Potencial nou paper de COVID-19 en la malaltia d'Alzheimer i estratègies de mitigació preventiva

ali.ma@wecistanche.com

Sean X. Naughtona, Urdhva Ravala i Giulio M. Pasinettia, b,∗

Resum

Hi ha una sèrie de possibles implicacions per al camp deAmalaltia de lzheimer(AD) derivat de la difusió global deSARS-CoV-2. Se sap que la neuroinflamació és una característica destacada de la neurodegeneració i té un paper important en la patologia de la MA. Resposta immune i inflamació excessivaCOVID-19també pot accelerar la progressió de la neurodegeneració inflamatòria cerebral, i les persones grans són més susceptibles a resultats greus després de la infecció per SARS-CoV-2. Les persones amb diabetis tipus 2 (T2D) tenen un risc més gran de patir MA i de tenir resultats greus després deSARS-CoV-2infecció. Factors genètics i socioeconòmics que influeixen en les taxes de T2D, AD iCOVID-19La gravetat pot crear un perfil de risc excepcionalment alt per a determinats grups demogràfics, com ara els afroamericans i els hispanoamericans. La resposta d'interferó de tipus I té un paper important tant en la resposta de l'hoste a la infecció vírica, com en la patologia de la MA i potser una diana terapèutica sensible tant en la MA com en la MA.COVID-19.

Paraules clau: malaltia d'Alzheimer, amiloide, COVID-19, SARS-CoV-2

Cistanche també té una funció anti-Alzheimer.

Feu clic a cistanche tubulosa beneficis i efectes secundaris per a la malaltia d'Alzheimer

el nou coronavirusSARS-CoV-2va sorgir a la Xina a finals de 2019 i el seu origen s'ha localitzat a un mercat de Wuhan, Xina [1]. El virus responsableCOVID-19posteriorment es va estendre per tot el món i va ser declarada pandèmia global per l'Organització Mundial de la Salut l'11 de març de 2020 [2]. Al 3 de maig de 2020, n'hi havia un total de 3.349.786COVID-19casos i 238.628 víctimes mortals a tot el món [3]. Com el nostre coneixement de laCOVID-19ha avançat, l'edat avançada s'ha reconegut com un dels factors de risc predominants associats amb els resultats greus després de la infecció, ja que els majors de 59 anys tenen 5 vegades més probabilitats de morir per COVID-19 que els més joves [4]. El predomini de factors de risc addicionals, com ara les malalties cardiovasculars i els trastorns metabòlics, indica que l'edat biològica (a diferència de l'edat cronològica) pot ser el factor de risc més gran cap a resultats greus o fatals [5].Diabetises considera un factor de comorbiditat important per a les víctimes mortals relacionades amb la COVID-19 [6]. La diabetis tipus 2 (DT2), la forma més comuna de diabetis, també s'ha relacionat amb una major predisposició a la malaltia d'Alzheimer (MA) a través de genetiologies compartides [7]. Els factors genètics i socioeconòmics han augmentat el risc d'AD, T2D iCOVID-19en determinades poblacions. Els afroamericans i els hispans tenien una incidència 1,5-2 vegades més gran tant de DT2 com de MA en comparació amb els blancs no hispans [8,9]. Aquestes disparitats racials i ètniques s'agreugen encara més amb la COVID-19. Per exemple, a Wiscon sin i Louisiana, els afroamericans representen el 70% de les morts per COVID-19 tot i que només representen el 26% i el 32% d'aquestes poblacions, respectivament [10]. A la ciutat de Nova York, els afroamericans representen el 24,3% de la població, però van representar el 35,4% de les hospitalitzacions relacionades amb la COVID-19 i el 30% de les morts relacionades amb la COVID-19. De la mateixa manera, els hispans representen el 29,1% de la població, però van representar el 31,3% de les hospitalitzacions relacionades amb la COVID-19 i el 30,4% de les morts relacionades amb la COVID-19 [11]. Tenint en compte els paral·lelismes entre les taxes més altes de T2D, AD i COVID-19 juntament amb el fet que la diabetis s'ha identificat com un factor de comorbilitat important per a la COVID-19, aquestes dades demogràfiques tenen un risc més gran de resultats greus relacionats amb la COVID-19 .

