Prevenció de l'esclerosi lateral amiotròfica: coneixements de les malalties neurodegeneratives pre-simptomàtiques

S'ha fet un avenç significatiu en la comprensió de la fase pre-simptomàtica de l'esclerosi lateral amiotròfica. Tot i que encara es desconeix molt, els avenços en altres malalties neurodegeneratives ofereixen coneixements valuosos. De fet, cada cop és més clar que les síndromes clíniques ben reconegudes de la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington, l'atròfia muscular espinal i la demència frontotemporal també estan precedidas d'un període pre-simptomàtic o prodròmic de durada variable, durant el qual el subjacent es desenvolupa el procés de la malaltia, amb canvis compensatoris associats i la pèrdua de la redundància inherent del sistema. Les idees clau d'aquestes malalties destaquen oportunitats de descobriment en l'esclerosi lateral amiotròfica. El desenvolupament de biomarcadors que reflecteixen amiloide i tau ha donat lloc a un canvi en la definició de la malaltia d'Alzheimer a partir de la histopatologia subjacent inferida. La malaltia de Parkinson és única entre les malalties neurodegeneratives pel nombre i la diversitat de biomarcadors no genètics de la malaltia pre-simptomàtica, sobretot el trastorn del comportament del son REM. La malaltia de Huntington es beneficia de la capacitat de predir el temps probable de la malaltia clínicament manifesta en funció de l'edat i la durada de la repetició de CAG juntament amb marcadors d'atròfia de neuroimatge fiables. Els assaigs clínics d'atròfia muscular espinal han posat de relleu el valor transformador de la intervenció terapèutica primerenca, i els estudis sobre la demència frontotemporal il·lustren el paper diferencial dels biomarcadors basats en el genotip. Avenços similars en l'esclerosi lateral amiotròfica transformarien la nostra comprensió dels esdeveniments clau en la patogènesi, accelerant així dràsticament el progrés cap a la prevenció de malalties. Desxifrar la biologia de l'esclerosi lateral amiotròfica pre-simptomàtica es basa en un marc conceptual clar per definir les etapes més primerenques de la malaltia. L'esclerosi lateral amiotròfica clínicament manifesta pot sorgir bruscament, especialment entre aquells que alberguen mutacions genètiques associades a l'esclerosi lateral amiotròfica ràpidament progressiva. Tanmateix, la malaltia també pot evolucionar més gradualment, revelant un període prodròmic de deteriorament motor lleu que precedeix la fenoconversió a la malaltia clínicament manifesta. De la mateixa manera, el deteriorament cognitiu i conductual, quan està present, pot sorgir gradualment, evolucionant a través d'un període prodròmic de deteriorament cognitiu lleu o deteriorament lleu del comportament abans de la progressió a l'esclerosi lateral amiotròfica. Els biomarcadors són fonamentalment importants per estudiar l'esclerosi lateral amiotròfica pre-simptomàtica i essencials per als esforços per intervenir terapèuticament abans que sorgeixi la malaltia clínicament manifesta. L'ús de biomarcadors no genètics, però, presenta reptes relacionats amb l'assessorament, el consentiment informat, la comunicació de resultats i les proteccions limitades que ofereix la legislació vigent. Les experiències de proves genètiques pre-simptomàtiques i assessorament, i les proteccions legals contra la discriminació basada en dades genètiques, poden servir com a guia. A partir del que hem après, més àmpliament d'altres malalties neurodegeneratives pre-simptomàtiques i específicament dels portadors de mutacions gèniques de l'esclerosi lateral amiotròfica, presentem un full de ruta per a la intervenció primerenca, i potser fins i tot la prevenció de malalties, per a totes les formes d'esclerosi lateral amiotròfica.

Paraules clau: neurodegeneració; esclerosi lateral amiotròfica (ELA); pre-simptomàtic; prevenció de malalties

Efectes de la malaltia de Cistanche-Anti Parkinson

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introducció

L'evidència emergent de l'estudi d'una sèrie de malalties neurodegeneratives ha deixat molt clar que les síndromes clíniques ben reconegudes de la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington, la demència frontotemporal (FTD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) van precedidas per períodes de durada variable durant la qual el procés de malaltia subjacent està actiu malgrat l'absència de símptomes prodròmics, fins i tot lleus. El mateix pot passar també amb totes les atròfies musculars espinals (SMA, excepte el tipus més greu). L'impacte d'aquesta comprensió ha estat profund, revelant una disjunció entre la presència de malaltia a nivell molecular, cel·lular i de xarxa versus les seves manifestacions clíniques, aquestes últimes estan influenciades per una varietat de processos adaptatius que permeten la tolerància funcional malgrat la patologia subjacent. L'augment de l'oportunitat i la capacitat d'estudiar les fases pre-simptomàtiques d'aquestes malalties (Fig. 1) ha augmentat l'interès per la possibilitat que la intervenció terapèutica precoç —o fins i tot la prevenció— pugui oferir la millor esperança per als milions de persones predisposades a aquestes devastadores malalties neurodegeneratives.

Aquests antecedents van servir d'impuls per al primer taller internacional d'ELA pre-simptomàtica (27 de gener de 2020, a Miami, FL; material suplementari) i en el qual es basa aquest article. En primer lloc, repassem l'estat del camp així com les experiències i lliçons compartides pels assistents que estudien les fases presimptomàtiques de diverses malalties neurodegeneratives i la seva rellevància per a l'estudi de l'ELA presentomàtica. A continuació, resumim les nostres recomanacions per a l'estudi de les manifestacions motrius, cognitives i conductuals de l'ELA precoç; la importància crítica dels biomarcadors per a aquest esforç; els reptes de l'assessorament genètic i de biomarcadors; les implicacions ètiques, legals i socials pertinents; i consideracions per al disseny d'assaigs clínics d'intervenció primerenca o de prevenció de malalties.

Malalties neurodegeneratives pre-simptomàtiques

Malaltia d'Alzheimer

Beneficis de cistanche tubulosa-Contra la malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer és el trastorn neurodegeneratiu d'inici de l'adult més comú, amb símptomes que solen aparèixer quan les persones tenen una edat mitjana dels setanta. La síndrome clínica de la malaltia d'Alzheimer està precedida d'una etapa prodròmica, englobada sota la rúbrica de deteriorament cognitiu lleu (MCI), una etiqueta sindròmica que no implica necessàriament la malaltia d'Alzheimer com a etiologia subjacent. Al seu torn, la MCI pot anar precedida d'una fase de malaltia que de vegades es coneix com a pre-MCI1 o malaltia d'Alzheimer preclínica. També hi ha un interès creixent en el declivi cognitiu subjectiu com a estat de risc anterior a l'ICM.2–5 La majoria de la malaltia d'Alzheimer és esporàdica; Les mutacions gèniques autosòmiques dominants, a la proteïna precursora de l'amiloide (APP), la presenilina-1 (PSEN1) o la presenilina-2 (PSEN2), representen el 55 per cent dels casos. Aquestes mutacions solen causar malalties d'inici més precoç (en els anys quaranta i cinquanta) i la penetració és del 100 per cent. La susceptibilitat a la malaltia d'Alzheimer esporàdica d'inici tardà està mediada, almenys en part, per l'apolipoproteïna-E (APOE) amb tres formes al·lèliques: APOE2 (protectora), APOE3 (neutre) i APOE4 (augment del risc de malaltia d'Alzheimer). Nombrosos altres al·lels de susceptibilitat confereixen un risc petit, però més elevat, de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer. incloses les funcions de memòria, executives, de llenguatge i visuoespacials, que es tradueixen en un deteriorament de la funció diària7, amb neuroimatge de suport i biomarcadors de LCR quan estiguin disponibles. El DCL, al seu torn, es diagnostica a partir d'un deteriorament cognitiu objectiu en almenys un aspecte de la cognició, juntament amb un informe de declivi per part del pacient, informant o metge, en absència d'un deteriorament funcional significatiu8. caracteritzen les característiques primerenques de la malaltia d'Alzheimer lleu, inclosa la MCI (i fins i tot pre-MCI). La taxa de progressió des de la malaltia cognitiva a la MCI varia entre el 3 i el 6 per cent per any,9 i la taxa de progressió de la MCI a la demència varia entre el 5 i el 20 per cent per any, amb la majoria dels estudis que suggereixen un rang del 10 al 15 per cent.10 Les taxes de conversió depenen molt de l'edat; en presència de la malaltia d'Alzheimer, els biomarcadors, les taxes de progressió 3- i 5-anyuals poden arribar al 35% i al 85%, respectivament.11 Anteriorment, el diagnòstic de "malaltia d'Alzheimer definitiva" es limitava a aquells amb evidències post mortem de plaques neurítiques i embolics neurofibril·lars. Més recentment, però, hi ha hagut un canvi en la conceptualització de la malaltia d'Alzheimer dins d'un marc ATN [amiloide (A), tau (T) i neurodegeneració (N)], que defineix la malaltia en funció de A i T, i caracteritza la progressió basada en N.12,13 Aquest avenç es va facilitar pel desenvolupament de biomarcadors que reflecteixen la biologia subjacent de la malaltia d'Alzheimer, inicialment mesures de LCR d'A i T, però més recentment lligands PET que permeten la imatge in vivo tant d'A com de T. N es determina mitjançant Mesures de ressonància magnètica d'atròfia o hipometabolisme cerebral en PET de fluorodesoxiglucosa, i potencialment per elevació del LCR o de la cadena lleugera de neurofilaments sanguinis (NFL). La NfL entre els portadors de mutacions divergeix dels portadors no mutatius 16 anys abans de l'EYO.15 A la part superior d'aquesta classificació biològica subjacent, s'està posant en escena per característiques clíniques que, tot i que estan correlacionades amb l'estat ATN, són independents del marc biològic.16 El marc ATN ha, per tant, va impulsar un canvi de paradigma cap a la conceptualització de la malaltia d'Alzheimer com una entitat biològica, més que no clínic-patològica.12 S'està duent a terme una àmplia investigació per desenvolupar teràpies modificadores de la malaltia, i aquesta és una àrea activa d'investigació, centrada principalment en A i T com a terapèutics. Amb la disponibilitat de biomarcadors per a A, T i N, aquests assaigs clínics són cada cop més sofisticats, utilitzant criteris de biomarcadors per a l'entrada així com mesures de resultats. De fet, l'aprovació accelerada de la FDA d'aducanumab, un anticòs monoclonal que s'uneix a formes agregades d'amiloide-b, es va basar en una reducció de l'amiloide, un biomarcador de la patologia de la malaltia d'Alzheimer, amb la suposició que seria "raonablement probable predir" un benefici clínic. Aquesta aprovació ha generat una controvèrsia important ja que encara no s'ha demostrat el benefici clínic.18–20 Tot i que l'etiqueta inicial de la FDA incloïa una àmplia indicació de la malaltia d'Alzheimer, des d'aleshores s'ha reduït per incloure pacients amb DCL o demència lleu a causa de la malaltia d'Alzheimer, cosa que reflecteix el població d'assaig clínic. El reconeixement de presentacions clíniques anteriors de la malaltia d'Alzheimer (per exemple, MCI o declivi cognitiu subjectiu) ha fet retrocedir el llindar de detecció clínica per permetre una intervenció més primerenca en els assaigs clínics. Suposant que l'orientació terapèutica anterior del procés de la malaltia subjacent és més probable que tingui èxit, la detecció precoç de les característiques clíniques s'ha convertit en primordial. Actualment s'estan duent a terme diversos assaigs amb participants amb amiloide positiu però no deteriorats cognitivament, i aquests assaigs que modifiquen la malaltia informaran la possible prevenció de la malaltia d'Alzheimer simptomàtica.21–23.

