFLD i CKD [7]. La proteïna cinasa activada per 5′-AMP del sensor d'energia és el punt clau que dirigeix ​​els hepatòcits i els podòcits cap a vies compensatòries i potencialment perjudicials, que condueixen a cascades inflamatòries i pro-fibròtiques i, finalment, danys als òrgans finals. El factor induïble per la hipòxia-1, seguint estímuls com la hipòxia intermitent crònica i l'excés de lípids, contribueix a la progressió del desenvolupament de la NAFLD, i la hipòxia crònica està implicada en el dany renal derivat de la diabetis precoç i la ERC associada a l'obesitat [54]. , 55]. El sensor de nutrients mTOR pot formar dos tipus de complexos moleculars: complex mTOR 1 i complex mTOR 2. L'activació inadequada del complex mTOR 1 mTORC1 inhibeix l'autofàgia i afavoreix la IR, l'acumulació de lípids ectòpics, la lipotoxicitat i el reclutament de monòcits proinflamatoris, accelerant així la progressió de NAFLD i CKD [56, 57]. A més, la dislipèmia i l'augment de l'estrès oxidatiu són característiques clau de NAFLD i CKD, mentre que tant l'augment de l'estrès oxidatiu com les lipoproteïnes riques en triglicèrids són reguladors fonamentals de l'activació plaquetària [58, 59]. Quan s'activen, les plaquetes alliberen una varietat de citocines, quimiocines i factors de creixement proinflamatoris, com ara el lligand 4 de la quimiocina (motiu CXC), la serotonina, el factor de creixement transformant (TGF)-beta i el factor de creixement derivat de les plaquetes, tots els quals pot activar cèl·lules estelades per augmentar la producció de matriu extracel·lular, donant lloc a la progressió de la malaltia hepàtica [8]. De fet, els pacients amb ERC han augmentat l'activació plaquetària i la resposta atenuada a la teràpia antiplaquetària dual en comparació amb els pacients sense ERC.

Disbiosi intestinal

La disbiosi de la microbiota intestinal és un segell distintiu de la NAFLD, i les signatures de la microbiota intestinal s'associen amb la gravetat de la malaltia mitjançant l'alteració dels metabòlits bacterians [60]. L'evidència acumulada suggereix que la microbiota intestinal té un paper important en el desenvolupament de la hipertensió i l'ERC [61]. S'ha demostrat que la disbiosi intestinal, que inclou un metabolisme microbià alterat i la integritat de la barrera intestinal alterada, està relacionada amb la gravetat de les malalties cròniques del fetge i els ronyons [62]. La composició de la microbiota intestinal es veu alterada en pacients amb NAFLD i CKD, i les famílies sanes de Bacteroidetes, Lactobacillaceae i Prevotellaceae estan relativament reduïdes [63]. La pròpia CKD pot induir trastorns intestinals i inflamació sistèmica, promovent així NAFLD. La CKD es caracteritza per l'acumulació de metabòlits tòxics urèmics a causa d'una disminució de la depuració renal, com la urea, el sulfat d'indoxyl, el sulfat de p-cresil i l'òxid de trimetil-amina-N (TMAO) [64]. La urea s'hidrolitza al lumen gastrointestinal per la ureasa microbiana en amoníac i després es converteix en hidròxid d'amoni, que pot danyar les unions estretes de l'epiteli intestinal [65]. L'enzim del citocrom P450 del fetge està directament afectat pel sulfat d'indoxyl i el TMAO causa toxicitat hepàtica [66, 67]. Un estudi de cohort va trobar que els nivells plasmàtics de TMAO eren més alts en pacients amb ERC que en controls sans, mentre que els nivells plasmàtics de TMAO també són elevats en pacients amb NAFLD i s'associen amb concentracions sèriques d'àcids biliars més elevats [66, 67]. Algunes espècies de la microbiota intestinal produeixen àcids grassos de cadena curta, com el butirat, l'acetat i el propionat, que pertorben la integritat de la barrera intestinal i exerceixen efectes sistèmics mitjançant la difusió a través de la mucosa intestinal [68].