Els resultats greus després de la infecció per SARS-CoV-2 s'associen sovint amb una "tempesta de citocines" d'inflamació pronunciada [12]. Una de les raons per les quals les persones grans tenen un risc més elevat després de la infecció pot ser deguda a una línia de base d'inflamació més alta. La inflamació augmenta constantment amb l'edat en un procés anomenat "inflamació" [13]. La "tempesta de citocines" associada amb COVID-19 s'ha associat amb un augment de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral-alfa, la interleucina-1 (IL{-1) ​​i la IL{{9 }} tots els quals s'han identificat com a augmentats en la gent gran [13, 14]. Així, les persones grans són especialment vulnerables als resultats greus derivats de la COVID-19. El factor regulador de l'interferó 5 (IRF5) té un paper clau a l'hora de facilitar la resposta immune exagerada (tempesta de citocines) després de la infecció per virus de la grip i està regulat per la transferasa del factor aigües amunt sensible a la glucosa O-GlcNAc [15]. El potencial d'augments de glucosa en sang per augmentar la inflamació mitjançant l'activitat IRF5, juntament amb la patologia solapada de T2D i AD pot crear una "tempesta perfecta" de resposta immune excessiva després de la infecció amb SARS-CoV -2 en pacients amb AD (Fig. 1). L'augment de l'activitat de l'IRF5 com a conseqüència de la comorbiditat de la T2D també pot sinergia amb la resposta d'interferó de tipus I (IFN) estimulat per amiloide (que es descriu a continuació).

cistanche fresca

Els IFN són un grup de citocines que tenen un paper important en la mediació de la resposta de l'hoste a la infecció viral[16]. Roy i els seus col·legues van demostrar recentment el paper de l'IFN en la mediació de la patologia de l'AD. Es va demostrar que els teixits pal d'hipocam de múltiples models de ratolins transgènics diferents d'AD tenien una expressió augmentada de gens induïts per l'IFN. en viu. El subconjunt de microglia conegut com el "fenotip neurodegeneratiu microglial" associat a plaques amiloides que contenen àcids nucleics i va mostrar una expressió més gran dels gens relacionats amb la via de l'IFN. Es va trobar que l'IFN activa directament la microglia i estimula una resposta proinflamatòria. A més, es va trobar que l'IFN estimula l'activació de la cascada del complement i promou l'eliminació de la sinapse. Finalment, també es va trobar que els gens estimulats per interferó estaven regulats en el cervell dels pacients amb AD i es correlacionaven amb l'augment de les puntuacions de Braak [17]. Les troballes de Roy et al. són especialment interessants perquè les fibril·les amiloides que es van trobar per induir la resposta a l'interferó contenien àcids nucleics (ADN i ARN). Anteriorment, Eimer i els seus col·legues van demostrar que els ratolins 5XFAD infectats amb el virus herpes simplex 1 (un virus d'ADN de doble cadena) mostraven una fibril·lació amiloide accelerada. A més, es va trobar que l'amiloide atrapava partícules virals en un procés que es va suggerir que formava part del sistema immunitari innat del SNC [18]. Readhead i els seus col·legues van trobar un augment dels nivells d'herpesvirus humà 6 i d'herpesvirus humà 7 a diverses regions en les postmortembres de pacients amb AD [19]. Per tant, sembla que l'amiloide actua com a part de la resposta de l'hoste a la infecció. És concebible que les fibril·les amiloides atrapen patògens microbians i, posteriorment, indueixen l'activació de la microglia i la resposta d'IFN (Fig. 1). Actualment no està clar si la patologia de l'AD es deu principalment a la infecció microbiana o si aquesta resposta immune ha anat malament. Aquestes idees donen una llum interessant sobre el que podríem esperar en termes de dany neurològic en supervivents de COVID-19. L'entrada de SARS-CoV-2al cervell ja s'ha documentat; això és interessant de tenir en compte a la llum del fet que el 43,2 per cent dels pacients amb COVID-19 són asimptomàtics [20,21]. És possible que hi hagi una població existent que s'hagi predisposat sense saber-ho a la neurodegeneració mitjançant l'entrada viral silenciosa al cervell. A més, les persones pre-simptomàtiques amb AD no diagnosticada poden veure una acceleració dels símptomes a causa d'un atac d'inflamació sistèmica resultant d'una infecció. Encara no es coneixen les implicacions duradores del SARS-CoV-2 i els seus efectes sobre el cervell, però el seu potencial com a factor d'iniciació per a la neurodegeneració pot ser de gran importància per al camp de la investigació AD.

Fig. 1. Interaccions potencials entre SARS-CoV-2 i la malaltia d'Alzheimer

Tot i que encara s'ha d'explorar el potencial de la resposta d'IFN a l'AD i el COVID19 per sinergiitzar i agreujar la patologia, la resposta d'IFN també pot tenir un paper en els efectes immediats de COVID-19 al cervell Les complicacions neurològiques agudes derivades del SARS-CoV{{3 }} la infecció inclou la meningitis i l'encefalopatia acutenecrotitzant, així com les alteracions gustatives i olfactives [20, 22, 23]. L'IFN s'ha associat prèviament amb l'encefalitis viral i amb la síndrome d'Aicardi-Goutieres d'encefalopatia hereditària [24, 25].

