Potencial dels alcaloides d'origen natural com a agents terapèutics multidireccionals per a malalties neurodegeneratives

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resum:Alcaloidessón una classe de metabòlits secundaris que es poden derivar de plantes, fongs i esponges marines. Són àmpliament coneguts com una font contínua de medicina per al maneig de malalties cròniques com el càncer, la diabetis i les malalties neurodegeneratives. Per exemple, la galantamina i la huperzina A ho sónalcaloidederivats que s'utilitzen actualment per al tractament simptomàtic de la malaltia neurodegenerativa. L'etiologia de les malalties neurodegeneratives és poligènica i multifactorial que inclou, entre d'altres, la inflamació, l'estrès oxidatiu i l'agregació de proteïnes. Per tant, els alcaloides basats en productes naturals amb propietats de modulació polifarmacològica són potencialment útils per al desenvolupament posterior de fàrmacs o, en menor mesura, com a nutracèutics per gestionar la neurodegeneració. Aquesta revisió té com a objectiu discutir i resumir els desenvolupaments recents sobre alcaloides d'origen natural per a malalties neurodegeneratives.

Paraules clau:alcaloides; agent multiobjectiu; colinesterasa; neuroprotector; neuroinflamació; neurogènesi; beta-amiloide; proteïna tau; semblança a la droga

PrevenirAlzheimermalaltia ambcistanche

Yew Rong Kong 1,†, Kai Ching Tay 1,†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2* i Kooi Yeong Khaw

1 Grup de Recerca Exploratòria de Molècules Biofuncionals (BMEX), Escola de Farmàcia, Universitat de Monash, Malàisia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Malàisia

2 Secció de Química, Escola d'Educació a Distància, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Malàisia

1. Introducció

Neurodegenerativamalaltieses classifiquen com un grup de malalties cròniques que són majoritàriament incurables i que es caracteritzen per una pèrdua progressiva de memòria i/o mort de cèl·lules neuronals al sistema nerviós central. Alguns exemples inclouen la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP) i els plans de gestió d'aquestes malalties són només tractaments simptomàtics que no frenen la progressió de la malaltia [1,2]. La majoria d'aquestes malalties estan estretament relacionades amb l'edat. Cada malaltia neurodegenerativa s'associa a diverses manifestacions clíniques com ara disfunció cognitiva i deteriorament del funcionament diari [3]. El 2016, al voltant de 43,8 milions de persones patien demència i 6,1 milions de persones patien la malaltia de Parkinson, i les xifres continuen augmentant anualment [4,5]. L'AD representa aproximadament el 75 per cent de tots els casos de demència, per tant es considera la forma més comuna de demència [6,7].

Els símptomes de l'AD inclouen la pèrdua de memòria, i pot avançar a un estadi avançat que es manifesta com a agitació, apatia, agressió, al·lucinacions, creences falses i disfunció cognitiva; eventualment, els pacients amb MA greu moren per la pèrdua de les funcions fisiològiques bàsiques i les complicacions de les infeccions [8-10]. Les opcions de tractament per a la MA es limiten als inhibidors de la colinesterasa, com ara donepezil, rivastigmina i galantamina, i un antagonista del receptor N-metil-D-aspartat (NMDA) anomenat memantina. Mentre que els inhibidors de la colinesterasa inhibeixen la descomposició de l'acetilcolina per augmentar l'activitat neuronal colinèrgica al sistema nerviós central, la memantina dificulta la neurotoxicitat induïda per l'excés de glutamat [11]. La MP es caracteritza per la presència de lentitud de moviment i almenys un dels símptomes següents, com ara tremolors en repòs, inestabilitat postural o rigidesa muscular. La PD es gestiona generalment amb medicaments que augmenten l'activitat nerviosa dopaminèrgica, incloent levodopa i agonistes de la dopamina, així com medicaments que suprimeixen el metabolisme de la dopamina, inclosos els inhibidors de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) i els inhibidors de la monoaminooxidasa B (MAO-B) [12]. Ambdues condicions no tenen cura que atura la progressió de la malaltia o reverti el dany. La MA és una malaltia multifactorial, ja que la seva etiologia s'associa amb l'acumulació de beta-amiloide, hiperfosforilació de la proteïna tau, excitotoxicitat, estrès oxidatiu i neuroinflamació [7,13]. Mentre que la PD s'associa amb una acumulació de proteïnes que contenen agregats intracel·lulars com la ubiquitina i l'alfa-sinucleïna (-Syn) que formen cossos de Lewy, la neurodegeneració dopaminèrgica a la substància negra pars compacta (SNpc) i la neuroinflamació [12,14].