malaltia de Parkinson

Beneficis de la cistanche tubulosa-Malaltia de Parkinson

La malaltia de Parkinson és la segona malaltia neurodegenerativa més freqüent, i afecta entre l'1 i el 2% de la població de més de 65 anys.24 La majoria de la malaltia de Parkinson és esporàdica, però hi ha antecedents familiars en el 15% dels pacients. Una causa genètica identificable es troba en el 7 per cent,25 amb mutacions en LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA i PINK1 més comunament implicades.26 Hi ha un nombre sorprenent i una diversitat de marcadors clínics i biomarcadors de la malaltia de Parkinson precoç, fent que és únic entre les malalties neurodegeneratives. La pèrdua olfactiva, un dels primers marcadors documentats per predir la malaltia de Parkinson, s'associa amb un risc relatiu 5-plicatiu de malaltia de Parkinson/demència amb cossos de Lewy.27 La pèrdua olfactiva pot començar tan aviat com 20 anys abans de la malaltia de Parkinson clínica. 28 El restrenyiment, tot i que s'associa amb un risc relatiu més baix (2,5), potser té una latència encara més llarga,28–30 que suggereix que pot ser un factor de risc de la malaltia de Parkinson i un marcador prodròmic. Altres variables autònomes, com ara la disfunció urinària i erèctil, també s'associen a la malaltia de Parkinson, tot i que amb un risc relatiu més baix. La hipotensió ortostàtica neurogènica confirmada en laboratori té un risc molt alt, amb fins a un 10% dels pacients afectats fent fenoconversió a l'any.31 El deteriorament motor subtil s'associa modestament amb la malaltia de Parkinson en un examen no expert (risc relatiu=1.9) , amb una associació més forta si els experts clínics documenten el parkinsonisme subtil (risc relatiu=8).32 La pèrdua de transportador de dopamina a les imatges s'associa amb un 18-plegament del risc relatiu de la malaltia de Parkinson.33 Nous biomarcadors de ressonància magnètica i Els diagnòstics basats en teixits (especialment la biòpsia de la pell i els assaigs de sembra de sinucleïna) tenen una promesa considerable. A diferència d'altres malalties neurodegeneratives, la NfL té menys probabilitats de predir la malaltia de Parkinson, ja que els nivells, com a molt, només augmenten modestament. Tanmateix, la NfL es podria utilitzar potencialment en el diagnòstic diferencial de la sinucleinopatia prodròmica, ja que les malalties neurodegeneratives progressives més ràpidament (per exemple, atròfia de sistemes múltiples) tenen augments forts de NfL.34 En general, el predictor més fort conegut de la malaltia de Parkinson/demència amb cossos de Lewy és REM. trastorn del comportament del son. Estudis a llarg termini mostren que el 480 per cent dels pacients amb trastorns del comportament del son REM eventualment desenvolupen sinucleinopatia neurodegenerativa (és a dir, malaltia de Parkinson, demència amb cossos de Lewy o atròfia de múltiples sistemes).35 Aquests biomarcadors clínics defineixen la presència d'una síndrome en què els símptomes/ Els signes de malaltia són evidents (malaltia de Parkinson prodròmica), però insuficients per permetre el diagnòstic clínic de la malaltia de Parkinson. A més d'aquest estat prodròmic, la International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) reconeix un estat preclínic, en el qual ha començat la neurodegeneració, però encara no han aparegut símptomes/signes clínics.36 Les etapes preclíniques no es poden definir actualment, perquè la majoria de biomarcadors esdevenen. anormal només en fases prodròmiques. Com s'ha assenyalat anteriorment, però, hi ha almenys 16 marcadors clínics o biomarcadors de malaltia prodròmica establerts de manera prospectiva.29 Com que la neurodegeneració relacionada amb la malaltia de Parkinson generalment comença fora de les àrees motores dopaminèrgiques (al bulb/nucli olfactiu, tronc cerebral inferior i sistema autònom perifèric). ), la majoria de marcadors no són motors. A més, l'estat prodròmic pot ser molt llarg; la durada mitjana és de 10 anys i molts pacients manifesten signes subtils entre 15 i 20 anys abans del diagnòstic clínic de la malaltia de Parkinson.36 La majoria dels marcadors clínics prodròmics de la malaltia de Parkinson identifiquen totes les sinucleinopaties prodròmiques, inclosa la demència amb cossos de Lewy i l'atròfia múltiple de sistemes (cal destacar, la demència amb Els cossos de Lewy i la malaltia de Parkinson ja no es consideren condicions mútuament excloents pels criteris de MDS37). Els criteris d'investigació per a la malaltia de Parkinson prodròmica han estat desenvolupats per l'MDS.29,36 Atès que actualment no hi ha cap teràpia neuroprotectora per a la malaltia de Parkinson disponible, els criteris tenen principalment finalitats d'investigació, especialment per ajudar a identificar candidats a assaigs de prevenció de tractaments neuroprotectors putatius. Aquests criteris van ser dissenyats per resoldre un problema particular, és a dir, l'existència d'una àmplia gamma de marcadors sorprenentment variats amb força predictiva molt diferents. Es va utilitzar un classificador bayesià ingenu per estimar la probabilitat de la malaltia de Parkinson prodròmica d'un individu. En primer lloc, el risc inicial de la malaltia de Parkinson prodròmica s'identifica en funció de l'edat. A continuació, s'afegeixen seqüencialment proves diagnòstiques per als marcadors de la malaltia de Parkinson prodròmica; les proves positives augmenten la probabilitat de malaltia (amb una força que depèn del seu valor predictiu), mentre que les proves negatives disminueixen la probabilitat. Si s'arriba al llindar del 80 per cent de probabilitat, es diagnostica una probable malaltia de Parkinson prodròmica. Aquests criteris s'han validat en diversos estudis que han trobat que el valor predictiu positiu és alt (és a dir, un cop fet el diagnòstic, hi ha una gran probabilitat de patir la malaltia de Parkinson clínica). La sensibilitat, però, depèn totalment dels marcadors avaluats; en general, com que la malaltia de Parkinson és relativament poc freqüent, només els marcadors molt potents (trastorn del comportament del son REM, imatges del transportador de dopamina, etc.) poden augmentar la probabilitat de la malaltia de Parkinson prodròmica fins al llindar del 80 per cent.

