Neuroprotecció potencial per alcaloide Dendrobium Nobile Lindl en models de malaltia d'Alzheimer Part 1

Resum

Actualment, els tractaments per a la malaltia d'Alzheimer poden alleujar temporalment els símptomes, però no poden prevenir la disminució de la capacitat cognitiva i altres canvis neurodegeneratius. L'alcaloide Dendrobium nobile Lindl és el principal component actiu de Dendrobium nobileLindl.

Els alcaloides estan estretament relacionats amb la memòria. Els alcaloides són compostos naturals de les plantes amb múltiples funcions, com antioxidants i antiinflamatòries. A més, els alcaloides també ajuden a millorar la immunitat i la memòria del cos.

La investigació mostra que els alcaloides poden promoure la formació i la preservació de records a través de diverses vies. En primer lloc, els alcaloides poden afectar l'alliberament de neurotransmissors, augmentant així l'excitabilitat de les neurones i afavorint la conducció nerviosa, la qual cosa és beneficiosa per enfortir la formació de la memòria. En segon lloc, els alcaloides poden augmentar l'activitat metabòlica de les neurones al cervell, accelerar el metabolisme de les cèl·lules cerebrals, permetre que les neurones formin noves connexions sinàptiques més ràpidament i enfortir les connexions i l'intercanvi d'informació entre diferents neurones. Aquesta propietat d'enfortir les connexions entre neurones és essencial en el procés d'aprenentatge humà.

Al mateix temps, els alcaloides també ajuden a alleujar l'estrès i l'ansietat, reduint la tensió física i mental. Aquestes tensions i ansietats poden ser un dels principals factors que condueixen a la pèrdua de memòria. Reduir les càrregues físiques i mentals pot ajudar les persones a concentrar-se millor i millorar l'eficiència de l'aprenentatge.

Per descomptat, quan complementem els alcaloides, també hem de parar atenció a prendre'ls en quantitats adequades. Tot i que els alcaloides tenen un efecte significatiu en la millora de la memòria, no cal una ingesta excessiva per aconseguir aquest efecte, sempre que es prenguin amb moderació.

Amb tot, els alcaloides són una manera eficaç de millorar la memòria. En millorar el metabolisme del cos i alleujar l'estrès i l'ansietat, els alcaloides poden ajudar les persones a recordar i aprendre millor, augmentar l'eficiència laboral i crear una vida més exitosa. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

S'ha demostrat que l'alcaloide Dendrobium nobile Lindl resisteix l'envelliment, allarga la vida útil i presenta efectes immunomoduladors en animals. Aquesta revisió resumeix els mecanismes que hi ha darrere dels efectes neuroprotectors reportats en els models animals de la malaltia d'Alzheimer. Els efectes neuroprotectors de l'alcaloide Dendrobium nobile Lindl no s'han estudiat en pacients.

Els mecanismes pels quals s'ha informat de l'alcaloide Dendrobium nobile Lindl per millorar la disfunció cognitiva en models animals de malaltia d'Alzheimer poden estar associats amb la producció de placa amiloide extracel·lular, la regulació de la hiperfosforilació de la proteïna tau, la inhibició de la neuroinflamació i l'apoptosi neuronal, l'activació de l'autofàgia i les connexions sinàptiques millorades.

Paraules clau:

Malaltia d'Alzheimer; plaques amiloides; models animals; alcaloide Lindl dendrobiumnobile; regeneració neuronal; embolcall neurofibril·lar; neuroinflamació;neuroprotecció; farmacocinètica; Proteïna Tau.

Introducció

La malaltia d'Alzheimer (MA) és una malaltia neurodegenerativa progressiva i irreversible (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) i es preveu que afecti a 131,5 milions de persones el 2050 (Lane et al., 2018). Sengoku, 2020).

La DA s'està convertint en un problema de salut pública important amb una càrrega creixent per als cuidadors i el sistema sanitari (DosSantos TC et al., 2018). La principal característica clínica de la MA és el deteriorament progressiu cognitiu i de la memòria, i s'ha informat que la MA és la forma més comuna de demència en adults grans (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Hi ha llacunes en el nostre coneixement sobre els mecanismes moleculars de la patogènesi de l'AD.

La MA té una etiologia complexa i multifactorial, que inclou plaques d'amiloide (A), embolics neurofibril·lars (NFT), neurodegeneració, pèrdua sinàptica, disfunció neurovascular i neuroinflamació, que interactuen entre elles per afavorir la neurodegeneració (Behl i Ziegler, 2017). Diverses estratègies terapèutiques. s'utilitzen actualment en la pràctica clínica per prevenir o retardar el procés de la MA.

No obstant això, tots els fàrmacs disponibles per a la MA tenen una eficàcia limitada i efectes secundaris no desitjats (Vaz i Silvestre, 2020). Per tant, hi ha una gran necessitat de trobar noves opcions de fàrmacs per a l'AD. Tenint en compte que l'AD és una malaltia multifactorial, en contrast amb l'activitat d'un sol objectiu dels fàrmacs utilitzats per al tractament de la MA, els compostos nutracèutics tenen l'avantatge d'un enfocament multi-objectiu, que pot marcar diferents ubicacions moleculars al cervell humà (Calfio et al., 2020) .

Els compostos naturals han estat tradicionalment una font rica per al descobriment de fàrmacs (Ciccone et al., 2021). Les substàncies actives amb activitats anti-amiloide, anti-apoptosi, antiinflamatòries i de promoció de la regeneració neuronal s'han estudiat àmpliament (Ciccone et al., 2020).

S'ha informat que diversos compostos aïllats de plantes, dirigits a diferents mecanismes patològics de la MA, presenten efectes beneficiosos en la MA en assaigs clínics i preclínics (Andradeet al., 2019). Dendrobium és el segon gènere d'orquídies més gran. A la Xina es troben unes 70 espècies de Dendrobium. L'herba Dendrobium és una coneguda medicina herbal tradicional xinesa que té propietats immunomoduladores, antitumorals, antidiabètiques i antioxidants (Teixeira i Ng, 2017).

A la Xina, Dendrobiumnobile Lindl s'ha utilitzat com a ingredient per a begudes nutracèutiques i productes alimentaris durant milers d'anys (Sha i Luo, 1980). L'alcaloide de Dendrobium nobile Lindl (DNLA) és el principal component actiu de Dendrobium nobile Lindl.

Diversos informes han demostrat els efectes neuroprotectors de l'DNLA contra els dèficits de memòria (Li et al., 2011), la pèrdua neuronal i sinàptica (Li et al., 2016), la inhibició de la hiperfosforilació de la proteïna tau (Liu et al., 2020a) i l'apoptosi (Chenet al. , 2008) a l'hipocamp i l'escorça.

Dendrobium nobile Lindl s'ha utilitzat tradicionalment en preparats de medicina tradicional xinesa com a remei universal, per la qual cosa val la pena considerar-lo en la investigació de nous ingredients naturals per al tractament de malalties relacionades amb l'envelliment.

Estudis preclínics extensos han demostrat que el DNLA té un paper en retardar el desenvolupament de l'AD. Aquesta revisió se centra en els mecanismes subjacents a la neuroprotecció mediada per DNLA en la MA. Discutim els efectes del DNLA en models ADanimals i destaquem dianes terapèutiques potencials per investigar en estudis futurs.

Estratègia de cerca

Aquesta revisió es va centrar en els efectes del DNLA en diversos models de malaltia d'Alzheimer in vivo i in vitro. També vam resumir els principals mecanismes potencials subjacents a la neuroprotecció mediada per DNLA que milloren els canvis patològics en els models de malaltia d'Alzheimer.

Els estudis es van recuperar de les bases de dades PubMed i Google Scholar utilitzant els termes de cerca següents: malaltia d'Alzheimer, plaques amiloides, alcaloide Dendrobium nobile Lindl, proteïna tau, neuroinflamació, embolcall neurofibril·lar, neuroprotecció i diverses combinacions possibles d'aquests termes. Temps de recuperació: des de l'inici fins al gener de 2021.

Caracterització estructural de l'alcaloide Dendrobium Nobile Lindl

Dendrobium, el segon gènere d'orquídies més gran, es troba àmpliament distribuït al sud-est asiàtic, Europa i Austràlia. Dendrobium és una planta epífita simpodial que s'ha utilitzat durant mil anys com a herba de primer ordre i medicina popular apreciada a l'Índia i la Xina (Cakova et al. , 2017).

A la Xina es troben unes 70 espècies de Dendrobium, però només es troben dues monografies a la Farmacopea xinesa (edició 2010) (Lam et al., 2015). "Shihu" és un nom comú per a les espècies de Dendrobium.

En la medicina tradicional xinesa, Dendrobium nobile Lindl s'ha utilitzat com a herba medicinal per tractar una varietat de trastorns, com ara nodrir l'estómac, millorar la producció de líquids corporals o reposar l'essència vital.

Un enfocament de farmacologia de sistemes ha demostrat que els ingredients actius de Dendrobium nobile Lindl, inclosos els alcaloides, glicòsids, fenantrè i i benzils, tenen diversos efectes farmacològics, com ara accions tòniques, astringents, analgèsiques, antipirètiques i antiinflamatòries (Xu et al., 2013).

Composició química de l'alcaloide Lindl dendrobium nobile

Els components químics de Dendrobium nobile Lindl inclouen alcaloides, polisacàrids, fenantrè, dibenzil i altres. El DNLA és l'ingredient actiu extret de la tija de Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

El contingut total d'alcaloides a les tiges seques de Dendrobium nobileLindl és d'aproximadament {{0}},3-0,5%. Per extreure DNLA, les tiges seques de Dendrobium nobile Lindl es bullen en etanol, després es dissolen amb àcid clorhídric, es tracten amb èter de petroli i després amb una barreja de cloroform, i finalment se separen mitjançant resina d'intercanvi catiònic.

Els alcaloides s'obtenen per liofilització sota buit i s'analitzen mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses en tàndem (Nie et al., 2020). Les estructures químiques, els noms, les fórmules i els percentatges del total de la planta o de tots els alcaloides es proporcionen a la taula 1.

Farmacocinètica i distribució de teixits

En un estudi anterior, es va aplicar cromatografia líquida-espectrometria de masses d'alt rendiment per mesurar la dendrobina en el plasma de rates o ratolins i per explorar la farmacocinètica i la distribució de teixits de l'alcaloide Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

Els animals van rebre dendrobina per administració intragàstrica i el seu plasma es va recollir i analitzar 1 hora després. Es va detectar dendrobina al plasma de rata i la concentració plasmàtica va assolir un màxim als 11,71 minuts després de la sonda.

Com a resultat, la Cmax i t1/2 van ser de 212,17 µg/L i 351,95 minuts, respectivament. La farmacocinètica proporciona una referència per determinar la dosi i l'interval d'administració de DNLA i ajuda a investigar les concentracions de fàrmacs segures i efectives en models animals.

La baixa biodisponibilitat dels fàrmacs i la dificultat de travessar la barrera hematoencefàlica (BHE) segueixen sent els principals obstacles per al desenvolupament de noves teràpies per a les malalties neurodegeneratives. La dendrobina es distribueix àmpliament en ratolins C57 (Luet al., 2018b).

La distribució de la dendrobina al cervell indica que la dendrobina pot penetrar a la BHE i el DNLA té la capacitat com a compost neuroprotector. Els metabòlits de les vies metabòliques dels fàrmacs són molt diferents entre les diferents espècies.

Per tant, cal un model adequat per imitar la metabolització de la gemma el més a prop possible i per proporcionar dades experimentals fiables per a estudis preclínics sobre eficàcia i toxicologia.

Un estudi anterior va informar que els metabòlits de la dendrobina en els microsomes del fetge humà són similars als dels microsomes del fetge de ratolí i gos (Lu et al., 2018a). Així, els ratolins i els gossos són models ideals per a estudis preclínics per investigar els efectes del DNLA.

Mecanismes proposats de neuroprotecció mediada per alcaloides de Dendrobium NobileLindl en la malaltia d'Alzheimer

La neuroprotecció implica la preservació de l'estructura o funció neuronal. Cal identificar agents neuroprotectors prometedors per prevenir la pèrdua de neurones i, per tant, prevenir o frenar la progressió de l'AD. L'AD es caracteritza per l'acumulació de dos agregats proteics aberrants al cervell, plaques A i NFT.