Cistanche herba pot millorar la memòria

Una altra similitud entre l'AD i la PD és que ambdues malalties estan relacionades amb la neuroinflamació. La neuroinflamació induïda per les plaques beta-amiloide a l'AD i els agregats d'alfa-sinucleïna en la PD empitjora substancialment la pèrdua de neurones colinèrgiques i dopaminèrgiques, respectivament [11,14]. Com que les opcions de tractament actuals només proporcionen alleujament simptomàtic, la investigació en curs s'ha centrat a identificar opcions terapèutiques multidireccionals per a malalties neurodegeneratives. Els productes naturals són una font prolífica de derivacions terapèutiques. Per exemple, de origen naturalalcaloidesS'han descobert i explorat la huperzina A i la galantamina de plantes medicinals pel seu potencial en la gestió de l'AD [15]. Fins ara, un canvi de paradigma cap a un enfocament de modulació multi-orientació en la gestió de malalties neurodegeneratives està en línia amb els derivats de productes naturals característics predominants amb propietats multi-orientació. Aquesta revisió proporciona una actualització de la literatura recent sobre inhibidors de la colinesterasa basats en alcaloides i tenen eficàcia in vivo en models animals, destacant els seus mecanismes en models experimentals relacionats amb trastorns neurodegeneratius, incloent neuroprotecció, neuroinflamació, neurogènesi, patologia tau i amiloide. acumulació beta. Un dels obstacles en el desenvolupament de fàrmacs inclou propietats semblants a fàrmacs. Per tant, també es realitza una anàlisi de les propietats fisicoquímiques dels compostos basats en alcaloides.

2. Potencial inhibidor de la colinesterasa dels alcaloides derivats de productes naturals

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 µM) es presenta a la figura 1.

Els alcaloides indol es troben entre el grup més gran de metabòlits secundaris heterogenis, que inclouen un anell aromàtic de sis membres fusionat amb un anell de pirrol de cinc membres que conté nitrogen [36]. Es va informar que la rescinnamina (3) del reflex de Rauvolfifia es comportava com un inhibidor dual de la colinesterasa (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. Els alcaloides indol monoterpènics es reconeixen com a molècules que contenen una unitat monoterpenoide fusionada a un fragment indol. Els alcaloides d'indol monoterpè (4-6) aïllats de la Nauclea Officinalis tenen activitat inhibidora selectiva de BuChE. S'ha demostrat que Augustine (4), nucleïna (5) i Augustine (6) inhibeixen BuChE amb un IC50 en el rang d'1,03 a 7,70 µM. Un estudi cinètic va demostrar que 4 era un inhibidor de mode mixt amb un valor de Ki de 6,12 µM [21].

Els alcaloides -carbolina constitueixen un fragment indol fusionat amb C-3 i C{-4 de piridina en la seva ortoposició [37]. Es va informar que deu alcaloides de carbolina (7-16) de Peganum harmala posseïen activitats inhibidores de la colinesterasa amb valors IC50<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

La figura 2 revela que un total de 55 alcaloides es van identificar com a AChEi, mentre que 24 alcaloides es van identificar com a BuChEi. Essencialment, es va demostrar que 16 alcaloides inhibeixen els dos enzims a valors IC50 iguals o inferiors a 10 µM. La taula 1 enumera els alcaloides bioactius aïllats de les plantes juntament amb les seves activitats inhibidores de la colinesterasa, mentre que les figures 3 i 4 mostren les estructures químiques dels alcaloides 1-61.

Els alcaloides d'isoquinolina es troben entre les diverses classes d'alcaloides obtinguts de fonts naturals. Consisteixen en una isoquinolina o un anell de tetrahidroisoquinolina com a esquelet bàsic [38]. Advice (19) va ser l'inhibidor dual de colinesterasa més potent amb valors d'IC50 de 0,15 i 0,88 µM tant per a AChE com per BuChE. La ranitidina (20) tenia una activitat inhibidora més feble cap a AChE i BuChE que 19 amb valors IC50 de 0,65 µM i 5,73 µM, respectivament [24]. En comparació de les estructures moleculars, una amina terciària està present a les posicions 7 de 19 i 20 i és responsable de l'alta afinitat d'unió tant cap a AChE com amb BuChE. El clorur de berberina (21) i l'{19}}alquilberberina (22) són altres dos alcaloides isoquinolínics derivats dels rizomes de Coptis Chinensis que posseeixen estructures moleculars lleugerament diferents de 19 i 20. Tot i que tant 21 com 22 tenien IC50 > 10 µM, cap a BuChE 21 va mostrar una activitat inhibidora més forta cap a AChE amb una IC50 d'1,1 µM que 22 amb una IC50 de 5,6 µM [25]. En comparar les estructures moleculars d'ambdós alcaloides, es veu que la presència d'un grup metil a la posició 13 a l'estructura de 22 és responsable de la reducció de l'activitat inhibidora tant contra AChE com contra BuChE.

Els alcaloides aporfina i proaporfina es deriven naturalment de la isoquinolina. Generalment, es distribueixen a les famílies de les Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae i Menispermaceae [39]. Examen dels extractes de Stephania Epigaea [26], Illigera aromatic [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae i Magnoliaceae [41] van donar lloc a l'aïllament d'una sèrie d'alcaloides de tipus aporfina i proaporfina. Entre ells, epinastina B (23), dehidrodicentrina (24), romaní (25), doctrina (26), 2-hidroxi-9-metoxiaporfina (27), laurotetanina (28), liriodenina (29), Es va informar que l'oreobeilina (30), la boldina (31), la secoboldina (32), l'asimilobina (33), la (S)-3-metoxinordomesticina (34) i la isoboldina (35) presentaven activitats inhibidores d'AChE importants [26,27] .