La supressió de la resposta d'IFN tant en l'AD com en el COVID{0}} (o la comorbiditat dels dos) pot ser una estratègia avantatjosa per controlar la resposta immune excessiva. A més, és interessant especular sobre com les terapèutiques de l'AD poden interactuar amb la infecció per SARS-CoV-2. Actualment, els tractaments aprovats donepezil, rivastigmina i galantamina actuen augmentant els nivells d'acetilcolina mitjançant la inhibició del seu enzim degradant acetilcolinesterasa [26]. Tot i que encara no s'ha explorat, la via antiinflamatòria colinèrgica pot ser un objectiu viable per controlar la inflamació i prevenir una "citocinestorma" després. La infecció per SARS-CoV-2 i els inhibidors de l'acetilcolinesterasa (AChE) podrien ser utilitzats com a teràpia complementària. Curiosament, s'ha demostrat que l'inhibidor de l'AChE galantamina disminueix les citocines sèriques i les quimiocines com ara TNF-, IL-10 i MCP-1 en un model d'artritis de rata [27]. L'estimulació del nervi vag a través de 7 receptors nicotínics pot tenir efectes antiinflamatoris [28], la qual cosa fa que alguns fins i tot especulin que l'administració de nicotina pot ser eficaç per prevenir una inflamació excessiva en pacients amb COVID-19 [29]. -La via inflamatòria hauria de ser una estratègia beneficiosa, l'abundància de compostos nicotínics existents que s'han desenvolupat anteriorment per tractar l'AD i altres trastorns neurològics/psiquiàtrics podria proporcionar diverses opcions de tractament addicionals [30].

També és important reconèixer els efectes indirectes que la pandèmia COVID-19 probablement tindrà en els pacients amb TA. Com que les persones grans tenen un risc més elevat de mortalitat després de la infecció per SARS-CoV-2, és necessari aïllar aquestes persones i limitar el seu contacte amb altres persones durant aquesta pandèmia. No obstant això, generalment es considera que el temps passat amb els cuidadors i la família, així com la interacció social i l'activitat diària ajuden a prevenir el deteriorament cognitiu de la gent gran. Així, l'aïllament, encara que sigui necessari, pot comportar, malauradament, un major risc de deteriorament cognitiu en persones grans. Tot i que encara no es coneixen els efectes totals de la pandèmia de la COVID19, sens dubte afectarà a molts pacients amb AD, ja sigui directament o indirectament. Només l'anàlisi retrospectiva a gran escala, a més de la investigació preclínica, revelarà tota la gamma d'implicacions per a l'envelliment i la neurodegeneració.

Cistanche té un ventall d'aplicacions per a l'envelliment ineurodegeneració.

Per a més informació, feu clic a la imatge.

REFERÈNCIES

[1] Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D , Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, JinL, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y , Deng Z, Liu B, Ma Z, ZhangY, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z (2020) Dinàmiques de transmissió primerenca a Wuhan, Xina, de nous coronavirus infectats pneumònia.N Engl J Med 382, ​​1199-1207.

[2] OMS (2020) Discurs d'obertura del director general de l'OMS a la sessió informativa als mitjans sobre COVID-19 - 11 de març de 2020, Organització Mundial de la Salut.

[3] OMS (2020) Coronavirus disease (COVID-19) SituationReport – 104, Organització Mundial de la Salut.

[4] Wu JT, Leung K, Bushman M, Kishore N, Niehus R, deSalazar PM, Cowling BJ, Lipsitch M, Leung GM (2020) Estimació de la gravetat clínica de COVID-19 a partir de la dinàmica de transmissió a Wuhan, Xina . Nat Med 26, 506-510.

[5] Lauc G, Sinclair D (2020) Biomarcadors d'edats biològiques com a predictors de la gravetat de la malaltia COVID-19. Envelliment (AlbanyNY) 12, 6490-6491.

[6] Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020) Els pacients amb hipertensió i diabetis mellitus tenen un major risc d'infecció per COVID-19? Lancet Respir Med 8, e21.

[7] Hao K, Di Narzo AF, Ho L, Luo W, Li S, Chen R, Li T, Dubner L, Pasinetti GM (2015) Etiologia genètica compartida subjacent a la malaltia d'Alzheimer i la diabetis tipus 2. MolAspects Med 43-44, 66-76.

[8] CDC (2020) Informe nacional d'estadístiques de diabetis 2020 - Estimacions de la diabetis i la seva càrrega als Estats Units.

[9] Departament de Salut i Serveis Humans dels Estats Units (2014) Disparitats ètniques racials en la malaltia d'Alzheimer: una visió de la literatura.

[10] Dyer O (2020) Covid-19: els negres i altres minories són els més afectats als EUA. BMJ 369, m1483.