Els mecanismes comuns de la malaltia inclouen un augment dels nivells d'agregació de proteïnes, hiperfosforilació, processos inflamatoris (Ransohoff, 2016) o apoptosi i autofàgia (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

L'evidència creixent ha indicat que el DNLA pot ser beneficiós per a la MA. Diferents models i les seves respostes han proporcionat informació sobre els mecanismes dels efectes neuroprotectors de l'DNLA. Els mecanismes mediats per DNLA es mostren a la taula 2.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en neurotoxicitat amiloide

Una placa és la característica principal dels pacients amb AD, i la cascada de pèptids A és la patogènesi més influent de la MA (Serrano-Pozo et al., 2011). La formació de plaques A es veu afectada pel metabolisme de la proteïna precursora de l'amiloide (APP). En resum, -, - i -secretasa són essencials per a l'endoproteòlisi de l'APP. La desintegrina i la metaloproteasa17 (ADAM17) i l'ADAM10 són secretases importants implicades en la via de l'APP no amiloidogènica.

A la via amiloidogènica, l'enzim d'escissió de l'activitat de -secretasa (BACE1) catalitza al lloc de l'APP per produir un fragment C-terminal de l'APP, que després se sotmet a un processament intramembrana seqüencial per part de la -secretasa al residu 40 o 42, donant lloc a l'alliberament de diferents els pèptids A de longitud A 40 i A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

S'ha demostrat que la mesura de la proporció A 42/A 40 del líquid incerebrospinal millora el diagnòstic d'AD en la pràctica clínica, cosa que podria augmentar la confiança dels diagnòstics d'AD als centres de memòria (Lehmann et al., 2018, 2020). Com que l'APP augmenta l'activitat de BACE1 cap al substrat de l'APP, BACE1 s'ha implicat com a APP -secretasa. S'han desenvolupat diversos fàrmacs inhibidors de BACE1 per frustrar la producció d'A i la progressió de l'AD.

S'han investigat bé els efectes del DNLA en contrarestar la deposició A i la neurotoxicitat induïda per A. El primer estudi per investigar els seus efectes va examinar el DNLA en rates amb problemes de liposacàrid (LPS) (Chen et al., 2008). El DNLA (40 mg/kg) administrat durant 14 dies va atenuar significativament els dèficits cognitius en rates tractades amb LPS i va disminuir A 1-42 a l'hipocamp.

Aquestes troballes es van confirmar en un model d'AD diferent. Es va injectar un 25–35 (10 µg) als ventricles bilaterals dels ratolins mascles, seguit d'una administració oral de DNLA (40 mg/kg) durant 19 dies. Els resultats van mostrar que el DNLA va millorar A 25–35-l'aprenentatge espacial i els deterioraments de la memòria en ratolins, va prevenir la pèrdua neuronal de l'hipocamp i l'escorça i va augmentar el nombre de cossos Nissl i sinapsis a les neurones (Nie et al., 2016). En un model ratAD, DNLA va disminuir l'expressió de proteïnes APP i BACE1 i la generació d'A 1–42 a l'hipocamp (Zhang et al., 2016).

Un altre estudi va informar que DNLA va millorar la funció d'aprenentatge espacial i de memòria dels ratolins APP/PS1 i va augmentar el nombre de neurones i cossos Nissl (Jiang et al., 2016). estudi de la MA caracteritzada per trastorns de la memòria i de l'aprenentatge relacionats amb l'edat (Liu et al., 2020b). En un estudi recent, el DNLA va disminuir les expressions d'A 1-42, APP, PS1 i BACE1 i va augmentar l'enzim degradant la insulina i la neprilisina per a l'eliminació d'A (Lv et al., 2020).

En estudis in vitro, es va observar un efecte similar de DNLA a les neurones de l'hipocamp primaris, en què DNLA (350 ng/mL) va reduir les expressions de proteïnes d'APP, ADAM10, BACE1 i A 1-42 i va augmentar l'expressió de proteïnes d'ADAM17 (Huang et al. al., 2019). En conjunt, aquestes troballes publicades indiquen que el DNLA protegeix les neurones hipocampals contra la neurotoxicitat induïda per LPS i A tant invivo com in vitro. Aquestes accions podrien estar estretament associades amb la inhibició de la deposició A.

For more information:1950477648nn@gmail.com