Els alcaloides de tipus licorina, també coneguts com alcaloides d'Amaryllidaceae, pertanyen a un gran grup d'alcaloides isoquinolínics. Es poden trobar en plantes de la família Amaryllidaceae. S'han aïllat molts alcaloides de tipus licorina, la majoria concentrats en bulbs i fulles [42]. Els alcaloides de tipus licorina, inclosa la galantina (36) i 1 de Zephyranthes carinata, van mostrar activitat inhibidora de l'AChE contra l'AChE [28].

Els alcaloides esteroides són una de les classes importants d'alcaloides derivats de les plantes. Tenen una columna vertebral esteroidal bàsica amb un àtom de nitrogen present a l'anell o cadena lateral [43]. Es va informar que tres nous alcaloides esteroides Mokluangins A–C (37–39) de Holarrhena pubescens posseïen activitat inhibidora d'AChE en el rang d'1,44 a 4,09 µM, en la qual la substitució a C-3 serveix com a clau en la modulació de l'AChE activitat inhibidora [29]. Els alcaloides isoesteroides són un dels alcaloides esteroides representatius que pertanyen al tipus d'esquelet C-27 [43]. Es van informar set alcaloides isoesteroides (40-46) de Fritillaria walujewii per les seves possibles activitats inhibidores de la colinesterasa. Es va demostrar que Tortifoline (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46) i Walujewine E (44) inhibeixen l'AChE amb valors IC50 de 5,8 a 9,8 µM, mentre que tots els compostos inhibeixen. BuChE menys de 10 µM excepte 46. Es pot deduir que tots els compostos són inhibidors duals de la colinesterasa excepte 43, 45 i 46 [30].

cistanche en venda

Els alcaloides de pirroloiminoquinona s'aïllen principalment d'organismes marins. Els alcaloides de pirroloiminoquinona importants inclouen discorhabdines, pronòstic, bazillions, wakayins i Camarones [44]. Discorhabdins G (47) i B (48) de Latrunculia sp. Les esponges van mostrar activitats inhibidores de l'AChE amb valors d'IC50 d'1, 3 i 5, 7 µM, respectivament [31]. Els alcaloides de Lycopodium són una classe interessant d'alcaloides, que es troben habitualment a les plantes de Lycopodiaceae. Consten d'alcaloides de tipus quinolizina, piridina i -piridona [45]. En general, els alcaloides de licopodi estan formats per esquelets C16 i de vegades tenen esquelets C32 quan existeixen com a dímers [46]. Entre els alcaloides de licopodi aïllats, la huperzina A (2) ha aparegut com un inhibidor de l'AChE conegut en el tractament de l'AD [45]. Squarrose A (49) i pirrolhuperzina A (50) es van aïllar com a nous alcaloides Lycopodium de Huperzia squarrosa, juntament amb 2 coneguts i N-òxid d'{20}}epilicodolina (51). Segons les troballes, la huperzina A va ser la més potent per a la inhibició de l'AChE, seguida de 49, 50 i 51 [32]. En un estudi de continuació sobre la mateixa planta, H. squarrosa va produir 52 com a nou alcaloide de licopodi amb potencial inhibidor de l'AChE [33].

Els alcaloides de tipus licodina pertanyen a la classe dels alcaloides de licopodi. Generalment, consten de quatre anells, inclòs un anell de piridina o piridina. S'ha conegut que els alcaloides de tipus licodina mostren activitat inhibidora de l'AChE [46]. En un estudi realitzat sobre alcaloides de tipus licodina, incloent Lycocasuarinine D (53), Lycocasuarinine A (54), N-demetilhuperzinina (55) i huperzine C (56) de Lycopodiastrum casuarinoides, es va informar del seu potencial d'inhibició de la colinesterasa. 50 i 51 van mostrar inhibició de l'AChE amb valors d'IC50 de 0,22 i 4,74 µM, mentre que 55 i 56 eren inhibidors duals de la colinesterasa [34].

Els flavoalcaloides són una subclasse única d'alcaloides que consisteix en un esquelet bàsic de flavonoides fusionats amb anells que contenen nitrogen, com ara pirrolidinona, pirrolidina, indol, piperidina, piperidina i aminoglucòsid [47]. Fins ara, s'han informat menys de 100 queloides de sabor naturals, tot i que s'ha trobat que mostren una àmplia gamma de bioactivitats [35,47]. En un estudi recent, es van aïllar cinc nous queloides de sabor cinamoilat de Camellia sinensis. Els compostos es coneixien com a 3-O-cinamoilepicatequina (57), (−)-6-(5"' S)

N-etil-2-pirrolidinona-3-O-cinamoilepicatequina (58), (−)-6-(5"'R)-N-etil-2-pirrolidinona{{1{{ 30}}}} O-cinamoilepicatequina (59), (−)-8-(5"'S)-N-etil-2-pirrolidinona{-3-O-cinamoilepicatequina (60) i (− )-8-(5"'R)-N-etil-2-pirrolidinona-3-O-cinamoilepicatequina (61). Tots els queloides de sabor van mostrar una activitat inhibidora de l'AChE significativa amb IC50 que oscil·lava entre 0,126 i 1,040 µM L'estudi va revelar que la posició C-6 era crucial en les activitats inhibidores de l'AChE [35].

