Propietats protectores del GLP-1 i les hormones peptídiques associades en els trastorns neurodegeneratius Part 1

La diabetis mellitus tipus 2 i la desensibilització associada de la senyalització d'insulina s'han identificat com un factor de risc per a trastorns neurodegeneratius progressius com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson i altres.

La diabetis és una malaltia crònica que té efectes adversos en la nostra salut física. No obstant això, molta gent no sap que la diabetis també pot afectar la nostra memòria. Segons la investigació, les persones amb diabetis sovint experimenten símptomes de pèrdua de memòria.

Tanmateix, això no vol dir que la diabetis sigui la culpable de la pèrdua de memòria. Al contrari, si prenem les mesures preventives adequades a temps, la diabetis no es convertirà en un obstacle que limiti la memòria. Per exemple, mantenir un bon nivell de sucre en la sang pot ajudar a reduir la velocitat de pèrdua de memòria. Al mateix temps, també podem protegir la nostra funció cerebral fent exercici i mantenint un estil de vida i hàbits alimentaris saludables.

És important recordar que encara que ens diagnostiquin diabetis, no hem de perdre la fe i el coratge a la vida. Encara podem fer canvis per mantenir el nostre cos i cervell sans. Per tant, tractem la diabetis amb una actitud positiva, prenguem el control de la nostra salut i continuem vivint una vida sana, feliç i plena. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria, i el Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè el Cistanche és una medicina tradicional xinesa amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc., que poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

El pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1) és una hormona que té propietats neuroprotectores i semblants al factor de creixement. S'han dut a terme diversos assaigs clínics, provant agonistes del receptor GLP-1 en pacients hospitalitzats amb malaltia d'Alzheimer, malaltia de Parkinson o alteracions de la memòria induïdes per la diabetis.

Els assaigs van mostrar millores clares en la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson i els pacients diabètics. El polipèptid insulinotròpic/pèptid inhibidor gàstric (GIP) dependent de la glucosa és l'hormona incretina "germana" del GLP-1.

Els anàlegs de GIP han demostrat efectes neuroprotectors en models animals de malaltia i poden millorar els efectes del GLP-1. S'han desenvolupat nous receptors GLP-1/GIP duals que poden entrar al cervell a un ritme millorat.

Els efectes neuroprotectors millorats d'aquests fàrmacs suggereixen que són superiors als agonistes dels receptors GLP-1 únics i podrien proporcionar atenció modificadora de la malaltia als pacients amb malaltia d'Alzheimer i Parkinson.

ARTICLES ENLLAÇATS: Aquest article forma part d'un tema temàtic sobre lligands del receptor GLP1 (75è aniversari del BJP).

PARAULES CLAU

Alzheimer, cervell, epilèpsia, incretines, inflamació, Parkinson, ictus.

1|INTRODUCCIÓ

La diabetis mellitus tipus 2 és un dels factors de risc per a trastorns neurodegeneratius com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson.

Nombrosos estudis de cohorts de pacients han demostrat que les persones amb diabetis mellitus tipus 2 tenen un risc molt més elevat de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) o la malaltia de Parkinson (Athauda i Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) més endavant vida.

Com a un dels impulsors d'aquesta observació, s'ha identificat una senyalització deteriorada d'insulina al cervell de persones amb malaltia d'Alzheimer o malaltia de Parkinson (Athauda i Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2013; 2011; Moroo et al., 1994; Steen et al., 2005;

Ja a la dècada de 1970, Hoyer i els seus col·legues van descriure la alteració del metabolisme de la glucosa i la rotació energètica com una característica clau de la malaltia d'Alzheimer, però s'havia ignorat perquè la troballa no encaixava amb la hipòtesi amiloide que dominava la investigació de la malaltia d'Alzheimer fins fa poc (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

És important destacar que també s'han descrit alteracions de la senyalització d'insulina al cervell en persones que no tenen diabetis mellitus tipus 2 (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Un factor important de la desensibilització a la insulina en aquests casos és probablement la resposta a la inflamació crònica que sempre està present al cervell de les persones amb malaltia d'Alzheimer (Akiyama et al., 2000; Clark i Vissel, 2014), malaltia de Parkinson (Hirsch i Hunot, 2009; Tansey). & Goldberg, 2010), ictus (Endres et al., 2008), epilèpsia (Varvelet al., 2016), corea de Huntington (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) i altres.

Durant la resposta a la inflamació crònica, la microglia alliberarà citocines proinflamatòries, que regulen la senyalització del factor de creixement (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos i Ferreira, 2018).

Al cervell, la insulina actua com a factor de creixement i és fonamental per al metabolisme energètic, l'expressió gènica, el creixement cel·lular, la reparació cel·lular, l'activitat sinàptica, la inhibició de l'apoptosi i altres processos clau que mantenen les neurones saludables i funcionals (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013; Hölscher, 2014, Schubert et al., 2003;

Per tant, és fàcil veure per què el deteriorament continu de la senyalització d'insulina al cervell augmentarà el risc de desenvolupar trastorns neurodegeneratius.

2|L'APLICACIÓ NASAL DE LA INSULINA MILLORA ELS SÍMPTOMES DE LA MALALTIA DE L'ALZHEIMER

Per provar la hipòtesi que normalitzar la senyalització d'insulina al cervell té efectes beneficiosos en el cervell en la malaltia d'Alzheimer, Craft i els seus col·legues van realitzar una sèrie d'assajos clínics en què els pacients van rebre insulina mitjançant un esprai nasal (Kellar & Craft, 2020).

La raó d'això és que no és possible donar insulina.v. o per via subcutània (sc) a persones no diabètics, la qual cosa reduiria els nivells perifèrics de glucosa i provocaria un xoc hipoglucèmic.

Per evitar-ho, la insulina s'aplica mitjançant un aerosol nasal i entra al cervell a través de l'epiteli nasal amb poc que arriba al torrent sanguini perifèric (Freiherr et al., 2013).

Una sèrie d'estudis pilot van demostrar constantment que la insulina o els anàlegs de la insulina d'acció prolongada milloren la memòria, la cognició i la captació de glucosa al cervell, tal com mostren les imatges 18FDG-PET, redueixen els biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer al sistema nerviós central i més (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Per exemple, en un assaig controlat amb placebo de 4-mesos de durada de 104 pacients amb pacients amb malaltia d'Alzheimer lleu a moderada, el tractament intranasal amb 20 UI d'insulina al dia va millorar la memòria i ambdues dosis d'insulina (20 i 40 UI) van preservar generalment. cognició avaluada per l'escala d'avaluació de la malaltia d'Alzheimer-Subescala cognitiva (ADAS-Cog) i les habilitats funcionals avaluades per l'escala d'estudi cooperatiu de la malaltia d'Alzheimer-Activitats de la vida diària (ADCS-ADL).

La disminució de la captació de 18FDG-PET a les exploracions cerebrals observades en pacients tractats amb placebo al llarg del temps no va ser visible en els pacients tractats amb fàrmacs. Dos mesos després que el tractament farmacològic s'hagués aturat, les millores de la memòria encara estaven presents (Craft et al., 2012).

Les anàlisis bioquímiques d'exosomes que s'originen al cervell van mostrar que en pacients tractats amb insulina 20 UI, els biomarcadors de resistència a la insulina (pS312-IRS-1, pY-IRS{-1) es van millorar i van mostrar fortes correlacions positives. amb canvis ADAS-Cog (Mustapic et al., 2019).

Aquest resultat és una prova de concepte que la superació de la resistència a la insulina al cervell redueix efectivament la progressió de la malaltia en la malaltia d'Alzheimer i que aquest és un objectiu viable per a la investigació.

3|LA SENYALITZACIÓ DE LA INSULINA ES DETERMINA AL CERVEL DELS PACIENTS DE PARKINSON

També s'ha identificat la diabetis tipus 2 com un factor de risc per a la malaltia de Parkinson. Una anàlisi de cohorts a gran escala de bases de dades de pacients va demostrar que la presència de diabetis augmentava el risc de patir la malaltia de Parkinson, independentment de les comorbiditats com les malalties cardiovasculars, cerebrovasculars i renals cròniques (Rhee et al., 2020).

En una metaanàlisi dels estudis disponibles, es va trobar que la diabetis mellitus tipus 2 pot augmentar la progressió i la probabilitat de desenvolupar deficiències motrius i cognitives (Chohan et al., 2021) (vegeu també Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

L'anàlisi d'exosomes derivats del cervell va demostrar un deteriorament de la senyalització d'insulina i el tractament amb exendina-4ho va millorar (Athauda et al., 2019).

Les mesures de la sensibilització a la insulina al teixit cerebral van mostrar que a l'estriat del cervell de la malaltia de Parkinson es va trobar que la senyalització de la insulina estava deteriorada (Talbot, 2021).

És important destacar que un estudi pilot que va provar els efectes de la insulina aplicada per via nasal en pacients amb malaltia de Parkinson va mostrar una millora en la gravetat de la malaltia de Parkinson mesurada per l'escala Hoehnand Yahr modificada i les proves de motor (Part III) de l'escala de qualificació de la malaltia de Parkinson unificada (UPDRS) (Novak et al., 2019).

4|SÓN NEUROPROTECTORS TOTS ELS MEDICAMENTS SENSIBLE A LA SENYALITZACIÓ DE LA INSULINA?

Tractar amb insulina els pacients amb malaltia d'Alzheimer no és un enfocament assenyat, ja que pot millorar la desensibilització a la insulina i, finalment, accelerar la progressió de la malaltia d'Alzheimer.

Un assaig clínic amb nasalinsulina va mostrar un empitjorament de la progressió de la malaltia en un subgrup, cosa que indica que hi ha un llindar després del qual la insulina ja no millora la progressió de la malaltia (Claxton et al., 2015).