Figura 1 Terminologies més utilitzades en diferents malalties neurodegeneratives. Diferents camps han utilitzat termes diferents per descriure la fase prodròmica de la malaltia que precedeix la malaltia clínicament manifesta. Per a la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (PD), la malaltia de Huntington (HD) i la FTD, aquest període es designa com a MCI, malaltia de Parkinson prodròmica, malaltia de Huntington prodròmica i FTD prodròmica, respectivament. En alguns llenguatges, la FTD prodròmica inclou tant la cognició MCI com el comportament de MCI. De la mateixa manera, cadascun d'aquests trastorns també es caracteritza per una fase encara més primerenca de malaltia asimptomàtica (pre-MCI, malaltia de Parkinson preclínica, malaltia de Huntington pre-simptomàtica i DFT preclínica, respectivament), durant la qual els símptomes i signes clínics estan absents, però biomarcador. pot haver-hi proves. La terminologia per a SMA està menys ben definida.

malaltia de Huntington

La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu autosòmic dominant totalment penetrant causat per una expansió repetida de CAG-trinucleòtid en el gen de la huntingtina (HTT) del cromosoma 4.38 Manifest La malaltia de Huntington es caracteritza clínicament per la tríada de manifestacions motores, cognitives i psiquiàtriques.39. Les proves han fet possible la definició d'una etapa prodròmica, durant la qual els canvis motors, cognitius i emocionals subtils evolucionen abans que els signes motors (i cognitius) extrapiramidals siguin de severitat suficient per garantir un diagnòstic clínic de la malaltia de Huntington.40 –47 La malaltia de Huntington prodròmica, al seu torn, està precedida d'un període pre-simptomàtic sense signes ni símptomes atribuïbles a la malaltia de Huntington. En conjunt, les fases pre-simptomàtica i prodròmica comprenen la malaltia de Huntington pre-manifestada. El diagnòstic clínic de la malaltia de Huntington manifesta tradicionalment s'ha basat en signes motors, amb la gravetat del trastorn del moviment extrapiramidal quantificada mitjançant l'escala de qualificació d'HD unificada,48 donant una "puntuació motora total" (rang 0-124). Per contra, l'estudi de portadors d'expansió repetida CAG pre-manifest i individus amb antecedents familiars de malaltia de Huntington, s'ha basat en una escala de "confiança del diagnòstic", amb anomalies motores classificades com a 0=normals (sense anomalies motores) ; 1=anomalies motores no específiques; 2=anomalies motores que poden ser signes de la malaltia de Huntington (confiança del 50-89%); 3=anomalies motores que són signes probables de la malaltia de Huntington (confiança del 90 al 98%); i 4=anomalies motores que són signes inequívocs de la malaltia de Huntington (confiança del 599%).49 Més recentment, un grup de treball de l'MDS va proposar que s'afegeixessin canvis cognitius com a components importants del diagnòstic de la malaltia de Huntington, millorant eficaçment alguns individus anteriorment "presimptomàtics" a prodròmics, i alguns individus "prodròmics" a manifestar malaltia.49 L'edat a la qual és probable que aparegui la malaltia de Huntington es pot predir utilitzant la durada de repetició CAG. Una variable útil per estudiar la història natural és la puntuació CAG Age Product (CAP), calculada com a edat (CAG – L), on l'edat és l'edat actual, CAG és la durada de repetició i L és una constant propera al llindar de CAG. durada per a l'aparició de la malaltia de Huntington. El valor escollit per a L varia entre els investigadors, però generalment s'aproxima a 30. Com es desprèn de la fórmula, com més gran sigui la longitud del CAG, més alta serà la puntuació del CAP a qualsevol edat. La puntuació CAP es pot considerar com una mesura de l'exposició acumulada als efectes de la repetició CAG expandida.39,50,51 Com més alta sigui la puntuació CAP, més a prop de temps l'individu està de la fenoconversió per manifestar clínicament la malaltia de Huntington.52 Genètica. els modificadors també contribueixen a la variació en l'edat d'inici i la taxa de progressió.53 Amb una consistència notable en estudis únics-54 i multicèntrics com PREDICT-HD55 i TRACK-HD56, la ressonància magnètica estructural mostra que l'atròfia de l'estriat. i altres regions cerebrals comença almenys 15 anys abans de l'aparició de la malaltia de Huntington clínicament manifesta, amb una puntuació CAP de 200. L'atròfia progressiva d'aquestes regions és notablement constant, arribant al 40-50 per cent en el moment de l'inici motor. La mida de l'estriat en el període pre-manifest pot predir el temps fins a l'inici del motor fins i tot després de tenir en compte la durada de la repetició de CAG.57 Els biomarcadors de LCR i sang també han demostrat una eficàcia sorprenent en el seguiment de la història natural i la resposta a la terapèutica en la malaltia de Huntington. L'HTT mutant (mHTT), derivada de neurones moribundes 58 i present a concentracions femtomolars en el LCR, es pot mesurar amb gran sensibilitat i precisió.58–60 Està elevat a la malaltia de Huntington, tant en l'etapa premanifesta com en la manifestació, s'associa. amb declivi clínic, i es correlaciona amb marcadors de degeneració neuronal. La quantificació del mHTT del LCR també ha proporcionat evidències essencials del compromís de l'objectiu en el primer assaig d'una teràpia que redueix el HTT.61 La NfL també augmenta en el LCR de la malaltia de Huntington62–64, però té una trajectòria diferent; i els nivells de LCR semblen tenir un efecte predictiu més poderós sobre l'estat futur de la malaltia.65 Sorprenentment, els nivells de NfL en sang augmenten amb la progressió, inclòs en individus pre-manifestats durant més de 10 anys des de l'inici previst, i també s'associen amb la progressió clínica, l'atròfia cerebral i l'aparició de la malaltia clínica.62 Recentment, s'ha demostrat que les alteracions de neuromoduladors peptídics específics en el LCR poden proporcionar els primers marcadors d'afectació de les neurones espinoses mitjanes estriatals que estan implicades preferentment en la malaltia de Huntington precoç, facilitant així encara més els estudis d'història natural i possiblement. terapèutica experimental.66,67 S'han desenvolupat enfocaments basats en oligonucleòtids antisentit per orientar l'ARNm de HTT tant mitjançant enfocaments no específics d'al·lel (Tominersen/Roche) com d'al·lel mutant (Wave Life Sciences). Els resultats prometedors de la fase 1/2a61 van provocar un assaig de fase 3 (GENERATION HD1), però malauradament es va aturar a causa de l'empitjorament dels resultats clínics en els grups tractats, la qual cosa va plantejar la qüestió de si els mals resultats es van deure a la derrota de l'HTT de tipus salvatge o a la desactivació. - efectes objectiu. També s'han aturat altres dos assaigs d'oligonucleòtids antisentit per part de Wave, tot i que un tercer, que utilitza una columna vertebral diferent, continua, igual que altres estratègies terapèutiques. Malgrat aquests contratemps, hi ha un interès creixent per la possibilitat d'estudis d'intervenció primerenca en la població premanifestada.

Herbes de Superman cistanche-Malaltia de Parkinson

Atròfia muscular espinal

L'SMA és una malaltia neuromuscular autosòmica recessiva caracteritzada per la degeneració progressiva de les motoneurones a la banya anterior de la medul·la espinal i del tronc encefàlic, que provoca debilitat muscular i atròfia.68 En l'SMA clàssic, delecions homozigotes o mutacions heterozigotes compostes en el gen SMN1 del cromosoma 5q13. prevenir la producció de la supervivència funcional de longitud completa de la proteïna de la motoneurona (SMN), necessària per a la supervivència i la funció de la motoneurona. produeix un 10 per cent de proteïna/còpia funcional.70 La SMA es manifesta com un continu de gravetat fenotípica que s'ha classificat històricament, en funció de l'edat a l'inici dels símptomes i l'assoliment més alt de la funció, amb cinc subtipus que van des del fenotip més greu. amb inici prenatal (tipus 0) fins al fenotip més lleu amb inici adult (tipus 4). La majoria de les persones amb SMA tipus 1, que representen al voltant del 50-60 per cent dels casos incidents, tenen un període sense símptomes després del naixement,71 seguit d'una disminució brusca de la funció motora, que finalment progressa cap a la hipotonia general i la quadriparesia durant diverses setmanes.72 pot caracteritzar-se per un període de símptomes prodròmics lleus abans de la malaltia clínicament definida.73,74 Aquesta fase "paucisimptomàtica", caracteritzada per una hipotonia lleu, respostes motores infantils embotades, reduïdes a l'absència de reflexos tendinosos profunds o potencial d'acció muscular compost (CMAP) reduït. El neuròleg pot identificar en alguns pacients abans que els pares o fins i tot el metge d'atenció primària notin qualsevol anormalitat greu. Tot i que no hi ha consens al voltant d'una definició formal de l'inici clínic de la malaltia (és a dir, la fenoconversió) de la SMA entre els portadors de la supressió de SMN1, l'inici clínic es pot descriure operacionalment com l'edat en què els primers signes clars de debilitat (desenvolupament motor retardat, pèrdua de funció motora, etc.) són informats/identificats pels pares o els metges.75 Els assaigs en pacients pre-simptomàtics de SMA han requerit l'absència de signes o símptomes clínics definitius en un nadó amb una supressió homozigota de SMN1 i 2 o 3 còpies de SMN2. . Tanmateix, l'elegibilitat en dos d'aquests assaigs també va requerir un CMAP cubital mínim. Tot i que no és un biomarcador pronòstic definitiu aïllat, el número de còpia SMN2 pot informar l'edat prevista d'inici i la gravetat fenotípica. Aquest biomarcador i la penetració i la història natural ben caracteritzades de la SMA van permetre l'inici d'estudis clínics en nadons pre-simptomàtics amb delecions homozigotes de SMN1 que van ser identificats per cribratge de nounats o antecedents familiars positius.76–78 A més, les dades dels estudis de nusinersen a els pacients pre-simptomàtics han demostrat la utilitat potencial del nivell de cadena pesada de neurofilaments fosforilats (pNfH) com a biomarcador pronòstic; en nadons presimptomàtics de l'estudi NURTURE, els nivells basals de plasma i de LCR pNfH van ser significativament elevats, especialment en aquells amb dues còpies de SMN2, que es preveu que tindrien un fenotip més greu.76,79 Amb els avenços recents en els enfocaments terapèutics tractament de la SMA, la importància de la intervenció primerenca ha quedat clara. Dins de la població simptomàtica, els predictors més forts de la resposta al tractament han estat l'edat a l'inici del tractament i la durada de la malaltia.72,80,81. Els estudis d'intervenció en individus pre-simptomàtics han demostrat una eficàcia molt més enllà del que s'ha observat amb el mateix tractament en persones post-simptomàtiques. individus.76,80,82,83 Aquestes dades poden informar altres malalties neurodegeneratives en les quals es pot identificar una fase pre-simptomàtica o prodròmica per desencadenar una intervenció precoç.

Demència frontotemporal

La degeneració lobar frontotemporal (FTLD) és el terme general per a un grup de trastorns caracteritzats per l'acumulació en el SNC d'agregats de proteïnes tòxiques, més comunament compostes per proteïnes tau associades a microtúbuls (tau abreujat) o proteïnes d'unió a l'ADN de resposta transactiva de 43 kD (TDP{). {3}}, codificat per TARDBP).84,85 Els aspectes clínics, patològics i genètics de FTLD, i la nomenclatura associada, són complexos. Les síndromes FTLD esporàdiques (s-FTLD) inclouen la variant conductual FTD (bvFTD), FTD més ALS (FTD-ALS), la variant semàntica de l'afàsia progressiva primària (svPPA), la variant no fluent/agramamàtica de PPA (PPA) , síndrome corticobasal (CBS) i la clàssica síndrome de paràlisi supranuclear progressiva (PSP-RS), també anomenada síndrome de Richardson.86 Les síndromes clíniques de bvFTD, svPPA i nfPPA s'anomenen habitualment amb el terme col·lectiu "FTD" . A més, les mutacions en gens que codifiquen la proteïna tau associada a microtúbuls (MAPT), la progranulina (GRN) o el marc de lectura obert del cromosoma 9 72 (C9orf72) 86,87 causen una forma heretada dominant de FTLD familiar (f-FTLD) .86,87 Aquestes mutacions (que es troben en el 420 per cent de tots els pacients amb FTLD) representen el 450 per cent de la f-FTLD,86,87 proporcionant una oportunitat única per estudiar les etapes pre-simptomàtiques i prodròmiques de malaltia entre els portadors de mutacions no afectats. L'edat d'inici varia significativament en f-FTLD, que oscil·la entre els 30 i els 80 anys, fins i tot dins de la mateixa família, i no hi ha algorismes fiables per predir l'edat d'inici, excepte entre els portadors de mutacions MAPT.86,87 Aquests models serien ser fonamental per guiar la selecció de participants per a assaigs clínics utilitzant l'inici dels símptomes com a resultat. Tot i que la presència d'un fenotip FTLD obert es pot definir a partir de criteris establerts,88,89 definir l'inici inicial dels símptomes en f-FTLD és significativament més difícil. Això és especialment així per a bvFTD, el fenotip més comú, en el qual és comú un canvi inicial subtil en el comportament, la personalitat o el comportament. Determinar quins símptomes són manifestacions d'un procés neurodegeneratiu (en lloc de part de l'espectre normal o d'un trastorn psiquiàtric primari) és un repte. A més, la pèrdua de coneixement, un aspecte inherent de la bvFTD, complica la dependència de l'autoinforme del pacient i requereix informació d'un informant coneixedor. De la mateixa manera, un canvi en el funcionament del llenguatge, especialment la dificultat per trobar paraules, és una queixa comuna entre els individus en general i sovint augmenta amb l'edat; Les diferències que inicien l'anomia a causa de l'evolució de l'afàsia primària progressiva a partir de l'anomia relacionada amb l'edat poden ser difícils. I tot i que el deteriorament de la memòria és relativament poc freqüent en la bvFTD esporàdica primerenca, és més freqüent en la bvFTD familiar. Aquests problemes subratllen la necessitat d'una etapa prodròmica àmpliament definida de l'evolució de f-FTLD, que ha portat a alguns a aplicar el concepte de malaltia d'Alzheimer de MCI90 a f-FTLD,91,92 amb els termes MCI-cognitiu i MCI-comportament utilitzats per alguns. a la comunitat FTLD per descriure el període d'incertesa on hi ha manifestacions cognitives i conductuals que representen una desviació de la normalitat, però encara no són suficients per justificar la designació de demència. És important destacar que cada terme (MCI-cognitiu i MCI-comportament) requereix que les manifestacions clíniques representin un canvi d'un estat premòrbid i un nivell de funcionament previ. El concepte de conducta MCI (o simplement deteriorament conductual lleu, MBI93) s'ha construït sobre la base dels criteris de consens internacional per a la bvFTD i es defineix de manera senzilla a propòsit.91 Concretament, mentre que la possible bvFTD requereix tres o més comportaments anormals (desinhibició; apatia). /inèrcia; pèrdua de simpatia/empatia; comportament perseverant, estereotipat o compulsiu/ritualista; hiperoralitat i canvis en la dieta), el comportament de MCI només requereix la presència d'un d'aquests comportaments o l'aparició de deliris o al·lucinacions o altres comportaments estranys. Per tant, aquesta definició de comportament MCI pretén ser sensible però no necessàriament específica de l'evolució de FTLD. Operativament, l'aparició del comportament de MCI s'ha determinat a partir d'un canvi (puntuació4 0) en el domini del comportament/personalitat/comportament de l'instrument d'estadi de la demència de la classificació clínica de la demència més el comportament del mòdul FTLD del National Alzheimer Coordinating Center (NACC) i dominis lingüístics, que s'abreuja habitualment com a CDRVR més NACC FTLD (s'ofereixen detalls addicionals al material suplementari). Aquest encara és un camp emergent sense consens sobre la terminologia per descriure el FTLD prodròmic. Hi ha una creixent evidència de la utilitat dels biomarcadors en FTLD, sobretot basant-se en dades de les cohorts GENFI94 i ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ("ALLFTD").86,91 Cal destacar que l'inici simptomàtic de la malaltia està definit. de manera diferent en aquests dos estudis de cohorts: mentre que GENFI considera que és el moment del diagnòstic de FTLD obert (per exemple, diagnòstic de bvFTD, PPA o fenotip similar), ALLFTD considera que és el moment de CDRVR més NACC FTLD puntuació 40 i/o el diagnòstic de MCI o una síndrome de FTLD oberta. El plasma i el LCR NfL, i les isoformes tau fosforilades al plasma, són els biomarcadors de fluids més prometedors reportats fins ara. La NfL està elevada en s-FTLD i la majoria de les síndromes f-FTLD95; important, les mesures longitudinals de GENFI van mostrar que els nivells creixents de NfL podrien identificar els portadors de mutacions MAPT, GRN i C9orf72 que s'aproximaven a l'aparició dels símptomes.96 Una anàlisi transversal recent d'ALLFTD va mostrar que els nivells plasmàtics de pTau181 van augmentar en els nivells pre-simptomàtics (FTLD-CDR). puntuació=0) Portadors de mutacions MAPT amb patologia mixta de tau 3R/4R semblant a l'AD en comparació amb els controls.95 Entre les moltes mesures de ressonància magnètica avaluades en estudis transversals i longitudinals en FTLD,96,97–103 ha demostrat la ressonància magnètica volumètrica. la més prometedora per caracteritzar els canvis durant la fase pre-simptomàtica de f-FTLD (puntuació FTLD-CDR=0), amb la topografia dels canvis en funció del gen mutat.94,98,99,101 Entusiasme inicial per l'ús de tanmateix, els lligands tau PET s'han esvaït, ja que fins ara cap no és adequadament sensible o específic per a les fibrils tau associades a FTLD;104 els traçadors PET tau actuals no semblen diferenciar les proteinopaties tau de les TDP- 43. De la mateixa manera, aquests traçadors PET no es consideren útils en s-FTLD associats a patologia tau (per exemple, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) o en f-FTLD associats a mutacions MAPT (excepte en casos excepcionals).105

Herba xinesa cistanche-Malaltia anti Parkinson

Lliçons per a l'esclerosi lateral amiotròfica

L'ELA és un trastorn caracteritzat principalment per la degeneració de les motoneurones superiors i inferiors, així com dels sistemes frontotemporals en una mesura variable. Tot i que la causa de la malaltia segueix sent desconeguda en gran mesura, el 10-20 per cent té una clara etiologia genètica. Una expansió de repetició d'hexanucleòtids C9orf72 intrònic i mutacions sense sentit a SOD1 són les causes genètiques més freqüents, amb una varietat d'altres gens implicats ocasionalment. Els portadors asimptomàtics de mutacions en aquests gens constitueixen l'única població que se sap que té un alt risc d'ELA, i en la qual es pot considerar realista un estudi de la malaltia pre-simptomàtica. Els biomarcadors són de vital importància per estudiar la malaltia pre-simptomàtica. Per a la malaltia d'Alzheimer, els biomarcadors de biofluid i d'imatge capturen la biologia subjacent de la patologia amiloide i tau. Per a la malaltia de Huntington, els biomarcadors de biofluid i d'imatge reflecteixen parcialment la biologia de la malaltia (p. ex. mHTT del LCR) i reflecteixen parcialment la neurodegeneració resultant (p. ex. alliberament de neurofilaments i atròfia estriatal). En l'ELA, els biomarcadors disponibles reflecteixen de manera aclaparadora la neurodegeneració (per exemple, neurofilament, p75ECD) o la neuroinflamació (per exemple, quitinases), que poden representar simplement una reacció a la neurodegeneració. L'eliminació nuclear i l'agregació citoplasmàtica de TDP- 43, però, és el segell neuropatològic de tota l'ELA (excepte el 3% dels casos associats a mutacions SOD1 i FUS). Es necessiten amb urgència biomarcadors que reflecteixin aquesta biologia bàsica. Aquests permetrien un canvi de conceptualitzar l'ELA com a síndrome clínica i potenciar l'estudi de l'ELA com una o més entitats biològiques, de la mateixa manera que la identificació de marcadors d'imatges de LCR i PET d'amiloide i tau permetia per a la malaltia d'Alzheimer. Al seu torn, aquests biomarcadors es podrien utilitzar per inscriure subgrups de pacients en diferents assaigs clínics on l'agent d'investigació s'orienti a la biologia subjacent rellevant. Aquests biomarcadors també facilitarien els assaigs clínics que tenen com a objectiu prevenir l'aparició de malalties clíniques, semblant a com s'utilitzen els biomarcadors amiloides i tau en el camp de la malaltia d'Alzheimer. L'estudi de la malaltia pre-simptomàtica per a qualsevol trastorn neurodegeneratiu es beneficia enormement del coneixement de la penetració, així com de la capacitat de predir el moment amb el qual és probable que sorgeixi la malaltia clínicament manifesta. La comunitat de la malaltia de Huntington està més avançada en aquest sentit, amb la puntuació CAP que proporciona informació sobre la proximitat que està algú de la planoconvexsió. De la mateixa manera, a SMA, el número de còpia SMN2 i l'experiència dels germans afectats (quan estigui disponible) poden ser útils per predir el moment de l'aparició dels símptomes i el curs de la malaltia.76 Per contra, l'edat d'inici dels pares (o altres membres de la família) no predir de manera fiable l'edat d'inici de la FTD (excepte entre els portadors de mutacions MAPT)87 o de l'ELA; Tampoc C9orf72 repeteix la longitud d'expansió.106 El descobriment de biomarcadors que prediuen l'edat d'inici de l'ELA i la DFT podria transformar l'estudi de l'estadi pre-simptomàtic d'aquestes malalties. La malaltia de Parkinson pre-simptomàtica pot donar la millor visió de l'etapa pre-simptomàtica de l'ELA esporàdica. Actualment, com que les incidències tant de l'ELA com de la malaltia de Parkinson són baixes (tot i que la de la malaltia de Parkinson és significativament més elevada), ambdós camps comparteixen el mateix repte que la malaltia presimptomàtica i prodèrmica només es pot estudiar en aquells amb un risc significativament elevat de patir. malaltia; però l'ELA no té l'avantatge del camp de la malaltia de Parkinson de marcadors diversos i altament predictius. Tot i que actualment en l'ELA no hi ha cap marcador clínic prodròmic que imite l'enfocament de la malaltia de Parkinson, es podrien considerar models matemàtics anàlegs d'estimació de probabilitats si/quan es descobreixen marcadors de l'ELA; aquests es podrien utilitzar, per exemple, per identificar, estudiar i fins i tot tractar aquells en risc d'ELA esporàdica. A més, els portadors de mutacions genètiques associades a l'ELA s'assemblen als individus amb sinucleinopaties prodròmiques, ja que estan en risc de degeneració motora o cognitiva predominant. Assajos de prevenció de l'ELA en síndromes extramotores portadores de mutacions gèniques. A la SMA, els assaigs pre-simptomàtics han continuat malgrat l'absència d'una definició uniformement acceptada de malaltia presimptomàtica. Per tant, els criteris d'elegibilitat i les definicions indicatives de l'aparició de símptomes han variat entre els estudis. Aquestes diferències confonen la interpretació d'estudis creuats i limiten la traducció a la pràctica clínica, posant de manifest la importància d'establir aquestes definicions d'estat de malaltia abans de realitzar assaigs similars en portadors de mutacions gèniques associades a l'ELA. De tots els trastorns neurodegeneratius comentats abans, l'ELA i la FTD tenen els més en comú donat el risc genètic, la patologia i la manifestació clínica superposats. A més, les persones amb DFT corren el risc de desenvolupar ELA, i viceversa. Per tant, les estratègies per estudiar i definir síndromes cognitives/conductuals prodròmiques en individus amb risc genètic de FTD tenen implicacions directes per a l'ELA, especialment per als factors genètics que predisposen a ambdues malalties. També és probable que el progrés en la descoberta de biomarcadors de FTD presimptomàtica, especialment els portadors de la mutació C9orf72, sigui immediatament rellevant per a l'ELA.

Esclerosi lateral amiotròfica pre-simptomàtica

El marc conceptual existent per a l'ELA reconeix dues fases de la malaltia: pre-simptomàtica i simptomàtica.107 La fase simptomàtica representa la síndrome clínica de l'ELA que es reconeix fàcilment a partir d'una debilitat progressiva amb signes de la motoneurona superior i inferior a la mateixa regió corporal. 108 I com es descriu a continuació, hem trobat que la fase presimptomàtica comprèn una etapa premanifesta (o clínicament silenciosa) i, almenys en alguns individus, una etapa prodròmica caracteritzada per anomalies motrius, cognitives o conductuals lleus (Fig. 2). ). És important destacar que distingim entre la malaltia subjacent i allò que és observable i que es pot definir operacionalment.

Manifestacions motrius

Es requereixen avaluacions mínimes quan s'estudia l'esclerosi lateral amiotròfica pre-simptomàtica

Per estar segur que un portador de mutació del gen ALS no té una malaltia clínicament manifesta, cal proves de l'absència de disfunció de la neurona motora (o proves que només hi ha anomalies menors que no equivalen a una malaltia clínicament manifesta). Això requereix una anamnesi acurada, combinada amb un examen neuromuscular detallat per part d'un expert en ELA i un EMG complet (mostreig d'almenys tres o quatre músculs innervats per diferents nervis perifèrics i arrels nervioses bilateralment a les regions cervical i lumbosacra; almenys un múscul bulbar; i els músculs toràcics paraespinals a quatre nivells).109,110

Malaltia premanifestada

L'etapa premanifesta (clínicament silenciosa) comença a l'inici de la malaltia, que actualment és indefinible. Per tant, confiem en les anomalies dels biomarcadors (per exemple, un augment del neurofilament per sobre d'un rang normal acceptat) com a evidència que la malaltia ja ha començat. A més, la designació de pre-manifest requereix evidència de l'absència de símptomes motors rellevants, resultats d'examen indicatius de disfunció de la neurona motora o canvis de denervació en curs a l'EMG. Una advertència important és que es poden permetre canvis clínics o EMG menors deguts a una altra causa (per exemple, síndrome del túnel carpià, malaltia de la columna cervical/lumbar), essent essencial el judici clínic (incorporant els resultats de les investigacions rellevants, si cal) per atribuir-los a la confonent. Tot i que sovint es troben canvis de reinervació crònics lleus i probablement són atribuïbles a algun altre trastorn subjacent, els canvis de denervació en curs són rars. Per tant, si el judici clínic és que les anomalies menors observades es deuen a alguna cosa diferent de l'ELA, llavors un portador de mutació del gen de l'ELA es pot considerar premanifestat.

Figura 2 Marc conceptual per estudiar l'ELA presimptomàtica. La història natural de l'ELA, com a entitat biològica, inclou una etapa premanifesta (és a dir, clínicament silenciosa) que normalment no és observable excepte quan es detecten anomalies dels biomarcadors relacionats amb la malaltia. Aquestes anomalies dels biomarcadors, si estan presents, serveixen com a primera (i única) indicació que el procés de la malaltia ha començat. L'etapa premanifesta pot anar seguida d'una etapa prodròmica que es caracteritza per un deteriorament lleu motor, cognitiu o conductual (MMI, MCI o MBI, respectivament); l'etapa prodròmica és més probable que s'observi en individus amb malaltia que progressa més lentament. Al seu torn, aquesta etapa clínica prodròmica dóna pas a l'ELA clínicament manifesta. El terme llavors transició descriu la transició de l'estadi premanifest a l'etapa prodròmica, i el terme fenoconversió descriu la transició a l'ELA clínicament manifesta. El gradient ombrejat reflecteix el fet que aquests períodes existeixen al llarg d'un continu. Tingueu en compte que la xifra no està dibuixada a escala, ja que la durada relativa de cada període és en gran part desconeguda i pot variar entre individus.

Insuficiència motriu lleu prodròmica

L'ELA clínicament manifesta va precedida, almenys en alguns pacients, d'una etapa prodròmica que es caracteritza per símptomes inespecífics (p. ex. rampes musculars, reducció de la tolerància a l'exercici), signes (p. anomalies (per exemple, ones agudes positives en un múscul d'un sol membre o músculs toràcics paraespinals) en absència de debilitat muscular progressiva. És important destacar que per complir els criteris d'una malaltia prodèrmica, aquestes troballes, que representen una desviació de l'espectre de la fisiologia saludable, haurien de ser insuficients per permetre que un neuròleg experimentat declari l'aparició inequívoca de l'ELA clínicament manifesta i no haurien de ser òbviament atribuïbles. a una altra causa. Per analogia amb les síndromes clíniques reconegudes de MCI i MBI en altres malalties neurodegeneratives, hem proposat el terme deteriorament motor lleu (MMI) per descriure aquest període prodròmic. Cal destacar que les manifestacions prodròmiques encara es consideren "presimptomàtiques" ja que són insuficients per permetre determinar que ha sorgit la malaltia clínicament manifesta. Suggerim el terme després transició per descriure l'aparició inicial d'un deteriorament lleu i el canvi de l'etapa premanifesta a la prodròmica de la malaltia pre-simptomàtica. La justificació d'aquest terme és múltiple: diferencia l'aparició de l'IMM de l'evidència clínica clara d'ELA; captura l'observació essencial que el MMI té un fenotip evident; i encarna la noció que l'individu està entrant en una etapa de transició (per exemple, MMI). Com es comentarà a continuació, aquest mateix marc també és aplicable als primers canvis en la cognició/comportament en la DFT prodròmica i l'ELA. El moment d'aparició d'aquestes manifestacions prodròmiques pot ser difícil de definir, ja sigui perquè són insidiosos o perquè són observats post hoc per l'examinador en lloc de ser informats en temps real pel subjecte. Com a tal, operacionalment, sovint només és factible declarar que s'ha produït la transició que definir quan es va produir.