3. Potencial de modulació multi-objectiu dels alcaloides en malalties neurodegeneratives

Durant dècades, els investigadors s'han centrat molt en descobrir fàrmacs que potencialment poden modificar la progressió de les malalties neurodegeneratives, per exemple, el descobriment d'inhibidors de la secretasa basats en la hipòtesi amiloide per a la malaltia d'Alzheimer. Malauradament, cap dels candidats ha mostrat resultats prometedors que millorin la progressió de la malaltia en la fase final dels assaigs clínics. Els inhibidors de la colinesterasa han continuat sent els fàrmacs per al maneig de la malaltia i es demanen estudis posteriors per explorar el potencial dels alcaloides per al maneig de les condicions neurodegeneratives a més de la seva activitat colinesterasa [48]. Tot i tenir potents propietats anticolinesterases que ajuden a millorar la funció cognitiva, hem realitzat una cerca sobre els alcaloides de la taula 1 que tenen activitats inhibidores de la colinesterasa potencials i hem recopilat diversos estudis que han informat del potencial d'aquests alcaloides per actuar sobre altres dianes múltiples. per proporcionar una visió general del potencial de modulació multiobjectiu d'aquests compostos. Tanmateix, no es pot descartar que els compostos amb menors activitats inhibidores de la colinesterasa no siguin potencialment útils per a alguns altres objectius en malalties neurodegeneratives. Aquesta secció se centra principalment en la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP). La col·lecció de mecanismes sobre els quals actuen aquests alcaloides inclou la neuroprotecció, la neuroinflamació, la neurogènesi, l'agregació beta-amiloide (A) i la hiperfosforilació tau.

3.1. Neuroprotecció

La neuroprotecció frena la pèrdua de neurones i la progressió posterior de les malalties neurodegeneratives a través de diverses vies, inclosa la reducció de l'estrès oxidatiu, la disfunció mitocondrial, l'agregació de proteïnes, la inflamació, l'excitotoxicitat i l'apoptosi cel·lular [49].

Diversos estudis han demostrat que l'harmane (7), l'harmol (8), l'harmina (9), l'harmalina (12) i l'harmalol (13) pertanyen a la classe indol-carbolina (taula 1), presenten un potencial neuroprotector contra el dany neuronal. Un estudi in vitro va demostrar que 7 protegeix contra la toxicitat induïda per H2O2- a les cèl·lules del neuroblastoma atenuant la disminució de la viabilitat cel·lular [50]. Aquest model està associat a lesions neuronals causades per l'estrès oxidatiu que està implicada en el desenvolupament de malalties neurodegeneratives.

12 s'utilitza àmpliament per induir tremolor en rosegadors, no es va trobar cap impacte negatiu sobre les cèl·lules dopaminèrgiques PC12 soles a una concentració de 50 µM, el mateix per al seu metabòlit harmalol 13 [51]. El resultat coincideix amb altres dos estudis que no van mostrar cap toxicitat imposada a les cèl·lules PC12 només per 12 i 13 [52,53]. MPP plus és una neurotoxina per a les neurones dopaminèrgiques que estan implicades en la malaltia de Parkinson (MP). El paper de 7 en la supressió dels efectes del 1-metil-4- fenilpiridini (MPP plus ) s'aconsegueix mitjançant la supressió del potencial transmembrana mitocondrial (MMP), l'alliberament de citocrom c, l'activació de caspasa-3, espècies reactives d'oxigen ( ROS) i nivells de GSH in vitro [51–53]. L'oxidació de la dopamina inicia diferents cascades per formar neurotoxines endògenes que contribueixen a la neurodegeneració [54,55]. En el cas de 12, es va demostrar que compensava els efectes tòxics de l'oxidació de la dopamina imposada als mitocondris cerebrals Ex Vivo. Això s'atribueix a les propietats antioxidants de 12 mitjançant el manteniment de l'activitat de la tioredoxina reductasa i la inhibició de l'oxidació del tiol i, per tant, la formació de productes d'oxidació de la dopamina [56]. A més, 9 i 12 van augmentar els enzims antioxidants com la superòxid dismutasa [57] i la glutatió peroxidasa (GPx) in vitro, mentre que en altres estudis van reduir l'elevació de ROS i l'oxidació del tiol, donant lloc a un mecanisme de defensa antioxidant millorat per produir un efecte neuroprotector. [52,53,58,59].

A més, 9 va exercir efectes neuroprotectors mitjançant la regulació positiva dels nivells de proteïnes del transportador de glutamat-1 (GLT{-1) i de la captació de glutamat depenent del transportador de glutamat aspartat (GLAST) a les cèl·lules astroglials i en el GLT-1. teixit cortical de ratolins SOD1G93A, un model de ratolí transgènic d'esclerosi lateral amiotròfica [60]. Aquests transportadors de glutamat mantenen la baixa concentració extracel·lular de glutamat, que és un neurotransmissor excitador, per la qual cosa la seva acumulació contribueix a la excitotoxicitat [61]. A més, una revisió sistemàtica recent va demostrar que 9 va millorar la memòria i l'aprenentatge i va demostrar efectes neuroprotectors sobre l'hipocamp en models experimentals preclínics [62]. Suposadament, estava implicat en la regulació a l'alça de GLT-1, la disminució de ROS, l'elevació del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i tenia efectes antiinflamatoris. En el context de la PD, 9 es va investigar recentment pel seu efecte de degradació sobre la -sinucleïna in vitro. El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) és un dels sistemes que elimina la sinucleïna mitjançant l'activitat proteolítica del proteasoma i es va demostrar que 9 augmentava l'activitat proteolítica mitjançant la fosforilació de la proteïna cinasa A (PKA) i, per tant, millorava l'UPS per a l'eliminació de la sinucleïna [63, 64].