La barrera intestinal es trenca, donant lloc a la fuita d'endotoxina o ADN bacterià de la circulació i, per tant, provoca l'activació de cèl·lules immunitàries mediades pel receptor de reconeixement de patrons i l'alliberament de citocines proinflamatòries a la circulació, que contribueixen al fetge o al ronyó. ferida. La progressió de la CKD i NAFLD pot afectar encara més la funció de la barrera intestinal [65].

Activació de RAS

A més dels adipòcits, el ronyó i el fetge també expressen components RAS, i els estudis experimentals donen suport a l'activació tant sistèmica com local d'AngII en NAFLD i CKD [69]. Es considera que l'activació de RAS té un paper clau en la patogènesi de NAFLD i CKD [69]. Al ronyó, l'activació de RAS desencadena la deposició de lípids ectòpics renals, que se sap que causa estrès oxidatiu i inflamació a través dels efectes hemodinàmics de la vasoconstricció de l'arteriola eferent glomerular que condueix a la glomeruloesclerosi. A més, al fetge, AngII promou la IR, la lipogènesi de novo, la disfunció mitocondrial, ROS i la producció de citocines proinflamatòries i activa les cèl·lules estelades hepàtiques per induir la fibrogènesi, contribuint així a la progressió de NAFLD [70]. El bloqueig del sistema RAS pot atenuar la fibrosi en NAFLD i CKD.

Mecanismes patògens comuns

Piroptosi

La piroptosi, la forma descrita més recentment de mort cel·lular programada, es troba aigües avall de l'activació de l'inflamsoma. La piroptosi es pot activar mitjançant vies de senyalització canòniques i no canòniques. La via canònica comença amb els inflamasomes que reconeixen patrons moleculars associats a patògens i patrons moleculars associats a danys. La via no canònica es basa en la caspasa -11, que pot funcionar independentment dels inflamasomes [71]. A més, l'activació de la piroptosi també es pot dividir en una via dependent de la gastrina D (GSDMD) regulada per les caspases 1/4/5/11 i una via dependent de GSDME regulada per la caspasa 3 [72].

NAFLD està estretament relacionat amb el metabolisme dels glicolípids i la inflamació del fetge. El domini de la pirina de la família del receptor semblant a nod que conté 3 inflamasomes (NLRP3) es pot activar per molts factors de perill en els hepatòcits, provocant finalment la piroptosi i la cascada inflamatòria. La via de senyalització NLRP3-caspasa{-1-GSDMD és el mecanisme clau de la piroptosi de les cèl·lules renals en la ERC. Per tant, la piroptosi s'ha implicat com una via comuna en NAFLD i CKD.

Es creu que la piroptosi té un paper important en el desenvolupament i la progressió de la NAFLD perquè la inflamació crònica de baix grau al fetge és una hipòtesi universal en la fisiopatologia de la NAFLD. L'evidència creixent ha identificat que l'alliberament de partícules d'inflamsoma, especialment l'inflamsoma NLRP3, i la posterior piroptosi d'hepatòcits contribueixen a la progressió de NASH tant en models humans com animals [73]. I la piroptosi condueix a l'alliberament de l'inflamsoma NLRP3 dels hepatòcits a l'espai extracel·lular, on són absorbits per altres cèl·lules i medien senyals d'estrès inflamatori i pro-fibrogènic [73]. Xu et al. [74] va revelar que GSDMD té un paper clau en la patogènesi de la NASH mitjançant la regulació de la lipogènesi, la resposta inflamatòria i la via de senyalització NF-ĸB. Les citocines proinflamatòries alliberades durant la piroptosi són molècules clau en el desenvolupament de NAFLD, com ara la interleucina (IL)-1, IL-18, l'ATP i la caixa de grup d'alta mobilitat-1. Ezquerro S et al. [75] va proposar que en l'estat IR, l'expressió i la secreció de la caixa de grup d'alta mobilitat hepàtica-1 estan alterades, contribuint així a la progressió de NAFLD a NASH activant la piroptosi dels hepatòcits. L'activació de la senyalització IL-1 aigües avall dels inflamasomes s'ha implicat en la patogènesi de NAFLD [76]. Per tant, la piroptosi exerceix un paper important en les etapes de progressió de la NAFLD.

