Hemangioblastoma primari del ronyó amb anàlisis moleculars mitjançant seqüenciació de nova generació: informe de cas i revisió de la literatura
May 24, 2023
Resum
1. Antecedents
L'hemangioblastoma és un tumor mesenquimal indolent que es presenta amb més freqüència al sistema nerviós central (SNC), però també pot sorgir extraneuraxialment, com a part de la malaltia de Von Hippel-Lindau (VHL) o en tumors esporàdics. Els hemangioblastomes extraneuraxials es produeixen fora del sistema nerviós central. Inclou tumors que sorgeixen de les estructures nervioses para-neuraxials i dels òrgans viscerals. L'hemangioblastoma esporàdic del ronyó, un subconjunt rar d'hemangioblastomes extraneurals, és una neoplàsia renal poc reconeguda. Només hi ha hagut 25 casos descrits fins ara a la literatura en anglès. Informem aquí un tumor esporàdic addicional en un pacient sense malaltia de VHL.
2. Presentació de casos
Es va trobar que un mascle de 61-anys que presentava una hematúria grossa tenia una massa renal de 3,5 cm al pol central i inferior lateral del ronyó esquerre a l'urograma de tomografia computada. El pacient es va sotmetre a una nefrectomia parcial per la massa. L'examen patològic va mostrar un tumor no encapsulat ben circumscrit, format per làmines de grans cèl·lules poligonals travessades per una rica xarxa vascular. Les cèl·lules tumorals mostraven un citoplasma eosinòfil clar i nuclis suaus en general. El diagnòstic d'hemangioblastoma es va confirmar mitjançant una immunotinció positiva per alfa-inhibina, S100, enolasa específica de neurona i PAX8. No es van detectar mutacions gèniques significatives, inclosos els canvis en el gen VHL i el nombre de còpies, al tumor mitjançant la seqüenciació de nova generació que recolza el diagnòstic d'hemangioblastoma renal esporàdic.
3. Conclusió
L'hemangioblastoma renal esporàdic és un subconjunt rar d'hemangioblastomes extraneurals. Informem d'un d'aquests tumors en un pacient sense evidència clínica o molecular de malaltia VHL. Es va revisar la literatura per entendre millor les característiques clíniques, radiològiques, patològiques i moleculars d'aquesta neoplàsia. La majoria dels hemangioblastomes renals van mostrar una immunotinció positiva per a PAX8, la qual cosa dóna suport a la idea que els perfils immunitaris dels hemangioblastomes extraneurals poden variar segons els llocs d'origen. El diagnòstic de l'hemangioblastoma renal és un repte a causa de la seva raresa i de les característiques microscòpiques i immunofenotípiques superposades amb altres tumors renals, inclòs el carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares. En alguns casos, poden ser necessaris estudis moleculars o genètics per obtenir un diagnòstic precís. Com que l'hemangioblastoma renal és clínicament benigne, el reconeixement d'aquesta entitat patològica és important per evitar un sobretractament innecessari.
Paraules clau
Hemangioblastoma renal, malaltia de Von Hippel-Lindau, seqüenciació de nova generació
Feu clic aquí per obtenir el metge del ronyó【Cistanche】
Fons
L'hemangioblastoma és un tumor indolent de cèl·lules mesenquimàtiques que es presenta amb més freqüència al sistema nerviós central (SNC), principalment al cerebel. La majoria dels tumors són esporàdics, mentre que un 20-30 per cent es produeix en pacients amb malaltia de Von-Hippel-Lindau (VHL) [1]. Els hemangioblastomes extraneuraxials (hemangioblastomes que es produeixen fora del sistema nerviós central), inclouen tumors que sorgeixen de les estructures paraneuraxials, teixits tous, ossos i òrgans viscerals. Els hemangioblastomes extraneurals semblen ser idèntics als hemangioblastomes del SNC morfològicament i immunofenotípicament, però hi ha certes diferències. L'hemangioblastoma renal és un subconjunt rar d'hemangioblastomes extraneurals, que sol produir-se en el context de la malaltia coneguda de VHL. Però, també pot ocórrer esporàdicament. Fins ara, només s'han descrit 25 casos d'hemangioblastomes renals esporàdics a la literatura en anglès [2–16]. Informem aquí un d'aquests tumors en un pacient sense evidència clínica o molecular de malaltia VHL i revisem la literatura per entendre millor les seves característiques clíniques, radiològiques, patològiques i moleculars. Atès que l'hemangioblastoma renal és clínicament benigne, el reconeixement correcte d'aquesta entitat patològica és important per evitar tractaments clínics innecessaris.
Cistanche tubulosa
Presentació de casos
Un home de {{0}}any va presentar un episodi d'hematúria grossa sense febre, dolor de flanc, dolor al orinar, pèrdua de pes o símptomes neurològics. El pacient tenia antecedents mèdics de malaltia coronària i hipertensió ben controlada. Un urograma de tomografia computada (TC) va mostrar una massa de 3,5 x 2,1 x 1,3 cm, que millorava arterial, al pol mitjà i inferior lateral del ronyó esquerre, juntament amb un càlcul ramificat als calzes renals del pol inferior esquerre. Aquestes troballes eren sospitoses per al carcinoma de cèl·lules renals. L'examen de laboratori va revelar creatinina normal. No hi havia antecedents familiars de malaltia VHL o malalties neoplàsiques. Es va realitzar una cistoscòpia i no va revelar cap tumor a la uretra, la bufeta o l'urètre. Un mes després, el pacient es va sotmetre a una nefrectomia parcial esquerra laparoscòpica. Un examen general de l'exemplar va revelar una massa rodona ben circumscrita però no encapsulada, de 3,0 x 2,1 x 1,3 cm. Les superfícies tallades van revelar que el tumor era de color blanc marró, amb fibrosi parcial i hemorràgia lleu. Histològicament, amb poca potència, el tumor estava lleugerament lobulat, travessat per una xarxa vascular prominent amb vasos sanguinis de parets primes (Fig. 1B), en un fons d'estroma hialinitzat i escleròtic (Fig. 1A). A alta potència, les cèl·lules tumorals eren de mida lleugerament variable, de forma oval a poligonal i amb abundant citoplasma clar a eosinòfil (Fig. 2A i B) amb vacúols fins ocasionals (Fig. 2C) i glòbuls hialins eosinòfils (Fig. 2D). ). La majoria dels nuclis de cèl·lules tumorals eren suaus amb nuclèols discrets, tot i que hi havia un pleomorfisme lleu focal. No hi havia necrosi tumoral ni figures mitòtiques. Immunohistoquímicament, les cèl·lules tumorals expressaven de manera difusa S100 (Fig. 3A), alfa-inhibina (Fig. 3B), enolasa específica de neurones (NSE), vimentina i PAX8 (Fig. 3C). AE1/AE3 només va mostrar una tinció citoplasmàtica focal feble. Les cèl·lules tumorals eren negatives per a l'antigen de membrana epitelial (EMA), anhidrasa carbònica 9 (CA9), CD10, KRT7, CD117, p504s, sinaptofisina, cromogranina, melanina A, HMB45 i factor esteroidogènic 1 (SF-1). La tinció de Ki-67 va mostrar un índex proliferatiu molt baix (<1%). Extracted genomic DNA from formalin-fixed paraffin-embedded material (50% tumor cellularity) was submitted for next-generation sequencing (NGS) using the Oncomine Comprehensive Plus panel (ThermoFisher) enabling the detection of variants in the full coding sequence of 227 genes and hot spots of 165 genes, and the detection of copy number variants of 333 genes, including the entire coding sequence of VHL. Two variants of uncertain significance were detected in NOTCH1 (c.6061G>T, p.V2021F, variant allele frequency = 52%) and APC (c.7459T>C, p.S2487P, freqüència d'al·lel variant=52 per cent), però no es van detectar canvis en el nombre de còpies. En general, les troballes histològiques, immunohistoquímices i moleculars van donar suport al diagnòstic d'hemangioblastoma esporàdic del ronyó. El curs postoperatori del pacient no va ser complicat i no hi va haver evidència de recurrència del tumor o metàstasi en el seguiment 10 mesos després de la cirurgia.
Discussió
L'hemangioblastoma és una neoplàsia benigna poc freqüent que es produeix principalment al SNC, especialment al cerebel. Els hemangioblastomes extraneuraxials són subconjunts rars d'hemangioblastomes que sorgeixen fora del SNC. Hi ha hagut uns 200 casos d'hemangioblastomes extraneurals reportats fins ara a la literatura, com a part de la malaltia VHL o com a tumors esporàdics, i fins a 140 casos eren d'estructures nervioses paraneuraxials [14]. L'hemangioblastoma primari esporàdic del ronyó és una neoplàsia encara més rara, amb només 25 casos trobats a la literatura en anglès [2–17]. Clínicament, l'hemangioblastoma renal esporàdic és una neoplàsia benigna, similar a altres subtipus d'hemangioblastoma extraneural i hemangioblastoma esporàdic del SNC.
Tal com es detalla a la taula 1, 25 pacients amb hemangioblastomes renals esporàdics eren adults i només un era un nen (diagnosticat als 16 anys) [5], amb una edat mitjana al diagnòstic de 48 anys, que oscil·lava entre els 16 i els 71 anys. Catorze pacients eren homes i 12 pacients dones (M: F=1.17). En 15 de 26 pacients, els tumors es van localitzar al ronyó dret i el pol superior era el lloc més comú. La mida mitjana del tumor va ser de 4,2 cm (rang 1,2-15 cm) [5, 11]. En general, el 60 per cent dels pacients eren asimptomàtics, el 24 per cent tenien hematúria, el 12 per cent va experimentar dolor lumbar o abdominal i només un pacient presentava símptomes sistèmics, com febre i pèrdua de pes [11]. Cap dels pacients inclosos en aquest estudi tenia malaltia de VHL. Un pacient amb possible malaltia de VHL [13] va ser exclòs de la revisió.
Com que aquest tumor és tan rar, hi ha descripcions mínimes de les seves característiques radiològiques. Ell et al. va descriure una millora nodular perifèrica a la fase corticomedul·lar, una millora centrípeta progressiva a les fases nefrogràfica i tardana i, de vegades, un "ompliment" complet en la fase retardada en 2 pacients amb hemangioblastomes renals [16].
Tots els tumors reportats es van extirpar quirúrgicament, gairebé tots (25/26) mostraven distribucions unilaterals i unifocals, amb una excepció [11] que era un pacient amb 3 lesions al ronyó esquerre (ronyó dret no afectat). Totes les lesions es van confirmar histològicament com a hemangioblastoma renal. Macroscòpicament, l'hemangioblastoma renal mostra una superfície de tall sòlida, ocasionalment quística [7]. Microscòpicament, de manera similar a l'hemangioblastoma del SNC, l'hemangioblastoma renal es compon de grans làmines de cèl·lules poligonals ben delimitades, amb una xarxa vascular prominent i arboritzada. Les cèl·lules tumorals són de mida variable amb un citoplasma clar a eosinòfil, que habitualment conté vacúols lipídics fins delimitats amb força. Es van informar de característiques rabdoides en un tumor [7]. La majoria dels tumors semblen suaus [2], però alguns tumors van mostrar pleomorfisme nuclear lleu a moderat [3]. Les figures mitòtiques eren rares en els tumors reportats.
Immunohistoquímicament, gairebé tots els hemangioblastomes renals van demostrar positivitat difusa per a l'alfa-inhibina (24/26), NSE (23/23), proteïna S100 (25/25) i vimentina (19/21) i negativitat per als marcadors neuroendocrins (sinaptofisina). , cromogranina A), marcadors melanocítics (HMB45, melan-A), marcadors endotelials (CD31, CD34) i marcadors mesotelials (calretinina, WT-1). En 3 dels 21 casos reportats, les cèl·lules tumorals van expressar una positivitat focal i irregular per a AE1/AE3 [10, 16], inclòs el tumor actual. La majoria dels hemangioblastomes renals no van mostrar cap immunoreacció per al múscul, com la desmina [2–4], però es va observar que dos tumors tenien una expressió focal de l'actina del múscul llis [2, 15]. Es va informar que CD10 era positiu en 7/16 tumors [7, 8, 10, 14, 15]. L'EMA va ser positiu en 5/15 tumors [4, 7, 8, 14, 15] i el CA9 va ser positiu en 3/4 tumors [4, 8, 12].