A més, estudis de cohorts de pacients que prenen diferents medicaments per tractar la diabetis mellitus tipus 2 van demostrar que l'ús prolongat d'insulina augmentava el risc de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer (Bohlken et al., 2018). Aquest efecte reflecteix les observacions fetes en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 que es tracten amb insulina. El tractament prolongat eventualment conduirà a la insulinosensibilització (Dailey, 2007).

Hi ha al mercat diferents fàrmacs per tractar la diabetis mellitus tipus 2 que poden millorar la sensibilitat a la insulina. La metformina és un fàrmac àmpliament prescrit que s'ha provat pel seu potencial per reduir el risc de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer.

Els resultats dels estudis preclínics són mixts (Hölscher, 2020b) i un assaig clínic de fase II que va provar metformina en pacients amb malaltia d'Alzheimer no va mostrar cap millora (Luchsinger et al., 2016).

Una altra classe de fàrmacs molt popular i eficaç és el grup agonista del receptor del pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1) que actualment té diversos fàrmacs diferents al mercat per al tractament de la diabetis mellitus tipus 2 (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

L'activació del receptor GLP-1 pot desensibilitzar la senyalització d'insulina (Campbell i Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

A més, els anàlegs de GLP-1no afecten els nivells de glucosa en sang en persones normoglucèmiques (Wadden et al., 2013) i, per tant, es poden administrar amb seguretat a pacients no diabètics amb trastorns neurodegeneratius crònics.

5|PROTEÏNA SEM GLUCAGON 1

El GLP-1 és una hormona peptídica que conté entre 30 i 31 aminoàcids. Té un paper important de senyalització fisiològic per controlar el metabolisme cel·lular i la utilització d'energia (Baggio i Drucker, 2007). El receptor GLP-1 acoblat a proteïna G pertany a la família de receptors de classe B.

Els altres receptors del glucagó, el receptor GLP-2 i el receptor del polipèptid insulinotròpic/polipèptid inhibidor gàstric (GIP) dependent de la glucosa pertanyen al mateix grup.

La unió de l'agonista al receptor activa una adenilil ciclasa, augmenta els nivells d'IP3 i activa les vies de senyalització de segon missatger del factor de creixement clàssic associades (vegeu la figura 1) (Baggio i Drucker, 2007; Doyle i Egan, 2007; Hölscher, 2020a). El receptor GLP-1 s'expressa a les neurones i es troba a la majoria de les àrees del cervell, cosa que indica que el GLP-1 té un paper clau de senyalització (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Durantet al., 2003; Hamilton et al., 2009; Li et al., 2009; , 2011).

El receptor normalment s'expressa a les cèl·lules glials a un nivell alt, però la densitat del receptor augmenta després que s'activa una resposta d'inflamació al cervell, cosa que indica que té un paper en el control de la inflamació (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). El GLP-1 s'expressa a les cèl·lules glials i té propietats antiinflamatòries.

El GLP-1 es considera una citocina antiinflamatòria i redueix l'alliberament de citocines proinflamatòries (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

En pacients amb diabetis mellitus tipus 2, l'exendina mimètica GLP-1 (exenatida) va reduir els nivells d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i el factor nuclear-κB (NF-κB) i l'expressió d'ARNm del pro -citocines inflamatòries TNF- i IL-1ß a les cèl·lules mononuclears de la sang (Chaudhuri et al., 2012).

FIGURA 1 Vies de senyalització de cèl·lules missatgers induïdes per GLP-1 i GIP, que controlen la utilització d'energia, mitogènesi, mitofàgia, expressió gènica, autofàgia, inhibició de l'apoptosi, modulació dels canals iònics, creixement i reparació cel·lular i la resposta cel·lular a l'oxidació. estrès. La funció neuronal i l'activitat sinàptica així com la resposta a la inflamació de la microglia està influenciada per aquests processos.

Adaptat de (Hölscher, 2018). Abreviatures: GLP-1R, receptor del pèptid 1 semblant al glucagó; GIPR, receptor de polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa/pèptid inhibitori gàstric; PKA, proteïna quinasa A; PLC, fosfolipasa C; PI3K, fosfoinosítid 3 quinasa; PKB, proteïna quinasa B; AC, adenilat ciclasa; EPAC, proteïnes d'intercanvi activades directament per AMPc; MAPK, proteïna quinasa activada per mitògens; mTOR, objectiu mamífer de rapamicina; ERK, cinasa regulada per senyal extracel·lular; CREB, proteïna d'unió a l'element de resposta AMP cíclic; P90RSK, quinasa ribosòmica S6; PPAR, família de receptors activats per peroxisomeproliferator; quinases MEK1/2, MAPK o ERK; PGC-1, coactivador del receptor activat per proliferador de peroxisomes 1- ;c-Raf, proto-oncogen serina/treonina-proteïna quinasa Mcl1 de fibrosarcoma accelerat ràpidament (Raf), proteïna de leucèmia de cèl·lules mieloides-1; Casp-9, caspasa 9; Casp-3, caspasa 3; Bax, Bik, Bcl2-assassí en interacció.

For more information:1950477648nn@gmail.com