Les malalties renals es caracteritzen per la destrucció progressiva de la funció renal per inflamació sostinguda. La piroptosi és un mecanisme fibròtic clau que és crític en el desenvolupament de la patologia renal [77]. Els estudis han trobat que la piroptosi pot existir i desenvolupar-se en diverses ERC, com ara DKD, fibrosi renal i nefropatia obstructiva. La via de senyalització de la NLRP3-caspasa-1-GSDMD també és el principal mecanisme de la piroptosi de cèl·lules renals en la ERC [78]. A més, Komada et al. [79] van trobar que durant el curs de la CKD, els patrons moleculars associats al dany poden activar l'inflamsoma AIM2 als macròfags, la qual cosa condueix a la piroptosi i afavoreix la inflamació per accelerar la fibrosi. Els lipopolisacàrids poden activar la caspasa-11 a través de la via no canònica quan els patògens envaeixen les cèl·lules renals, i Yang et al. [80] van trobar que la isquèmia-reperfusió també pot induir l'activació de la caspasa-11 a les cèl·lules epitelials tubulars renals del ratolí. I els ratolins knockout de caspasa-11 poden haver reduït la producció de proteïnes relacionades amb la piroptosi i l'alliberament de factors inflamatoris a les cèl·lules epitelials tubulars renals, alentint la progressió de la CKD [81]. Per tant, la piroptosi, com a mecanisme patogènic comú en NAFLD i CKD, podria servir com a opció terapèutica potencial per a ambdues malalties.

Ferroptosi

La ferroptosi és un nou tipus de mort cel·lular regulada que es caracteritza per una peroxidació lipídica altament dependent del ferro. En general, s'accepta que la ferroptosi té tres característiques bàsiques, incloent la quantitat de ferro disponible i la pèrdua de la capacitat de reparació de la peroxidació lipídica i l'activitat de la glutatió peroxidasa 4 (GPX4). La sobrecàrrega de ferro i l'estrès oxidatiu són els principals desencadenants que contribueixen a la lesió hepàtica i la progressió de la malaltia en la majoria de les malalties hepàtiques i la ferroptosi pot agreujar el dany hepàtic en NAFLD [82]. La majoria dels pacients amb ERC presenten diferents graus de metabolisme del ferro i trastorns del metabolisme dels lípids. Loguercio et al. [83] van observar que més del 90% dels pacients amb NAFLD en el seu estudi presentaven nivells elevats de marcadors de peroxidació lipídica (malondialdehid i 4-hidroxinonenal). Qi et al. [84] va demostrar que la ferroptosi afecta la NASH mitjançant la regulació de la mort cel·lular mediada per la peroxidació lipídica en ratolins. S'ha confirmat que l'enolasa 3 va promoure la progressió de la NASH mitjançant la regulació negativa de la ferroptosi mitjançant la regulació de l'expressió de GPX4 i l'acumulació de lípids [85]. Mitjançant assaigs in vivo i in vitro, Tsurusaki et al. va suggerir que NaAsO2 pot provocar la mort de cèl·lules necroptòtiques induint encara més NASH. La ferroptosi es pot regular mitjançant la resposta antioxidant mediada pel factor nuclear E2-factor 2 (Nrf2). Nrf2 pot regular a l'alça l'expressió de l'hemo oxigenasa -1, glutatió (-glutamilcisteinilglicina, GSH) i GPX4, eliminant així l'acumulació de ROS i reduint els nivells de malondialdehid al fetge [86]. L'activació de la via Nrf2 millora significativament en el model de ratolins NAFLD [87]. No obstant això, el paper que juga la ferroptosi en diverses etapes de la progressió de la NAFLD requereix una investigació i exploració addicionals.