13, un metabòlit de 9, es va incloure als resultats d'estudis esmentats anteriorment com a compost d'interès i es va trobar que 13 proporcionava neuroprotecció mitjançant la modulació de l'estrès oxidatiu, la MMP i l'apoptosi in vitro [51–53]. Aquestes troballes van mostrar una disminució de l'oxidació de ROS i tiol, un augment dels nivells de GSH i una atenuació de la pèrdua de MMP [51–53,65]. També es va investigar l'efecte de 13 en dos dels processos implicats en la mediació de la mort cel·lular, que és l'alliberament del citocrom c i l'activació de la caspasa-3, i 13 va disminuir tots dos [51,66].

La investigació sobre els efectes protectors del clorur de berberina (21), que és un alcaloide isoquinolínic (taula 1), sobre la neurodegeneració ha anat guanyant popularitat en els últims anys. En un estudi in vivo, el pretractament de 21 amb 6-hidroxidopamina (6-OHDA) va estimular la neurotoxicitat que modela la PD en rates va reduir significativament les rotacions induïdes per l'apomorfina i la pèrdua de substantia nigra pars compacta tenyida de Nissl ( SNpc) i va atenuar la reducció de la immunoreactivitat de la tirosina hidroxilasa a les neurones dopaminèrgiques SNpc [67]. Un estudi in vitro va demostrar que 21 exercien propietats neuroprotectores contra la neurodegeneració mediada per l'estrès oxidatiu mitjançant l'activació de les cascades de senyalització Akt/GSK, Akt/GSK3 /Nrf-2 i PI3K/Akt/Nrf2, augmentant p-CREB, estimulant NGF i Alliberament de BDNF, disminució de la translocació nuclear de NF-κB, supressió de TNF, COX-2, IL-1B, NF-κB i regulació a la baixa de la caspasa{-1, caspasa-3, Bax, Elevació de Bcl-2, ciclina D1 i p53 [68]. A part dels resultats a la paritat dels estudis anteriors, Deng i l'equip van informar de 21 disminucions en la producció de ROS i la reducció de MMP invertida in vitro, i van suggerir 21 efectes neuroprotectors exercits per l'activació de la via PI3K/Akt en la neurotoxicitat induïda per rotenona [69]. 21 també es va demostrar que protegeix les cèl·lules PC-12 del dany oxidatiu mitjançant la mitofagia mediada per PI3K/AKT/mTOR [70]. La degeneració similar a Wallerian (WLD) és una degeneració axonal, que s'estén des de l'axó distal fins al lloc de la lesió i es produeix en malalties neurodegeneratives [71]. Curiosament, es va trobar que 21 era un inhibidor no competitiu de la proteïna 1 que conté el motiu del receptor d'interleucina estèril i alfa (SARM1), que és un mediador clau per a WLD, que produeix un percentatge d'inhibició d'una pantalla primària del 70 per cent [72] . El mateix estudi va provar encara més la seva activitat d'inhibició al domini SAM1−2TIR de cèl·lules bacterianes i Expi293 per confirmar les troballes i va obtenir valors IC50 de 110 ± 10 µM i 77 ± 5 µM, respectivament. A més, 21 va augmentar CYP2J2, una proteïna que es va trobar que era protectora contra un model de PD, mitjançant l'estimulació del receptor alfa activat pel proliferador de peroxisomes (PPAR-) in vitro [73]. Un estudi in vivo va demostrar que 21 va prevenir la inhibició de l'àcid aminolevulínic deshidratasa (δ-ALA-D) i va prevenir el dany en la transmissió purinèrgica mitjançant l'atenuació de la pèrdua d'activitat de NTPDasa, ADP, 50 -nucleotidasa i ADA en la demència induïda per estreptozotocina, en què la la regulació d'aquesta transmissió té un paper en el processament de la memòria [74,75]. Tanmateix, l'activitat de δ-ALA-D en cèl·lules neuronals específiques justifica una investigació addicional a causa dels estudis limitats disponibles.

cistanche en venda

L'estimulació de l'activitat de l'hemicanal glial millora l'alliberament d'ATP i glutamat que indueix posteriorment la mort neuronal, mentre que Reticulon-3 (RTN3) s'agrega al cervell d'AD i facilita el desenvolupament de neurites distròfiques [76,77]. Es va informar que Boldine (31), un alcaloide aporfina (taula 1), va disminuir l'activitat de l'hemicanal astroglial sense afectar la comunicació de la unió de la bretxa, reduint l'alliberament d'ATP i glutamat. Un estudi in vivo va mostrar 31 protegides contra l'estrès oxidatiu neuronal i les distròfies neurítiques que envolten les plaques beta-amiloide (A), on es van observar àrees més petites i menys de neurites distròfiques immunoreactives (RIDN) RTN3 en ratolins APP/PS1 [78]. En un altre estudi, 31 va descompondre H2O2, va disminuir la degradació de la desoxiribosa mediada per ferro i EDTA i la formació de melanina per oxidació de la dopamina, va atenuar la pèrdua de MMP, l'elevació del citocrom C, la pèrdua de l'activitat de la tioredoxina reductasa, va inhibir l'oxidació del tiol induïda per la dopamina i {{15} Pèrdua de viabilitat de les cèl·lules }OHDA i PC-12 i activació de caspasa-3 induïda per la dopamina [79].