[11] Departament de Salut de Nova York (2020) Taxes ajustades per edat de casos de COVID-19 no hospitalitzats confirmats al laboratori, casos hospitalitzats no mortals estimats i total de persones que se sap que han mort (confirmades al laboratori i probables) per cada 100,{ {8}} grup per raça/ètnia.

[12] Ye Q, Wang B, Mao J (2020) The pathogenesis and treatmentof the 'Cytokine Storm' in COVID-19. J Infecte 80, 607-613.

[13] Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA (2018) Malalties relacionades amb l'edat i l'edat: paper dels desencadenants de la inflamació i les citocines. Front Immunol 9.586.

[14] Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F (2020) Role ofthymopoiesis and inflamm-aging in COVID-19 phenotype.Pediatr Neonatol 61, 364-365.

[15] Wang Q, Fang P, He R, Li M, Yu H, Zhou L, Yi Y, Wang F, Rong Y, Zhang Y, Chen A, Peng N, Lin Y, Lu M, Zhu Y, PengG, Rao L, Liu S (2020) La transferasa O-GlcNAc promou la tempesta de citocines induïda pel virus de la grip A dirigint-se al factor regulador de l'interferó-5. Sci Adv 6, eaaz7086.

[16] McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (2015) Interferons tipus I en malalties infeccioses. Nat RevImmunol 15, 87-103.

[17] Roy ER, Wang B, Wan Y, Chiu G, Cole A, Yin Z, PropsonNE, Xu Y, Jankowsky JL, Liu Z, Lee VM-Y, TrojanowskiJQ, Ginsberg SD, Butovsky O, Zheng H, Cao W (2020) La resposta a l'interferó de tipus I impulsa la neuroinflamació i la pèrdua de sinapsi en la malaltia d'Alzheimer. J Clin Invest 130, 1912-1930.

[18] Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK, Rodríguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, Gyorgy B, ¨Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD (2018) Alzheimer'sdisease-associated -amyloid is rapidly seed by herpesviridae per protegir-se de la infecció cerebral. Neurona 99,56-63.e3.

[19] Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA, Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, BeckmannND, Price ND, Reiman EM, Schadt EE, Ehrlich ME, GandyS, Dudley JT (2018) L'anàlisi multiescala de cohorts independents d'Alzheimer troba la interrupció de les xarxes moleculars, genètiques i clíniques per l'herpesvirus humà. Neurona 99,64-82.e7.

[20] Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, GriffithB (2020) Encefalopatia necrotitzant hemorràgica aguda associada a COVID-19: característiques de TC i RM. Radiologia

[21] Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo-DannenburgG, Barzon L, Del Vecchio C, Rossi L, Manganelli R, Loregian A, Navarin N, Abate D, Sciro M, Merigliano S, Decanale E, Vanuzzo MC, Saluzzo F, Onelia F, PacentiM, Parisi S, Carretta G, Donato D, Flor L, Cocchio S,Masi G, Sperduti A, Cattarino L, Salvador R, GaythorpeKAM, Imperial College London COVID-19 ResponseTeam, Brazzale AR , Toppo S, Trevisan M, Baldo V,Donnelly CA, Ferguson NM, Dorigatti I, Crisanti A (2020) Suppression of COVID-19 outbreak in the municipality of Vo, Italy. medRxiv 2020.04.17.20053157;

[22] Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, NakaoA, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, KubokawaK , Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, OnishiH, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S, Yamamoto T, Shimada S (2020) Un primer cas de meningitis/encefalitis associat a SARS-Coronavirus-2. Int JInfect Dis 94, 55-58.

[23] Vavougios GD (2020) Deterioraments olfactius i gustatius potencialment irreversibles en COVID-19: neuroinfecció indolent contra SARS-CoV-2 fulminant. Brain Behav Immun.

[24] Delhaye S, Paul S, Blakqori G, Minet M, Weber F, Staeheli P,Michiels T (2006) Les neurones produeixen interferó tipus I durant l'encefalitis viral. Proc Natl Acad Sci USA 103, 7835-7840.

[25] Hofer MJ, Campbell IL (2013) Interferó tipus I en la malaltia neurològica: el diable des de dins. Cytokine GrowthFactor Rev 24, 257-267.

[26] Ellis JM (2005) Inhibidors de la colinesterasa en el tractament de la demència. J Am Osteopath Assoc 105, 145-158.

[27] Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS (2015) Efecte de la galantamina sobre l'artritis induïda per adjuvant en rates. Eur J Pharmacol 764, 547-553.

[28] Ulloa L (2005) El nervi vag i la via antiinflamatòria nicotínica. Nat Rev Drug Discov 4, 673-684.

[29] Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K (2020)Editorial: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 may malaltia bea del sistema colinèrgic nicotínic. Toxicol Rep 7,658-663.

[30] Bertrand D, Terry AV (2018) El país de les meravelles dels receptors neuronalnicotínics d'acetilcolina. Biochem Pharmacol 151,214-225.