Els estudis actuals suggereixen que la ferroptosi està relacionada amb la patogènesi de la lesió renal aguda. Tanmateix, la ferroptosi pot ser molt important en la progressió de la lesió renal aguda-CKD mitjançant la peroxidació lipídica i l'activitat de GPX4 [79]. La deposició de ferro renal es pot observar en diferents síndromes d'ERC [88]. La deposició de ferro renal es produeix espontàniament en diferents tipus d'ERC en absència de suplements de ferro exògens i s'associa amb l'alliberament de ferro catalític induït per isquèmia, hipòxia i citotoxicitat [89–91]. Això suggereix que l'acumulació de ferro renal de CKD indueix inicialment ferroptosi. Molts pacients amb ERC presenten diferents graus de trastorns de deposició de ferro i sedimentació lipídica ectòpica, que proporciona una condició favorable per a la ferroptosi, i l'estrès oxidatiu augmenta la peroxidació lipídica. Tanmateix, encara falten estudis experimentals que impliquin ERC i ferroptosi induïda per diferents factors patològics [92]. La via de la ferroptosi és considerable i la seva xarxa molecular és complexa. Com a mecanismes patògens comuns de NAFLD i CKD, el seu paper i mecanisme amb ambdues malalties requereixen més aclariments.

Conclusió

La incidència i la prevalença de NAFLD i CKD augmenten anualment, i ambdues malalties s'han convertit en grans càrregues de salut pública a tot el món. L'acumulació d'evidències suggereix que ambdues malalties estan cada cop més vinculades i influïdes mútuament. A més, hi ha vies patògenes comunes entre NAFLD i CKD. Es creu que els mecanismes patògens emergents que uneixen NAFLD i CKD són múltiples. NAFLD és un factor de risc important per a la ERC, mentre que la CKD també pot promoure la progressió de la NAFLD. Tots dos es promouen mútuament mitjançant múltiples mecanismes, incloses les alteracions de la fructosa i la vitamina D relacionades amb els nutrients, la sobrecàrrega de lípids i la IR. A més, la predisposició genètica, els sensors moleculars i la disfunció intestinal i l'activació del RAS exerceixen un paper important. Les vies patògenes compartides inclouen la piroptosi i la ferroptosi. Tanmateix, les troballes actuals segueixen sent inconcloents quant a si hi ha una relació causal entre NAFLD i CKD. Tot i que la NAFLD i les etapes de la CKD estan relacionades, la correlació de la NAFLD amb el tipus patològic de CKD encara no està clara. En conclusió, hem elaborat meticulosament la nova patogènesi estreta de NAFLD i CKD per proporcionar una base per a una millor gestió d'aquests pacients. Tanmateix, es requereixen estudis addicionals sobre la relació causal entre ambdues malalties i els efectes de diferents tipus patològics d'ERC.

Referències

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. El diagnòstic i la gestió de la malaltia del fetge gras no alcohòlic: directriu de pràctica de l'Associació Americana per a l'Estudi de les Malalties del Fet, la Universitat Americana de Gastroenterologia i l'Associació Americana de Gastroenterologia.Hepatologia. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Càrrega global de NAFLD i NASH: tendències, prediccions, factors de risc i prevenció.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Perspectives globals sobre la malaltia del fetge gras no alcohòlic i l'esteatohepatitis no alcohòlica.Hepatologia. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Comentaris a 'Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica.Ronyó Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnòstic i gestió de la malaltia renal crònica: una revisió.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. El fetge gras i la malaltia renal crònica: nous coneixements mecanicistes i oportunitats terapèutiques.Diabe tes cura. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD com a motor de la malaltia renal crònica.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. L'impacte de la malaltia del fetge gras no alcohòlic en la funció renal en nens amb sobrepès/obesitat.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chochol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Augment del risc d'ERC entre els diabètics tipus 2 amb malaltia del fetge gras no alcohòlic.J Am Soc Nefrol. 2008;19(8):1564–70.

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop