Neuroprotecció potencial per alcaloide Dendrobium Nobile Lindl en models de malaltia d'Alzheimer Part 2

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en Tauhiperfosforilació

Tau és una proteïna neuronal desplegada, altament soluble i polifacètica que estabilitza els microtúbuls, promovent així la funció normal de les neurones (Duan et al., 2017). A l'AD, l'agregació de proteïnes tau hiperfosforilada condueix a NFTs que es postula que es deriven del desequilibri entre la producció i l'eliminació d'A (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

La proteïna neuronal és una molècula neuronal important que té un paper important en la nostra memòria. Les proteïnes neuronals fan que la transmissió d'informació entre neurones del nostre cervell sigui més ràpida i eficient, ajudant-nos així a recordar i aprendre millor.

La investigació biològica moderna mostra que les proteïnes neuronals poden formar connexions sinàptiques estables al cervell i mantenir la comunicació entre les neurones. Les connexions sinàptiques són la base per emmagatzemar els records al nostre cervell. Les proteïnes neuronals promouen la memòria de nova informació i la formació de memòries a llarg termini. En el procés de memòria, les proteïnes neuronals tenen un paper important en la promoció de l'estabilitat de les connexions sinàptiques entre les neurones, mantenint així les funcions normals d'aprenentatge i memòria del cervell.

A més, l'estudi també va trobar que en la gent gran, la disminució de la memòria està estretament relacionada amb la reducció de proteïnes neuronals. Per tant, augmentar el contingut de proteïnes neuronals pot ser un mitjà eficaç per millorar la disminució de la memòria. Al mateix temps, millorar la producció i el manteniment de proteïnes neuronals mitjançant una dieta raonable i hàbits de vida també pot millorar la memòria i alleujar malalties relacionades.

En resum, les proteïnes neuronals tenen un paper extremadament important en el nostre cervell i memòria. Enfortir la producció i el manteniment de proteïnes neuronals mitjançant una dieta i hàbits de vida científics i raonables pot ajudar a millorar la nostra memòria i les nostres capacitats d'aprenentatge, i ens aporta una vida més sana i millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com augmentar els nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

Quan la tau està hiperfosforilada, la fosforilació de tau indueix una càrrega neta per afectar la conformació de la regió d'unió als microtúbuls, provocant així la formació de NFT al cervell (Chong et al., 2018). A diferència de les plaques A, la patologia tau ha demostrat una correlació més estreta amb la disminució del rendiment cognitiu basat en estudis patològics i d'imatge longitudinals (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

S'han investigat els efectes del DNLA en contrarestar l'agregació de proteïnes hiperfosforiladestau. Tractament amb DNLA (40 mg/kg) durant 6 mesos, via de senyalització de la proteïna quinasa relacionada amb l'estrès de l'endoplasmicreticle relacionat amb l'ARN (PERK), inhibició seqüencial de la calpaina1, la glicogen sintasa quinasa -3 beta (GSK3) i la quinasa depenent de la ciclina 5 activitats i, finalment, va reduir la hiperfosforilació de tau en ratolins SAMP8 (Liu et al., 2020a).

Tl'estudi va informar que el DNLA va reduir significativament la hiperfosforilació tau, va atenuar significativament la pèrdua neuronal i, posteriorment, va millorar la funció de memòria.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en neuroinflamació
L'altra característica patològica reconeguda de l'AD és la neuroinflamació (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). La micròglia i els astròcits són les principals cèl·lules glials implicades en les respostes immunitàries del sistema nerviós central i reaccionen a una àmplia gamma d'agents pro i antiinflamatoris (Zilka). et al., 2006).

Diversos estudis han demostrat que els processos inflamatoris poden promoure la pèrdua neuronal i el declivi cognitiu (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). La microglia té un paper crucial en l'homeòstasi A. La microglia activada inicia la fagocitosi per eliminar A del cervell. No obstant això, a l'AD, s'ha demostrat que l'acumulació d'A provoca inflamació (Calsolaro i Edison, 2016).

La microglia s'activa per A i APP, donant lloc a l'activació de la microglia al voltant de les plaques A (Regen et al., 2017). L'activació de la microglia manté l'alliberament de factors proinflamatoris, com el factor de necrosi tumoral (TNF-), la interleucina-1 (IL{-1) i la IL{-6 (Chen i Zhong, 2017; Rajendran). i Paolicelli, 2018). L'acumulació d'aquests factors inflamatoris estimula encara més les reaccions immunitàries i contribueix a la degeneració de les neurones, inclosa la pèrdua progressiva de neurones, que es tradueix en un deteriorament cognitiu i demència.