Fenoconversió a esclerosi lateral amiotròfica

La fenoconversió, la transició entre les fases pre-simptomàtica i simptomàtica de la malaltia, pot sorgir de l'etapa prodròmica o, en absència d'un pròdrom, directament de l'estat premanifest. Operacionalment, la fenoconversió es defineix per l'aparició de símptomes o signes motors objectius (clínics o EMG) que un avaluador entrenat interpretaria raonablement com una evidència inequívoca d'ELA clínicament manifesta. L'aparició sobtada de debilitat focal, derivada d'un rerefons de normalitat, es pot identificar fàcilment com a evidència de fenoconversió, especialment amb la confirmació posterior de la disfunció de la neurona motora basada en exàmens clínics i EMG poc després de l'aparició dels símptomes. En aquests casos, pot ser que no hi hagi un període prodròmic aparent de MMI, i el moment de la fenoconversió es pot determinar de manera fiable. Per contra, quan els símptomes inespecífics sorgeixen gradualment i les troballes clíniques o EMG s'acumulen amb el temps, la determinació de la fenoconversió es pot basar en la totalitat de l'evidència acumulada fins ara. En aquestes circumstàncies, sovint només és factible declarar que s'ha produït la fenoconversió que no pas definir quan es va produir (amb les implicacions consegüents per a l'ús de la fenoconversió com a assaig clínic derivat de la incertesa que existeix quan els descobriments motors lleus són la manifestació d'alguna co -malaltia existent/confusa.

Taula 1 Avaluació neuropsicològica del DCL en ELA presimptomàtica

Manifestacions cognitives/conductuals abans de la fenoconversió a esclerosi lateral amiotròfica

Disfunció de l'espectre frontotemporal en l'esclerosi lateral amiotròfica

Els portadors de determinades mutacions genètiques (per exemple, C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) poden desenvolupar ELA, FTD o ambdues coses. Aquells que el fenomen es converteix en FTD manifestada clínicament probablement passen per una etapa pre-manifesta, així com per una etapa prodròmica durant la qual hi ha alteracions de la cognició (inclòs el llenguatge) o del comportament que representen una desviació de la normal, però que són de gravetat insuficient per justificar una diagnòstic de FTD. Tot i que existeixen criteris que descriuen el deteriorament cognitiu i del comportament en persones amb ELA (ALSci/ALSbi),111,150 actualment no hi ha un mètode per caracteritzar aquestes característiques neuropsicològiques en portadors de mutacions gèniques sense ELA. A partir de la literatura sobre la malaltia d'Alzheimer, suggerim el terme MCI per descriure també els canvis cognitius primerencs que poden precedir a la FTD, destacant que, si bé aquests dèficits es produeixen amb més freqüència en els dominis executius i lingüístics, altres dominis també es podrien veure afectats i s'haurien d'abordar mitjançant proves formals. Per analogia amb MCI, recomanem el terme MBI per reflectir l'aparició de comportaments (per exemple, apatia, desinhibició) que reflecteixen una desviació de la normalitat, però que no justifiquen un diagnòstic de DFT. En ambdós casos, les pertorbacions representen un canvi clar respecte al nivell de funcionament anterior. Les persones que compleixin els criteris de MCI i MBI rebran ambdues classificacions. Tot i que conceptualment és senzill, definir operacionalment MCI i MBI en el context de l'ELA pre-simptomàtica és un repte. Aquí oferim recomanacions àmplies per fer aquestes avaluacions i per determinar l'aparició de MCI o MBI. Cal destacar la diferència entre ALSci/ALSbi i MCI/MBI: les seves designacions s'apliquen, respectivament, a aquells que tenen i als que no han desenvolupat ELA clínicament manifesta.

Deteriorament cognitiu lleu prodròmic

El nostre marc conceptual per caracteritzar la MCI difereix una mica de l'utilitzat per la comunitat FTD, que es basa en gran mesura en el judici clínic d'un neuròleg del comportament, combinat amb informes subjectius d'informants i resultats de proves neuropsicològiques. En canvi, en l'estudi de l'ELA presimptomàtica, ens basem en l'avaluació neuropsicològica objectiva formal, realitzada o supervisada per un neuropsicòleg qualificat, com a mitjà principal per avaluar la cognició. Aquest enfocament es basa en la consideració pràctica que els neuròlegs de l'ELA poden sentir-se menys còmodes que els neuròlegs cognitius/conductuals en confiar en els judicis clínics de MCI. A més, mentre que les queixes cognitives subjectives es poden manifestar en l'etapa prodròmica, aquests símptomes també poden ser inespecífics i de significació incerta. A més, les queixes cognitives subjectives poden estar absents malgrat un declivi cognitiu clínicament significatiu a causa d'una consciència limitada. Per tant, hem optat per classificar com a "incertes" aquells que només presenten símptomes cognitius subjectius i aquells amb dèficits en les proves neuropsicològiques (si representen un canvi de la funció premòrbida) o on es detecta un descens clínicament significatiu en les proves neuropsicològiques (fins i tot en absència). de deteriorament) entre aquells amb un alt funcionament premòrbid, com MCI.

L'avaluació neuropsicològica formal hauria d'incloure proves integrals que: (i) avaluïn tots els dominis cognitius principals (executiu, llenguatge, memòria i visuoespacial); (ii) inclou un nombre adequat de proves per domini, en funció de la complexitat del domini; i (iii) utilitza mesures estandarditzades amb dades normatives adequades per edat, educació, sexe i raça/ètnia sempre que sigui possible. El nostre enfocament (taula 1) d'aquesta avaluació s'ajusta a aquests principis i es basa en l'experiència de l'estudi de l'ELA familiar pre-simptomàtica (Pre-fALS). avaluació com l'Edimburg Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 o una bateria similar139–141 que és sensible al deteriorament de l'ELA i la FTD i per a la qual existeixen normes establertes, tenen versions alternatives i han publicat índexs de canvi fiables per permetre una avaluació longitudinal continuada. fins i tot després de la fenoconversió a ALS o FTD. L'evidència que el nivell actual de funcionament cognitiu representa un descens respecte a un nivell anterior és essencial. Això es pot determinar en funció de qualsevol de les tres mètriques. El primer és una demostració de la disminució longitudinal de l'avaluació neuropsicològica en sèrie. Això requereix seleccionar proves per a les quals es pugui definir un canvi clínicament significatiu (per exemple, un índex de canvi fiable,142 una fórmula estandarditzada basada en la regressió143 o un índex de desviació estàndard144) la consideració dels efectes de la pràctica, que poden emmascarar el descens; i reconeixement i control dels factors de confusió. Alternativament, es pot utilitzar una disminució d'una estimació del funcionament cognitiu previ, avaluada al principi, mitjançant proves estandarditzades (p. ex. Test de lectura per a adults d'Amèrica del Nord145 o Test de funcionament premòrbid146,147) o mètodes basats en la demografia (p. ex. Índex Barona148). Quan estiguin disponibles, les diferències entre el coeficient intel·lectual premòrbid estimat i el rendiment en proves neuropsicològiques es poden examinar mitjançant equacions de predicció establertes. Alternativament, ambdues puntuacions es poden estandarditzar amb una diferència de dues desviacions estàndard que representen un clar descens significatiu.149 Finalment, en absència de mesures objectives de declivi, es podria basar en l'evidència del canvi basada en altres fonts d'informació (p. ex., entrevista amb participants, deteriorament cognitiu informat per si mateix o per informants, o mesures com el CDRVR més NACC FTLD). No obstant això, la informació d'aquestes fonts és difícil d'operar, ja que la interpretació requereix judici clínic per determinar l'impacte dels factors de confusió (per exemple, mala visió del subjecte de prova, fiabilitat de l'informant incerta), i això, al seu torn, és difícil d'estandarditzar entre els avaluadors i la investigació. centres. Suggerim que la MCI en el context dels portadors de mutacions de l'ELA es pot definir a partir de l'evidència de deteriorament amb una disminució significativa en almenys dues proves que avaluen dos o més processos cognitius diferents, o una sola mesura de la fluïdesa de les lletres a causa de la seva sensibilitat a l'hora de detectar el deteriorament cognitiu. en ALS150 (Fig. 3). Els que tenen un funcionament premòrbid elevat es poden classificar segons els mateixos criteris fins i tot en absència de deteriorament. Deteriorament conductual lleu prodròmic El principal mitjà per avaluar la conducta és una entrevista amb un informant fiable (per exemple, l'entrevista de comportament ECAS,136 el Frontal Behavioral Inventory151). que per a la cognició. Si una entrevista no és possible, l'informant pot proporcionar informació sobre els canvis de comportament mitjançant un formulari validat d'autocompletar (p. ex. Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Es poden utilitzar altres mètodes de suport per a la recollida de dades o fonts d'informació, inclòs l'autoinforme dels participants dels canvis de comportament, assenyalant que la manca de coneixement és habitual. També es poden utilitzar informes d'observadors de comportament durant les trobades clíniques/d'investigació, assenyalant l'abast i la sensibilitat limitats d'aquestes observacions, així com la incapacitat de determinar si els comportaments observats representen un canvi. Els comportaments d'interès inclouen l'apatia, la desinhibició, la pèrdua de simpatia/empatia, els comportaments ritualistes/compulsius (perseveració) i la hiperoralitat, però no la depressió i l'ansietat.91 Com que l'avaluació del deteriorament del comportament es basa normalment en mesures subjectives, cal posar més èmfasi en el judici clínic. (per exemple, per determinar la responsabilitat d'un informant o la influència de les variables de confusió), i això es pot aconseguir millor mitjançant una reunió formal de consens multidisciplinar. En absència de literatura publicada per informar de la utilitat relativa d'aquests diferents enfocaments per recopilar informació sobre el deteriorament del comportament, suggerim definir MBI basant-se en l'evidència de canvis en un o més comportaments en una entrevista estandarditzada o un qüestionari autocompletat validat, completat per un informant fiable o el participant (Fig. 3).