Un estudi in vivo va demostrar que la desoxivasicina (15), que és un alcaloide -carbolina (taula 1), va protegir les neurones del dany induït per l'estrès oxidatiu a una dosi de 15 mg kg-1. L'estudi va demostrar que la quantitat de glutatió peroxidasa (GPx) va augmentar significativament amb l'administració de 15, millorant posteriorment el mecanisme de defensa antioxidant al cervell. A més, 15 va ser capaç de millorar la supervivència dels nervis augmentant el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) a 45 mg kg-1 [80].

3.2. Neuroinflamació

Al llarg dels anys, s'han dut a terme estudis per investigar la patologia de les condicions neurodegeneratives i s'ha trobat que la neuroinflamació és un dels mecanismes subjacents. Un defecte en la funció de les cèl·lules immunitàries pot iniciar una inflamació al sistema nerviós central (SNC) i, finalment, causar lesions nervioses. En particular, la inflamació aguda pot ser beneficiosa per al cervell. Per contra, la inflamació crònica pot danyar el cervell afavorint la hiperfosforilació de la proteïna tau i l'agregació amiloide-beta (A). Aquests mecanismes poden ser activats per mediadors proinflamatoris com la interleucina 1 (IL-1) i la interleucina 6 (IL{-6). Com que la inflamació està estretament relacionada amb la patologia de les condicions neurodegeneratives com la MA i la PD, els alcaloides que són capaços de prevenir la neuroinflamació podrien millorar la neuroinflamació i ajudar a gestionar les condicions [81–83].

Es va destacar que 9 i 12 són capaços de contrarestar la neuroinflamació. Es va suggerir que van poder disminuir la producció de citocines inflamatòries com el factor de necrosi tumoral-alfa (TNF-) i la mieloperoxidasa (MPO) i mediadors com l'òxid nítric (NO). En particular, 7 i 12 van mostrar IC50 de 0, 08 µM i 0, 26 µM cap a MPO, respectivament, demostrant per tant el seu potencial per incorporar-se com a agent per contrarestar la neuroinflamació [58,59]. A més, un estudi in vivo va suggerir que 9 van millorar significativament els dèficits cognitius en rates diabètics induïdes químicament a 20 mg kg-1. L'estudi va proposar que la diabetis mellitus estava estretament relacionada amb la disfunció cognitiva i totes dues estaven relacionades amb la inflamació. Quan es va administrar 9 a les rates diabètiques, es va suprimir l'activitat inflamasoma NLRP3, donant lloc a un augment de l'expressió del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i, posteriorment, a millorar la capacitat cognitiva [84]. A més, un estudi in vivo va informar que 9 també era capaç de creuar la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​poc després de la ingesta oral [85].

Un altre alcaloide de carbolina 15 va poder inhibir la neuroinflamació a través de diverses vies. Un estudi in vivo havia demostrat que 15 era capaç d'augmentar la quantitat de -GABA i disminuir la quantitat de glutamat al cervell a concentracions 5 1, 15 i 45 mg kg-1. -GABA és un neurotransmissor vital que actua per inhibir la neuroinflamació iniciada pels astròcits i la microglia dificultant l'alliberament de TNF-. A més, la producció de TNF-, que és una citocina que promou la inflamació, també es va reduir significativament en un patró depenent de la concentració quan es tractava amb 15 a concentracions de 5-45 mg kg-1 [80].

21 actua en múltiples objectius per millorar les condicions de l'AD. Un dels mecanismes d'acció del 21 és atenuar la neuroinflamació [86]. Per exemple, un estudi in vivo va informar d'una disminució dels mediadors proinflamatoris com ara COX-2, IL{-12, IL-6, IL-1 i TNF- resultant de la administració de 21 en un cervell de rata AD [87]. A més, un estudi in vivo va informar que 21 va dificultar l'expressió de la subpart p65 i la fosforilació a 50 mg kg-1. p65 és una subpart de l'heterodímer NF-κB que és vital per modular la producció de proteïnes inflamatòries [88]. A més, un estudi in vivo també va informar que 21 va ser capaç de contrarestar la neuroinflamació suprimint les cascades de senyalització IL-6, TNF i p38 MAPK [89].

3.3. Neurogènesi

La neurogènesi adulta és un procés que es produeix a la zona subgranular (SGZ) i a la zona subventricular (SVZ) de l'hipocamp per produir neurones al llarg de la vida d'un humà. Un defecte en la neurogènesi adulta pot provocar afeccions neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer (AD), la malaltia de Parkinson (MP) i la malaltia de Huntington (HD) [90]. Per exemple, un estudi in vivo va informar que el deteriorament de la neurogènesi adulta podria haver començat a l'etapa inicial de la malaltia de l'AD fins i tot abans de la formació d'embolics neurofibril·lars neurotòxics i plaques A [91,92].