S'ha informat que el LPS, un inductor de la inflamació, influeix en la deposició d'A. La injecció de LPS al ventricle del cervell del ratolí pot causar deficiència de memòria i acumulació d'A. S'ha informat que el tractament amb DNLA protegeix els cervells de rata contra la neuroinflamació induïda per LPS i la disfunció cognitiva; aquest efecte semblava estar mediat per la supressió de la sobreexpressió induïda per LPS del receptor del factor de necrosi tumoral 1 i la inhibició de l'expressió de proteïnes cinases activades per mitògens p38 fosforilades (p-p38 MAPK). Zhang et al., 2011).

A més, s'ha demostrat que el DNLA suprimeix l'activació microglial induïda per LPS i disminueix el factor nuclear-Κb (NF-κB) p65, un inhibidor de NF-κB (IκB) i els seus productes fosforilatius al nucli cel·lular i el citosol de la microglia BV2, i l'expressió de Receptor Toll-like 4 (TLR4), proteïna 3 que conté domini de pirina de la família NLR (NLRP3), proteïna Speck-like associada a l'apoptosi que conté CARD i caspasa-1 (Liu et al., 2020c).

En conjunt, aquestes troballes suggereixen que el DNLA protegeix les neurones contra la neuroinflamació induïda per LPS mitjançant l'atenuació de l'activació de les cèl·lules glials, la reducció de la producció de factors proinflamatoris i la inhibició de p-p38 MAPK i la via de senyalització NF-κB i NLRP3 aigües avall.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en apoptosi

Un altre mecanisme comú de l'AD és l'apoptosi (Obulesuand Lakshmi, 2014). L'apoptosi és la mort cel·lular preprogramada (Fleisher, 1997). La mort cel·lular programada és un procés biològic essencial en el desenvolupament i el manteniment funcional del cos humà (Tower, 2015).

L'apoptosi patològica s'associa a diversos trastorns, com ara malalties neurodegeneratives i càncer. L'apoptosi pot provocar neurodegeneració i pot contribuir a la MA (Radi et al., 2014). L'apoptosi és activada per molts mediadors, com les caspases 2, 3, 8 i 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax. (Aghaei et al., 2020) i A.

Tot i que A contribueix al desenvolupament de l'AD i indueix l'apoptosi neuronal, els mecanismes subjacents són esquitius (Li et al., 2018). S'ha informat que una síntesi induïda de GD3 contribueix a l'apoptosi a les neurones corticals (Kim et al., 2010). En conseqüència, es considera que la inhibició de l'apoptosi és un enfocament prometedor per prevenir l'AD. Un estudi anterior va informar que el DNLA presenta efectes protectors contra la lesió cel·lular PC12 induïda per A 25-35 mitjançant l'apoptosi atenuant, com ho demostra l'augment de la viabilitat cel·lular i la disminució del deteriorament de la morfologia cel·lular in vitro ( Zhanget al., 2015).

A més, el DNLA (2,5 mg/ml) ha demostrat efectes neuroprotectors contra el dany neuronal induït per la privació/reperfusió d'oxigen i glucosa (OGD/RP) en cultius de neurones primàries de rata mitjançant l'estabilització del potencial de la membrana mitocondrial, la inhibició de la sobrecàrrega de calci lliure intracel·lular i la disminució de l'apoptosi neuronal mediada per la regulació negativa de l'ARNm. expressió de caspasa-3 i caspasa-12 (Wang et al., 2010).

A més, s'ha demostrat que el DNLA atenua els dèficits cognitius induïts per LPS a les rates, i l'efecte podria estar relacionat amb la regulació a la baixa de l'expressió d'ARNm de la caspasa 3/8 i la disminució d'A 1-42 a l'hipocamp (Chen et al., 2008). El DNLA va inhibir la neuronalapoptosi i va millorar encara més els símptomes de demència en els models d'AD, que podrien estar associats amb la inhibició de la hiperfosforilació de la proteïna tau.

A més, el DNLA va millorar la memòria induïda per LPS i els deterioraments cognitius a les rates; el mecanisme estava estretament associat amb una disminució del nombre de cèl·lules apoptòtiques, una disminució de l'expressió de la proteïna tau hiperfosforilada a la serina 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirosina 231 (Tyr231), Thr205 i una expressió més gran de GSK-3 ( Yang et al., 2014).

En resum, els informes publicats suggereixen que el DNLA és beneficiós per als símptomes de demència en models d'AD mitjançant la reducció de l'acumulació d'A i la inhibició de la hiperfosforilació de la tauproteïna. El mecanisme subjacent podria estar relacionat amb la supressió de l'apoptosi neuronal.

Dendrobium nobile alcaloide Lindl en autofàgia

La via de l'autofàgia basal és essencial per a la degradació neuronal (Funderburk et al., 2010). L'autofàgia activada participa en diversos processos fisiològics i condicions patològiques, com ara la mort cel·lular, l'eliminació de microorganismes que envaeixen la cèl·lula i la supressió del tumor (Glick et al., 2010). Un estudi recent ha demostrat que l'autofàgia està estretament relacionada amb l'envelliment (Madalina et al., 2017). .

Diverses disfuncions autofàgiques poden contribuir a la neurodegeneració, inclosa la inhibició de la fusió autofagosoma-lisosoma (Tammineniand Cai, 2017), la reducció de l'acidificació lisosomal (Tanakaet al., 2013) o l'acumulació de proteïnes a les cèl·lules neuronals (Menzies et al., 2017). Paral·lelament, l'autofàgia és un regulador clau de l'acumulació i l'eliminació d'A (Li et al., 2017).

En l'AD, la fusió d'autofagosoma amb lisosomes i el seu pas retrògrad cap al cos neuronal es veu obstaculitzada (Uddin et al., 2018). Aquests informes suggereixen que els mecanismes d'autofàgia són crítics per a la progressió de l'AD. S'ha estudiat l'DNLA pels seus efectes protectors sobre l'autofàgia, un mecanisme potencial implicat en l'AD. El DNLA va millorar l'aprenentatge i el deteriorament de la memòria en ratolins APP/PS1, i es va informar que l'efecte estava mediat per la promoció de la degradació intracel·lular A augmentant els nivells de proteïna v-ATPasa A1 i després millorant l'acidificació autolisosomal i la proteòlisi (Nie et al., 2018). 

A més, en el model SAMP8, després de 6 mesos de tractament, el DNLA va millorar l'activitat de l'autofàgia augmentant l'expressió de la cadena lleugera 3 del marcador d'autofàgia (LC3), la proteïna Beclin1 i Klotho relacionada amb l'autofàgia i la disminució de la nucleoporina p62 a l'hipocamp i al còrtex (Lv et al., 2020). ). En un estudi in vitro, es va observar un efecte similar de DNLA a les neurones hipocampals primàries.

El pretractament amb DNLA va suprimir significativament la generació axonal induïda per la citotoxicitat A 25-35; els autors van informar que l'efecte podria estar associat amb un flux autofàgic millorat mitjançant la promoció de la formació i la degradació d'autofagosomes en la degeneració axonal de les neurones hipocampals (Li et al., 2016). A partir d'aquestes troballes, arribem a una conclusió fiable que el DNLA protegeix contra la generació neuronal mitjançant l'activació de l'autofàgia.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl a la connexió sinàptica neuronal

Malauradament, nombrosos fàrmacs terapèutics nous preparats a partir d'hipòtesis tradicionals han trobat resultats decebedors en els assaigs clínics; no han pogut aturar la progressió de la malaltia ni estimular la regeneració neuronal (Alipour et al., 2019). La neurogènesi adulta comporta el potencial d'autoreparació cerebral mitjançant la formació endògena de noves neurones al cervell adult. Tanmateix, també disminueix amb l'edat. Les estratègies farmacològiques per millorar els símptomes de la MA han inclòs diferents enfocaments per estimular la neurogènesi. Per tant, una comprensió més profunda del mecanisme de regulació subjacent a la neurogènesi de les cèl·lules mare o la integració funcional de les neurones nounats pot contribuir al desenvolupament de teràpies noves i efectives de la MA (Vasic et al., 2019).

Els nostres estudis anteriors han demostrat que el DNLA protegeix les neurones corticals primàries contra la neurotoxicitat induïda per A 25–35-i el dany sinàptic. El DNLA va revertir la disminució de la sinaptofisina (SYP) i la densitat postsinàptica 95 (PSD-95) induïda per A 25-35- (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 i altres proteïnes associades a la sinapsi són factors essencials per mantenir la morfologia i la funció sinàptica. El DNLA podria tenir un paper clau en la regulació de les proteïnes associades a la sinapsis relacionades amb la neurogènesi per millorar la transmissió sinàptica al sistema nerviós.

Conclusió

Els nutracèutics s'han convertit en nous compostos prometedors per prevenir o tractar l'AD. Tal com es va informar, estudis preclínics substancials indiquen que el DNLA és una molècula prometedora per contrarestar diversos processos fisiopatològics de l'AD, millorant així les funcions cognitives i inhibint la neurodegeneració. Com es mostra a la figura 1.

Els mecanismes subjacents als efectes del DNLA podrien estar relacionats amb la inhibició de la producció de placa A i la hiperfosforilació de la proteïna tau, la reducció de la neuroinflamació i l'apoptosi, l'activació de l'autofàgia i la millora de les connexions sinàptiques. Els estudis que investiguen els mecanismes de DNLA estan en curs en models de malalties animals. En aquest moment, no s'han realitzat estudis clínics. Per tant, es necessiten investigacions clíniques exhaustives per dilucidar els múltiples problemes pràctics i teòrics de la neuroprotecció mediada per DNLA en l'AD.

Contribucions de l'autor: JSS va concebre i dissenyar la revisió. DDLand CQZ va realitzar una cerca bibliogràfica. DDL va escriure el manuscrit. FZ va editar i millorar substancialment el manuscrit. Tots els autors van contribuir als comentaris crítics i a la revisió del manuscrit i van aprovar el manuscrit final.
Conflictes d'interessos: els autors declaren que no hi ha conflictes d'interès associats amb aquest manuscrit.

Suport financer: aquest treball va comptar amb el suport del Tutor Studioof Pharmacology de Shijingshan, núm. GZS-2016-07 (a JSS); la construcció de NationalFirst Class Pharmacy Discipline, núm. GESR-2017-85 (a JSS); la Fundació MasterStart de la Zunyi Medical University, núm. F-839 (a DDL); i atorgat de l'Administració de Medicina Xinesa de Guizhou, núm. QZYY-2018-025(a DDL). Les fonts de finançament no van tenir cap paper en la concepció i el disseny de l'estudi, l'anàlisi o interpretació de dades, la redacció de documents o la decisió de presentar aquest document per a la seva publicació.

Acord de llicència de drets d'autor: tots els autors han signat l'acord de llicència de drets d'autor abans de la seva publicació.

Declaració d'intercanvi de dades: conjunts de dades analitzats durant l'àrea d'estudi actual disponibles per l'autor corresponent a petició raonable.

Comprovació de plagi: comprovat dues vegades per iThenticate.

Revisió per parells: revisat per parells externament.

Declaració d'accés obert: es tracta d'una revista d'accés obert i els articles es distribueixen sota els termes de la llicència Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, que permet a altres remesclar, retocar i construir l'obra de manera no comercial. sempre que es doni el crèdit adequat i les noves creacions tinguin llicència sota els mateixos termes.

Revisor obert: Hans-Gert Bernstein, Universitat Otto-von-Guericke, Alemanya; Paulina Carriba, Universitat de Cardiff, Regne Unit.

Fitxer addicional: Obriu els informes de revisió per iguals 1 i 2.

Referències

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) El paper de Bax en l'apoptosi dels macròfags infectats per Leishmania.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Teràpia amb cèl·lules mare en la malaltia d'Alzheimer: possibles beneficis i inconvenients limitants. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Compostos naturals per a la teràpia de la malaltia d'Alzheimer: una revisió sistemàtica d'estudis preclínics i clínics. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Influència de la PET tau, la PET amiloide i el volum de l'hipocamp en la cognició de la malaltia d'Alzheimer. Neurologia 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amyloid -widening the view on Alzheimer's disease.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Micròglia, neuroinflamació i proteïna beta-amiloide en la malaltia d'Alzheimer. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: fonts d'ingredients actius per tractar patologies relacionades amb l'edat. Aging Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinflamació en la malaltia d'Alzheimer: evidència actual i direccions futures. Dement d'Alzheimer 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Millora de Dendrobium nobile Lindl. alcaloides en dèficit cognitiu en rates induïts per lipopolisacàrids. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Estrès oxidatiu en la malaltia d'Alzheimer. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com