Extracte de Cistanche en pols

Diferenciació "lleu" de "incert"

En reconèixer MCI i MBI com a estats prodròmics que potser no sempre progressen cap a FTD, és essencial diferenciar el deteriorament lleu dels casos incerts. La incertesa pot sorgir quan: (i) no està clar si el deteriorament representa un canvi respecte a un nivell de funcionament anterior (per exemple, l'avaluació cognitiva en una única prova cognitiva (exclosa la fluïdesa de les lletres); o (iii) no està clar si els dèficits o comportaments observats. pot ser atribuïble a factors de confusió (p. ex., depressió). Per a la MCI, la incertesa també pot sorgir quan l'evidència de declivi cognitiu s'obté únicament a partir d'informes subjectius i/o informants. Per a la MBI, la incertesa pot sorgir quan els comportaments representen un exemple "extrem" d'un estil de personalitat de llarga data o una única instància de comportament anormal que es pot atribuir a un conjunt específic de circumstàncies. Es consideren normals els casos amb evidència mínima o nul·la de deteriorament o disminució.

Altres consideracions

Biomarcadors pre-simptomàtics d'esclerosi lateral amiotròfica

Atès que l'ELA presimptomàtica es caracteritza, per definició, per l'absència o l'escassetat de manifestacions clíniques (etapes premanifestes i prodròmiques, respectivament), els biomarcadors són eines essencials per estudiar aquesta fase de la malaltia. La primera aparició d'anomalies dels biomarcadors, per exemple, pot servir per caracteritzar que la malaltia pre-simptomàtica ha començat, i els canvis longitudinals en aquests biomarcadors poden servir com a predictors d'importància crítica de quan podria aparèixer la malaltia clínicament manifesta. En individus amb risc genètic d'ELA, els neurofilaments han emergit (fins ara) com els biomarcadors més prometedors de la fenoconversió imminent a l'ELA manifestada clínicament, basant-se en: (i) la facilitat amb què es poden mesurar els neurofilaments en sèrum/plasma; (ii) maduresa tècnica dels assajos disponibles amb alta sensibilitat i canvis pre-simptomàtics de concentració abans de l'aparició de manifestacions clíniques de la malaltia.155,156 Segons els assajos disponibles actualment, NfL sembla superior a pNfH: entre els portadors de mutacions gèniques que progressen a clínicament. malaltia manifesta, els nivells de NfL (però no sempre pNfH) s'eleven per sobre d'un llindar normatiu abans de la fenoconversió.155,156.

Figura 3 Arbre de decisió per a la classificació de MCI i MBI en ELA presimptomàtica. Un enfocament per determinar la presència de MCI i MBI, basat en els resultats de proves neuropsicològiques formals i una entrevista amb un informant fiable. Aquest arbre de decisió posa èmfasi en la necessitat de documentar els canvis en la cognició i el comportament i incorpora un enfocament jeràrquic per ponderar dades de diferents fonts. Aquestes directrius també distingeixen el deteriorament lleu dels casos en què hi ha incertesa sobre el deteriorament cognitiu o conductual.

Assajos de prevenció de l'esclerosi lateral amiotròfica

Un assaig clínic que prova si una terapèutica experimental prevé (o retarda) l'aparició de l'ELA clínicament manifesta podria utilitzar un canvi en el biomarcador com a mesura de resultat principal. En absència de marcadors substituts validats, la mesura de resultat primari més adequada hauria de ser la clínica (per exemple, la conversió del fenol), analitzada com a temps fins a la fenoconversió o com a freqüència d'ocurrència de fenoconversió dins d'un període definit. Independentment de la mesura del resultat principal, a causa de la baixa taxa general de fenoconversió anual fins i tot entre els portadors de mutacions del gen ALS, serà necessari enriquir la cohort de l'assaig. Com que el poder d'un estudi amb fenoconversió com a component central del resultat primari depèn del nombre d'esdeveniments, els criteris d'elegibilitat haurien d'enriquir les persones amb més probabilitats de convertir-se en el període de seguiment. Alguns criteris d'elegibilitat a considerar inclouen el genotip, la concentració de neurofilaments i l'edat. Les estratègies d'enriquiment, per descomptat, poden complicar la interpretació i la generalització dels resultats de l'assaig a segments de la població que van ser exclosos de l'assaig. Per exemple, les suposicions sobre les taxes de fenoconversió i el curs temporal de l'augment de la NfL sèrica probablement difereixen entre aquells amb mutacions SOD1 associades a una malaltia que progressa ràpidament i a una progressió lenta.156 Com que els assajos de prevenció de malalties són difícils d'implementar, s'han de tenir en compte els elements adaptatius del disseny de l'estudi. Els exemples inclouen dissenys seqüencials de fase II/III i grups que permeten deixar caure un braç de tractament durant l'assaig si probablement és inútil, i la reestimació de la mida de la mostra basada en dades provisionals. Aquests dissenys requereixen una àmplia planificació i organització per superar els reptes logístics i de procediment. Tenint en compte el repte d'identificar un nombre suficient de persones amb ELA presimptomàtica, especialment si l'assaig té un disseny d'enriquiment que només inclou un subconjunt d'aquesta població, podria ser útil incorporar informació d'estudis d'història natural per complementar el grup placebo aleatoritzat. utilitzant un enfocament bayesià o freqüentista, tot i que això no està exempt de reptes.157–159 Això podria reduir els requisits de mida de la mostra, però requeriria dades d'història natural acuradament documentades de persones que compleixin els criteris d'elegibilitat per a l'assaig.127 A més. , l'àmplia àrea geogràfica sobre la qual és probable que es distribueixin els participants de l'estudi proporciona un incentiu per incorporar avaluacions remotes, en la mesura que es puguin fer amb rigor. Aquest enfocament és especialment important en el context de l'actual crisi sanitària global de la COVID-19. Afortunadament, el sèrum i el plasma es recullen fàcilment a l'entorn domèstic mitjançant un servei de flebotomia remota, i els analits com NfL són robusts per als factors preanalítics que poden veure's afectats per la recollida remota.

Assessorament genètic i biomarcador

Les recomanacions publicades per a proves genètiques i assessorament per a l'ELA presimptomàtica es basen en l'experiència de l'estudi PrefALS.128 A més de les persones que ja se sap que porten una mutació del gen de l'ELA, l'estudi Pre-fALS inscriu els participants en grups de divulgació i no divulgació, basat en l'elecció dels participants d'aprendre els resultats de les proves genètiques, amb assessorament previ a la decisió que s'ofereix a aquells amb preferències incertes. Per contra, un assaig de prevenció de malalties gairebé segur que només matricularia individus amb una mutació genètica confirmada i revelada. L'assessorament previ a la decisió durant el cribratge de la prova ajudaria els participants potencials a decidir si opten per la divulgació i procedir amb l'assessorament previ a la prova. Aquest pas addicional d'assessorament pot ser especialment important donada la possibilitat de pressió (per exemple, dels membres de la família) per participar en un judici. L'assessorament hauria d'incloure una discussió sobre les consideracions legals en el context de com es gestionaran els resultats genètics a la història clínica, així com les garanties regionals que hi puguin haver per protegir aquesta informació. Dins dels EUA, les lleis estatals individuals varien pel que fa a les proteccions legals proporcionades, inclosa la legislació sobre privadesa i antidiscriminació. A més, els estudis realitzats fora dels EUA haurien de tenir en compte les normes legals i ètiques específiques d'aquesta àrea geogràfica. Els coneixements de l'assessorament genètic també poden informar les millors pràctiques per a la divulgació dels resultats dels biomarcadors, especialment si el biomarcador s'utilitza per determinar l'elegibilitat dels assaigs. Comunicar el risc basat en els resultats dels biomarcadors, com els nivells de neurofilaments plasmàtics, és cada cop més complex que compartir els resultats de les proves genètiques donada: (i) la (actual) major incertesa sobre les implicacions clíniques d'aquestes dades de biomarcadors; i (ii) que, a diferència dels resultats genètics, que són en gran part estàtics (un individu porta o no una mutació patògena, tot i que reconeixen que una variant de significació incerta es pot "actualitzar" a patògena a mesura que sorgeix més informació), els resultats dels biomarcadors és probable que canviï amb el temps. Per tant, pot ser que s'hagi de repetir l'assessorament sobre biomarcadors, especialment quan sorgeixen nous resultats. De manera similar a les millors pràctiques en assessorament genètic, el consentiment hauria d'estar plenament informat i lliure de coacció, i pot ser que s'hagi de revisar abans de la divulgació de noves dades de biomarcadors. Els avantatges, els inconvenients i les implicacions de l'aprenentatge dels resultats s'han d'explicar i reforçar completament per escrit. S'ha d'avaluar adequadament la preparació psicosocial per sotmetre's a proves genètiques i rebre resultats, i cal una infraestructura per donar suport i gestionar l'impacte psicosocial potencial de l'aprenentatge dels resultats dels biomarcadors (normals o anormals).