Un estudi in vitro va suggerir que 8, 9 i 12 van induir amb èxit la neurogènesi quan es van provar en cèl·lules progenitores cultivades a partir de SGZ i SVZ. A més, el metabolisme del 9 en el cos humà va produir 8 com a producte principal. Aquests alcaloides -carbolina també eren capaços d'induir l'especialització de cèl·lules neuronals i això es va demostrar amb la presència de l'expressió MAP-2 i Tuj-1. L'estudi va proposar que el potencial de neurogènesi d'aquests alcaloides -carbolina s'atribuïa a la seva activitat inhibidora cap a la monoaminooxidasa [70] i DYRK1A [93].

Un estudi in vitro que va investigar el potencial de neurogènesi dels alcaloides d'aporfina (taula 1) a les cèl·lules PC-12 va demostrar que l'asimilobina (33) va estimular significativament el creixement de la neurita a les cèl·lules PC-12, però sense cap efecte evident sobre el Expressió d'ARNm que codifica proteïnes essencials per a la divisió i especialització cel·lular. A més, l'estudi també va informar que 33 era altament penetrable a través de la barrera hematoencefàlica (BBB), cosa que el converteix en un candidat potencial a fàrmac per a la gestió de condicions neurodegeneratives [94].

3.4. Agregació de beta amiloide

La beta amiloide (A) és un producte resultant de la descomposició enzimàtica de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) per -secretasa i -secretasa i es suggereix que A té un paper en el desenvolupament de la MA. A és un pèptid que consisteix principalment en 40-42 aminoàcids i és susceptible d'agregar-se per formar plaques A neurotòxiques. Una vegada que les plaques A s'acumulen al cervell, es desenvoluparan activitats sinàptiques i neuronals anormals, causant danys al cervell i produint símptomes com dèficits cognitius i pèrdua gradual de memòria [95,96].

Per tant, prevenir l'agregació d'A pot ajudar a retardar la progressió de l'AD. A part de l'activitat anticolinesterasa que mostren els alcaloides derivats de les plantes, alguns d'ells són capaços d'inhibir l'agregació A. El consell (19) i la nizatidina (20) són alcaloides isoquinolínics (taula 1) i tenen la capacitat d'inhibir l'oligomerització de A .

Un estudi in vitro va informar que 19 i 20 van demostrar una supressió d'intensitat moderada cap a l'agregació A tal com es veu des dels seus valors IC50 de 5,56 i 1,89 µM cap a A, respectivament. De fet, també es va suggerir que tant el 19 com el 20 posseïen l'activitat d'inhibició més significativa cap a múltiples dianes implicades en condicions neurodegeneratives i tenien estructures moleculars similars en comparació amb altres alcaloides d'isoquinolina extrets de Zanthoxylum rigidum. Per tant, es recomana investigar la bastida molecular associada a la seva activitat multi-orientada [24]. A més, 21 s'han estudiat durant anys i una revisió va informar que va dificultar les cascades de senyalització d'ERK1/2 i proteïna cinasa activada per mitògens (MAPK), la qual cosa va desactivar la -secretasa-1 (BACE-1) i disminuint Una generació [86]. De fet, 21 es comercialitza com un producte sense recepta que es consumeix per via oral a la Xina, ja que els estudis que van investigar la seva eficàcia i seguretat després del consum oral van informar de resultats acceptables. A part de la seva activitat anticolinesterasa, que és comparable a 1 i 21, també posseïa la capacitat de disminuir l'agregació d'A disminuint la formació d'A. Un estudi in vivo va informar que 21 va poder inhibir de manera significativa l'activitat de la -secretasa en un cervell d'AD, reduint en conseqüència la formació d'A fins a un 40 per cent i millorant els símptomes de l'AD. A part de l'acció supressiva cap a la -secretasa, un altre estudi in vivo va informar que 21 va millorar l'activitat d'A 40 que va reduir el potencial neurotòxic d'A 42 modificant l'estabilitat, la morfologia i la solubilitat d'A 42 per perjudicar l'agregació d'A 42 [87,97]. Aquesta afirmació també es recolza en un estudi in vivo que afirmava que 21 a concentracions de 50 i 100 mg/kg/dia era capaç de regular a la baixa les parts Pen-2, Aph{-1 i PS1 de -secretasa. i -secretasa, la qual cosa suprimeix la producció d'A . A més, es va demostrar que 21 augmentava significativament l'activitat de la -secretasa a concentracions idèntiques [98]. Un estudi in vitro va suggerir a més que 21 era capaç d'inhibir l'oligomerització d'A i la formació de fibril·les [99].

3.5. Hiperfosforilació Tau

La proteïna Tau (τ) té un paper vital en l'estabilització dels microtúbuls neuronals i, per tant, en el suport de l'estructura d'una neurona i el transport de nutrients intracel·lular. Kinases que inclouen la cinasa 1A regulada per fosforilació de tirosina de doble especificitat (DYRK1A), la glicogen sintasa cinasa-3 (GSK{-3), la proteïna quinasa II activada amb Ca2 més /calmodulina i la cinasa dependent de ciclina-5 (Cdk5) pot induir la hiperfosforilació tau. La hiperfosforilació de la proteïna tau condueix a l'aglutinació de proteïnes tau fosforilades per formar embolcalls neurofibril·lars de filaments helicoïdals aparellats tau. En conseqüència, ja no suporten els microtúbuls dins d'una neurona, i finalment condueixen a l'apoptosi neuronal i, per tant, a la neurodegeneració [100].