En el cas present, la positivitat nuclear difusa i forta de PAX8 es va observar en 8/14 tumors [10–12, 14–16], i PAX2 va ser positiu en 2 tumors reportats [8, 12]. PAX8 i PAX2 són factors de transcripció específics del llinatge cel·lular que tenen un paper crucial en l'organogènesi del ronyó [17]. Tots dos factors s'expressen en ronyons normals així com en moltes neoplàsies epitelials renals com el carcinoma de cèl·lules renals (RCC). Zhao et al, han proposat una hipòtesi que suggereix que el perfil immune dels hemangioblastomes extraneurals pot variar amb diferents llocs d'origen [10]. Amb les troballes de positivitat per a PAX8 i/o PAX2 en els 9 tumors esmentats anteriorment, estem d'acord amb la hipòtesi que els hemangioblastomes renals són capaços d'expressar antígens específics del ronyó.
Herba CistancheiExtracte de Cistanche
És probable que l'hemangioblastoma renal sigui un tumor del ronyó poc reconegut a causa de la seva raresa. Aquesta neoplàsia indolent es pot confondre amb diverses malalties malignes, com ara RCC de cèl·lules clares o angiomiolipoma epitelioide. El RCC de cèl·lules clares comparteix característiques morfològiques similars amb els hemangioblastomes renals, com ara un citoplasma clar i una xarxa vascular prominent. La característica més útil per diferenciar el RCC de cèl·lules clares de l'hemangioblastoma renal és l'absència de vacúols lipídics citoplasmàtics fins, que estan presents predominantment en l'hemangioblastoma renal. Immunohistoquímicament, el RCC de cèl·lules clares sol ser positiu per a AE1/AE3, EMA, CA9, CD10 i PAX8, però negatiu per alfa-inhibina, S100 i NSE. Tanmateix, per afegir a la confusió, Montironi et al [18] van informar de RCC de cèl·lules clares en 2 pacients amb un 60-70 per cent de cèl·lules tumorals que mostraven característiques semblants a l'hemangioblastoma. En els casos reportats, les cèl·lules tumorals expressaven alfa inhibina i S100 només a la part semblant a l'hemangioblastoma (no a la part RCC de cèl·lules clares), però PAX8, CD10 i RCC eren positius en ambdós components del tumor. Després de revisar acuradament la morfologia histològica en el nostre cas present, hem trobat un 10% de cèl·lules tumorals que mostren un citoplasma clar, però totes les cèl·lules tumorals es van tacar de manera consistent per a S100, alfa-inhibina, NSE, Vimentin i negatives per a CD10 i CA9. Aquestes troballes van donar suport a un diagnòstic d'hemangioblastoma renal. Un altre imitador important de l'hemangioblastoma renal és l'angiomiolipoma epitelioide, que també posseeix làmines de cèl·lules poligonals amb un citoplasma abundant i una rica xarxa vascular. La característica clau per diferenciar l'hemangioblastoma renal dels angiomiolipomes epitelioides és que els angiomiolipomes epitelioides solen mostrar citoplasma reticulat en lloc de citoplasma vacuolat que conté lípids. Immunohistoquímicament, els angiomiolipomies epitelioides solen ser positius per HMB45 i melan-A positius, però negatius per alfa-inhibina. Altres diagnòstics diferencials inclouen oncocitoma renal i teixit suprarenal ectòpic intrarenal. L'oncocitoma comparteix característiques morfològiques similars amb els hemangioblastomes, com ara el citoplasma eosinòfil i els glòbuls hialins eosinòfils, però els vacúols lipídics citoplasmàtics fins estan absents a l'oncocitoma. Immunohistoquímicament, l'oncocitoma sol ser positiu per a EMA, CD117 i PAX8, però negatiu per a CD10, alfa-inhibina i vimentina. El teixit suprarenal ectòpic intrarenal es pot trobar en el 6% de la població general. Normalment es compon de làmines o glàndules de cèl·lules amb vores cel·lulars diferents i abundant citoplasma espumós, travessat per vasos sanguinis intercalats en un patró sinusoïdal, amb característiques similars a l'hemangioblastoma. Tot i que les cèl·lules corticals suprarenals són positives per a la inhibina a, també mostren immunoreactivitat per a altres marcadors adrenocorticals com melan-A i SF-1, però són negatives per a PAX8, S100 i vimentina.