Taula 2 Proteccions que ofereixen la Llei de no discriminació de la informació genètica, la Llei de cura assequible i la Llei dels nord-americans amb discapacitat als EUA

Consideracions ètiques, legals i socials

Abans hem destacat la importància d'una sèrie de qüestions ètiques, legals i socials que sorgeixen de l'estudi d'una població amb risc genètic d'ELA: l'avaluació de la preparació psicosocial per sotmetre's a proves genètiques; les implicacions personals i familiars de l'aprenentatge de l'estat genètic; les possibles repercussions per a l'assegurança laboral, de salut i d'invalidesa; la importància d'una separació estricta entre la investigació i els registres mèdics per minimitzar el potencial de discriminació i el compromís de comunicar un diagnòstic d'ELA si apareix una malaltia clínicament manifesta, respectant així el dret a conèixer els participants i permetre l'inici d'un tractament precoç o la participació en assaigs terapèutics.128,129,133 Històricament, es pensava que els individus amb un risc genètic elevat d'ELA tenien o no tenien ELA clínicament manifesta. El reconeixement de la malaltia prodròmica (MMI) com a síndrome clínica intermèdia, però, planteja nous reptes ètics, concretament, què comunicar quan es diagnostica l'IMM i com transmetre aquesta informació, alhora que equilibra l'autonomia de l'individu i la seva necessitat de prendre decisions sanitàries òptimes. d'una banda, amb el potencial de precipitar estrès, ansietat, depressió i possibles idees suïcides de l'altra. En el context d'un estudi d'investigació, el consentiment informat hauria d'indicar explícitament si es comunicarà l'aparició de l'IMM o la fenoconversió a l'ELA. A més, tant en entorns de recerca com clínics, aquesta comunicació s'ha de fer sempre en el context de l'assessorament que inclogui una discussió tant de les incerteses sobre la implicació d'un diagnòstic d'IMM com de la probabilitat de fenoconversió. El reconeixement de l'IMM com a entitat clínica i l'aparició de biomarcadors no genètics de l'ELA presimptomàtica i altres trastorns neurodegeneratius plantegen reptes únics rellevants per a la possible discriminació laboral i d'assegurances. Aquests riscos s'incrementen quan l'estat prodròmic o els resultats dels biomarcadors es documenten a la història clínica o es comuniquen als participants de l'estudi, que poden revelar aquesta informació de manera intencionada o no a empresaris o asseguradores. Als EUA, les lleis federals ofereixen una certa, però insuficient, protecció (és a dir, la Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA),130 la Americans with Disabilities Act i la Affordable Care Act]. L'eficàcia de les proteccions contra la discriminació basada en l'estatus dels biomarcadors depèn de definicions de malaltia i deteriorament funcional (taula 2) Per exemple, GINA ofereix proteccions en el context del risc genètic de malaltia, però només mentre la malaltia encara no s'hagi manifestat.131 GINA no defineix "manifestació de la malaltia", deixant espai. per a la interpretació sobre evidències de biomarcadors no genètics de malaltia o d'un estat prodròmic com ara MMI. De la mateixa manera, la Llei dels nord-americans amb discapacitat prohibeix les decisions laborals discriminatòries basades en una discapacitat [42 USCA §12112(a)]. Tot i que es podria aventurar arguments que un L'estat prodròmic o els marcadors preclínics dels trastorns neurodegeneratius s'han d'etiquetar explícitament com a discapacitat a efectes de la Llei dels nord-americans amb discapacitat, l'enfocament conservador seria assumir que les proteccions de la Llei dels nord-americans amb discapacitat no s'apliquen actualment a la malaltia prodròmica o l'estat de biomarcador. Finalment, la Llei d'atenció assequible protegeix les pràctiques de subscripció deslleials per a l'assegurança mèdica basades en "condicions preexistents", però no per a l'assegurança de vida i assistència a llarg termini. Per tant, si les asseguradores de vida o d'atenció a llarg termini són informades de l'estat prodròmic o de biomarcador d'una persona, ja sigui mitjançant sol·licituds d'expedient mèdic o divulgació per part de la persona, se'ls pot permetre utilitzar la informació com a motiu per denegar una sol·licitud de pòlissa o per cobrar. primes prohibitivament altes. L'ús d'un certificat de confidencialitat en estudis de recerca pot mantenir fora de la història clínica la malaltia prodròmica, així com la informació genètica i de biomarcadors. Tanmateix, des d'una perspectiva legal, no està clar si algú que ha conegut el seu estat prodròmic, genètic o biomarcador exclusivament a través de la participació en la investigació que empra un certificat de confidencialitat té l'obligació de revelar aquesta informació a un assegurador. La incertesa jurídica en aquesta àrea també es reflecteix fora dels EUA. Per tant, és essencial que els investigadors i els metges avaluïn els possibles beneficis i riscos associats a la divulgació i estableixin pràctiques que s'apliquen de manera coherent en un estudi o entorn clínic. A més, els possibles riscos discriminatoris són un component crític de les proves genètiques i de biomarcadors i s'han de discutir abans d'oferir les proves. A mesura que els avenços de la investigació milloren la nostra capacitat d'identificar aquells en risc de patir una malaltia manifesta abans de l'aparició d'una malaltia clínicament manifesta, els investigadors i els metges s'enfrontaran a un nombre creixent de reptes ètics en el context dels procediments de consentiment, la documentació dels resultats en la investigació i els registres mèdics i la divulgació. resultats als individus. Cal treballar més per incorporar, al procés de consentiment informat, una discussió sobre les possibles conseqüències socials i legals abans de la prova. A més, es necessiten investigacions i educació per preparar els metges i els investigadors sobre com divulgar els resultats i comunicar el risc als pacients i als participants de la investigació.132

Conclusió

El camí cap a la prevenció de l'ELA va començar amb l'estudi minuciós de la malaltia presimptomàtica en individus amb risc genètic d'ELA. L'enfocament d'aquest assaig en portadors asimptomàtics de mutacions SOD1 altament penetrants associades a una malaltia ràpidament progressiva es deu a dos factors clau. En primer lloc, la fenoconversió a l'ELA manifestada clínicament és generalment brusca i hem observat el major nombre d'esdeveniments de fenoconversió en aquest subgrup de la cohort Pre-fALS. En segon lloc, la comprensió del curs temporal dels nivells de NfL basats en sang durant la fase pre-simptomàtica de la malaltia i el valor predictiu d'un augment de NfL per a una fenoconversió imminent és més avançada en aquest subgrup. A més, l'oligonucleòtid antisentit SOD1 administrat intratecalment està preparat per a la investigació en aquesta població donada l'evidència emergent de la seva seguretat i eficàcia potencial en la població SOD1 simptomàtica.135 A més d'avançar en la comprensió de l'ELA pre-simptomàtica i la fenoconversió entre aquest subconjunt de SOD1. portadors de mutacions, també hem posat llum sobre l'etapa pre-simptomàtica de la malaltia entre altres portadors de mutacions. En particular, vam observar la presència d'un període prodròmic de deteriorament motor, cognitiu o conductual lleu que precedeix la fenoconversió a la malaltia clínicament manifesta. Tot i que l'evolució més gradual de la malaltia en aquestes poblacions planteja reptes per definir operativament la conversió, el reconeixement d'aquesta etapa prodròmica és vital per configurar i perfeccionar el nostre pensament sobre com evoluciona la malaltia pre-simptomàtica cap a una malaltia clínicament manifesta, cosa que, sobretot, informarà. futurs esforços d'intervenció terapèutica primerenca (i prevenció de malalties). Si bé l'estudi dels portadors de mutacions gèniques ofereix l'oportunitat més propera per prevenir potencialment l'aparició clínica de l'ELA genètica, l'objectiu a llarg termini és prevenir totes les formes d'ELA. Tanmateix, per potenciar l'estudi de la malaltia pre-simptomàtica en poblacions amb risc de desenvolupar ELA esporàdica, primer caldrà identificar factors de risc no genètics i ampliar el repertori de biomarcadors disponibles. Tot i que l'estudi de neurofilaments en portadors de mutacions ha proporcionat una primera visió de l'ELA pre-asimptomàtica i probablement serà informatiu per a la forma no genètica de la malaltia, el descobriment de biomarcadors addicionals, inclosos els que reflecteixen la patologia subjacent del TDP-43 o marcadors que reflecteixin mecanismes compensatoris més amplis, seran clau. A més, el descobriment de marcadors clínics prodròmics que prediuen l'aparició futura de l'ELA clínica, semblants al progrés realitzat en la malaltia de Parkinson, podria ser transformador per facilitar l'estudi de l'ELA esporàdica pre-simptomàtica i la prevenció del seu inici clínic. Els reptes per davant són importants. Tanmateix, podem obrir un camí a partir del que hem après a través de l'estudi d'altres malalties neurodegeneratives, així com l'estudi d'individus amb risc genètic d'ELA. Creiem que aquest és el full de ruta per a la intervenció primerenca, potser fins i tot la prevenció de totes les formes d'ELA.