Es va trobar que 9 posseïa activitats inhibidores cap a DYRK1A que, al seu torn, impedien la hiperfosforilació de la proteïna tau. Un estudi in vitro va demostrar que 9 era un fort inhibidor de DYRK1A amb un IC50 d'aproximadament 80 nM. 9 va desactivar DYRK1A, per tant, va suprimir la fosforilació tau a la serina 396, reduint posteriorment els tres tipus de formes fosforilades de proteïna tau. En reduir la quantitat de tau fosforilada, l'harmina (9) va preservar la funció de la tau per donar suport als microtúbuls d'una neurona, evitant la mort neuronal. No obstant això, es va informar que 9 podria ser neurotòxic a concentracions superiors a 8 µM a causa d'un esgotament excessiu de la proteïna tau [100].

A part de 9, 21 també va poder impedir la hiperfosforilació de la proteïna tau. Tot i que cal fer més investigacions sobre el mecanisme real de 21 per disminuir la hiperfosforilació tau, dos estudis in vitro han demostrat que 21 és capaç de prevenir la hiperfosforilació de la proteïna tau estimulada per la caliculina A a concentracions de 20 i 25 µg mL−1. disminuint l'activitat de GSK-3 i augmentant l'activitat de la proteïna fosfatasa 2A. A més, la inversió de la fosforilació tau va ser induïda per 21 a Ser262 [86,101,102]. Un estudi in vivo també va informar que les propietats antioxidants de 21 podrien ajudar a inhibir la sobreexpressió de la proteïna tau i la hiperfosforilació tau en un cervell AD [87].

4. Anàlisi fisicoquímica dels alcaloides

La figura 5 mostra l'anàlisi de les propietats fisicoquímiques dels alcaloides inclosos en aquesta revisió. El pes molecular de la majoria dels compostos era inferior a 500 Da. Els compostos de pes molecular més alt incloïen 44, 45 i alcaloides de sabor (58-61). Només un compost viola la regla de Lipinski per a la donació d'enllaços d'hidrogen, els enllaços rotatius i l'àrea de superfície polar topològica (TPSA). Curiosament, tots els compostos inclosos en aquesta revisió van seguir la regla de Lipinski per a Log P i acceptor d'enllaç d'hidrogen (HBA). 32 compostos es van classificar com a altament solubles, 15 compostos tenien una solubilitat moderada i 7 compostos tenien una solubilitat baixa.

5. Mètode

En aquest estudi es van incloure tots els alcaloides d'origen natural reportats per la seva activitat inhibidora de la colinesterasa a la literatura entre el 2011 i el 2020. En aquest estudi es van excloure els alcaloides sintètics, els alcaloides identificats provisionalment per cromatografia de gasos-espectrometria de masses (GC-MS) i cromatografia líquida-espectrometria de masses LCMS reportats pel seu inhibidor de la colinesterasa. La figura 1 mostra que el 38 per cent i el 18,7 per cent dels inhibidors d'AChE i BuChE amb IC50 inferior o igual a 10 µM es van incloure en aquesta revisió. Com a resultat, 61 compostos amb IC50 inferior o igual a 10 µM excepte 1 i 2 es van incloure al text i es van revisar el potencial de modificació de la malaltia, inclòs inhibidor de la beta amiloide, inhibidor de la hiperfosforilació tau, neuroinflamació, neurogènesi i neuroprotector. efectes. Es van predir les propietats fisicoquímiques dels 59 alcaloides (excepte galantamina i huperzina A) (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd.).

6. Conclusions

Un creixent conjunt d'evidències ha demostrat la importància dels alcaloides d'origen natural com a moduladors de malalties neurodegeneratives. Tot i que els alcaloides són la principal font d'inhibidors de l'AChE, s'estan descobrint un nombre important d'inhibidors de colinesterasa dual i inhibidors de BuChE. És interessant assenyalar que diversos alcaloides documentats en aquesta revisió protegeixen les neurones contra mecanismes nocius com la neuroinflamació, l'estrès oxidatiu, l'excitotoxicitat, l'apoptosi, l'acumulació d'A i la fosforilació tau, i es podrien desenvolupar per al maneig de les malalties d'Alzheimer i Parkinson. Concretament, 9 i 21 són potencials moduladors en la gestió de la progressió d'aquestes malalties. No obstant això, la dosi d'aquests alcaloides per a ser usada en malalties neurodegeneratives no va ser concloent. L'anàlisi fisicoquímica va revelar que la majoria dels alcaloides segueixen les regles de Lipinski de probabilitat de fàrmacs. La barrera hematoencefàlica és un factor important que protegeix la penetració de compostos al cervell i requereix més atenció. És comprensible que els contratemps dels compostos derivats de manera natural, com ara el baix rendiment d'extracció, han aturat el desenvolupament de candidats potencials a pistes terapèutiques. Es necessita més desenvolupament per millorar la seva utilitat com a terapèutica viable.