En alguns casos reportats, es van realitzar estudis de genètica molecular, incloent anàlisis de reacció en cadena de la polimerasa (PCR) per als exons del gen VHL (provat en 6 estudis, 9 pacients) [3, 6, 8, 12, 14, 15], pèrdua d'heterozigositat (LOH) per a gens del cromosoma 3p (provat en 2 estudis, 5 pacients) [12, 14] i hibridació in situ de fluorescència (FISH) per a la supressió del cromosoma 3p (provat en 1 estudi, 1 pacient) [8]. En general, no es va detectar cap mutació del gen VHL, pèrdua d'heterozigositat (LOH) del cromosoma 3p o supressió del cromosoma 3p en els 9 tumors reportats. Estem d'acord amb la hipòtesi proposada per Muscarella et al. que 1) els canvis genètics es poden localitzar a les regions intròniques o reguladores del gen VHL; 2) l'anomalia genètica pot implicar altres gens, que interactuen amb l'expressió del gen VHL; 3) mecanismes genètics tumorals alternatius [14]. Com que NGS es pot permetre un enfocament integral de perfils moleculars, vam presentar el tumor per a NGS que va interrogar alteracions de l'ADN en més de 400 gens, sense que s'hagin detectat alteracions significatives. En el moment del nostre estudi, aquesta és la primera vegada que es descriu l'anàlisi NGS en hemangioblastoma renal esporàdic. Tanmateix, no es van detectar mutacions gèniques significatives, inclòs el gen VHL, al nostre tumor. Es van detectar dues variants de significació incerta a NOTCH1 i APC, però no es van detectar canvis en el nombre de còpies. Pot requerir un gran estudi de cohorts per abordar la importància d'aquestes dues variants en l'hemangioblastoma renal. Per tant, el mecanisme genètic del tumor de l'hemangioblastoma renal, almenys en el nostre tumor, no estava clar.
Cistanche estandarditzada
Conclusió
L'hemangioblastoma renal esporàdic és un subconjunt rar d'hemangioblastomes extraneurals. Informem aquí un d'aquests tumors en un pacient sense evidència clínica o molecular de malaltia VHL i revisem la literatura per entendre millor les característiques clíniques, radiològiques, patològiques i moleculars d'aquesta neoplàsia. A partir dels nostres casos de revisió i del present cas, hem trobat que la majoria dels hemangioblastomes renals mostraven una immunotinció positiva per a PAX8, la qual cosa dóna suport a la idea que el perfil immune dels hemangioblastomes extraneurals pot variar segons els llocs d'origen. El diagnòstic de l'hemangioblastoma renal és un repte per la seva raresa i les característiques microscòpiques i immunofenotípiques superposades amb els tumors de cèl·lules renals (PAX8 plus i CD10 plus), especialment el carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares. Tanmateix, és necessari un diagnòstic precís, ja que l'hemangioblastoma renal és un diagnòstic clínicament benigne, i és important el reconeixement correcte d'aquesta entitat patològica per evitar tractaments innecessaris.
Referències
1. Byun J, Yoo HJ, Kim JH, Kim YH, Cho YH, Hong SH, et al. Taxa de creixement i destí dels hemangioblastomes no tractats: avaluació clínica de l'experiència d'una sola institució. J Neurooncol. 2019;144(1):147–54.
2. Nonaka D, Rodriguez J, Rosai J. Hemangioblastoma extraneural: un informe de 5 casos. Am J Surg Pathol. 2007;31(10):1545–51.
3. Ip YT, Yuan JQ, Cheung H, Chan JK. Hemangioblastoma esporàdic del ronyó: un tumor pseudo maligne poc reconegut? Am J Surg Pathol. 2010;34(11):1695–700.
4. Verine J, Sandid W, Miquel C, Vignaud JM, Mongiat-Artus P. Sporadic hemangioblastoma of the kidney: an underrecognized pseudo maligne tumor? Am J Surg Pathol. 2011;35(4):623–4.
5. Liu Y, Qiu XS, Wang EH. Hemangioblastoma esporàdic del ronyó: un tumor renal rar. Diagnòstic Pathol. 2012;7:49.
6. Wang CC, Wang SM, Liau JY. Hemangioblastoma esporàdic del ronyó en un home de 29-anys. Int J Surg Pathol. 2012;20(5):519–22.
7. Yin WH, Li J, Chan JK. Hemangioblastoma esporàdic del ronyó amb característiques rabdoides i expressió focal de CD10: informe d'un cas i revisió de la literatura. Diagnòstic Pathol. 2012;7:39.
8. Jiang JG, Rao Q, Xia QY, Tu P, Lu ZF, Shen Q, et al. Hemangioblastoma esporàdic del ronyó amb expressió PAX2 i CD10 focal: informe d'un cas. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(9):1953–6.
9. Wang Y, Wei C, Mou L, Zhang Q, Cui Z, Li X, et al. Hemangioblastoma renal esporàdic: informe de cas i revisió de la literatura. Oncol Lett. 2013;5(1):360–2.
10. Zhao M, Williamson SR, Yu J, Xia W, Li C, Zheng J, et al. L'expressió de PAX8 en l'hemangioblastoma esporàdic del ronyó dóna suport a un llinatge de cèl·lules renals primàries: implicacions per al diagnòstic diferencial. Hum Pathol. 2013;44(10): 2247–55.
11. Doyle LA, CD Fletcher. Hemangioblastoma perifèric: caracterització clinicopatològica en una sèrie de 22 casos. Am J Surg Pathol. 2014;38(1):119–27.
12. Kuroda N, Agatsuma Y, Tamura M, Martinek P, Hes O, Michal M. Hemangioblastoma renal esporàdic amb expressió CA9, PAX2 i PAX8: una trampa diagnòstica en el diagnòstic diferencial del carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(2):2131–8.
13. Wu Y, Wang T, Zhang PP, Yang X, Wang J, Wang CF. Hemangioblastoma extraneural del ronyó: el repte per al diagnòstic clinicopatològic. J Clin Pathol. 2015;68(12):1020–5.
14. Muscarella LA, Bisceglia M, Galliani CA, Zidar N, Ben-Dor DJ, Pasquinelli G, et al. Hemangioblastoma extraneuraxial: estudi clinicopatològic de 10 casos amb anàlisi molecular del gen VHL. Pathol Res Pract. 2018;214(8): 1156–65.
15. Oberhammer L, Mitterberger MJ, Lusuardi L, Kunit T, Drerup M, Colleselli D, et al. Hemangioblastoma renal esporàdic: informe d'un cas d'un tumor renal benigne rar. Clin Case Rep. 2019;7(12):2321–6.
16. He J, Liu N, Liu W, Zhou W, Wang Q, Hu H. Trobades característiques de TC i ressonància magnètica d'hemangioblastoma renal esporàdic: dos informes de casos. Medicina (Baltimore). 2021;100(6):e24629.
17. Chi N, Epstein JA. Endreçar la teva Pax: proteïnes Pax en desenvolupament i malaltia. Tendències Genet. 2002;18(1):41–7.
18. Montironi R, Lopez-Beltran A, Cheng L, Galosi AB, Montorsi F, Scarpelli M. Carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares (ccRCC) amb característiques semblants a l'hemangioblastoma: un patró de ccRCC no informat prèviament amb una possible importància clínica. Eur Urol. 2014;66(5):806–10.
Xintong Wang, George K. Haines III, Meenakshi Mehrotra, Jane Houldsworth i Qiusheng Si.