Paper protector de la melatonina i els seus metabòlits en l'envelliment de la pell

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:La pell, sent l'òrgan més gran del cos humà, està exposada al medi ambient i pateix factors d'envelliment tant intrínsecs com extrínsecs. El procés d'envelliment de la pell es caracteritza per diverses característiques clíniques com ara arrugues, pèrdua d'elasticitat i aspecte de textura rugosa. Aquest complex procés s'acompanya de canvis fenotípics i funcionals en cèl·lules cutànies i immunitàries, així com alteracions estructurals i funcionals en components de la matriu extracel·lular com el col·lagen i l'elastina. Com que la salut de la pell es considera un dels principals factors que representen el "benestar" general i la percepció de "salut" en humans, recentment s'han desenvolupat diverses estratègies contra l'envelliment. Així, tot i que es coneixen els mecanismes fonamentals pel que fa a l'envelliment de la pell, s'haurien de considerar noves substàncies per introduir-les en els tractaments dermatològics. Aquí, descrivim la melatonina i els seus metabòlits com a "neutralitzadors de l'envelliment". La melatonina, un derivat evolutivament antic de la serotonina amb propietats hormonals, és el principal producte secretor neuroendocrí de la glàndula pineal. Regula el ritme circadià i també exerceix capacitats antioxidants, antiinflamatòries, immunomoduladores i antitumorals. La intenció d'aquesta revisió és resumir els canvis en l'envelliment de la pell, els avenços de la investigació sobre els mecanismes moleculars que condueixen a aquests canvis i l'impacte del sistema antioxidant melatoninèrgic controlat per la melatonina i els seus metabòlits, orientats a la prevenció o revertir l'envelliment de la pell.

Feu clic aquí per saber-ne més

Paraules clau:melatonina; AFMK; envelliment de la pell; fotoenvelliment; radiació UV; estrès oxidatiu; propietats anti-envelliment

1. Introducció

La pell és l'òrgan autorregulador més complex i multifuncional. De cara al medi ambient, la barrera cutània protegeix el cos dels factors d'estrès externs i és essencial per a l'homeòstasi cutània i general del cos [1-4]. A més, la pell, juntament amb la hipodermis (greix subcutani), és alhora una font i un objectiu per a moltes hormones i neuromoduladors [5-15l que la converteix en un òrgan endocrí perifèric independent i totalment funcional [5,16]. Els mecanismes importants de la pell per mantenir l'homeòstasi i protegir tot el cos inclouen la regulació dels mecanismes d'estrès oxidatiu i el ritme circadià [17]. La pell té la seva pròpia maquinària circadiana perifèrica, que funciona juntament amb el rellotge circadià central o de manera autònoma |18]. Com altres òrgans, la pell també segueix el ritme en la producció de molècules bioactives i sèu, i la periodicitat en la hidratació, el pH superficial, la temperatura de la pell, el flux sanguini capil·lar, etc. [19-21]. Per contrarestar l'estrès oxidatiu, la pell produeix diverses molècules protectores, com ara melatonina, vitamina D i melanina [22-27]. Malauradament, la capacitat antioxidant endògena de la pell es redueix amb l'edat i l'acumulació de danys oxidatius durant l'envelliment, fent que la pell envellida sigui més vulnerable als insults ambientals, especialment la radiació ultraviolada (UV), els contaminants de l'aire i els patògens.

Cistanche pot anti-envelliment

L'envelliment biològic és un fenomen natural acompanyat d'una pèrdua progressiva de la capacitat funcional, la integritat fisiològica i les característiques morfològiques de l'organisme. El funcionament cronobiològic de la pell influeix en el seu envelliment. Els mecanismes subjacents al procés d'envelliment inclouen l'estrès oxidatiu, la disfunció mitocondrial, la interrupció dels ritmes circadians, la inflamació, la proteòstasi, el desgast dels telòmers, la inestabilitat genòmica, les alteracions epigenètiques i una disminució de la capacitat de reparació dels teixits [28,29]. Els rellotges circadians són vitals per a la salut humana a través de l'activitat rítmica de les funcions fisiològiques i neuroendocrines. L'envelliment s'associa amb una disminució del ritme circadià i una disminució de l'expressió gènica circadiana [30] que pot augmentar l'estrès oxidatiu mitjançant una major generació i acumulació d'espècies reactives d'oxigen (ROS)[31. La melatonina i la vitamina D poden regular l'estat redox cutani i el ritme circadià [17,32].

L'hormona indòlica melatonina, que és alliberada per la glàndula pineal, orquestra els ritmes circadians i la promoció del son [33,34]. També hi ha teixits extraespinals, com la pell humana, on es sintetitza [22,35] i funciona in situ com una molècula multifuncional.què és cistancheLa producció de melatonina cutània també segueix la ritmicitat, amb els nivells més alts de melatonina cutània al vespre [36]. La melatonina produïda a la pell exerceix un efecte protector contra el dany cutani causat per factors externs [37]. La melatonina i els seus metabòlits, inclosos els derivats indòlics com la 6-hidroximelatonina i la 2-hidroximelatonina i els metabòlits cinúrènics com AFMK i AMK, poden limitar l'estrès oxidatiu mitjançant l'eliminació de radicals tòxics i la inhibició de la seva generació, especialment a el nivell mitocondrial [22,23,35,38-42]. A més, la melatonina demostra potents propietats antioxidants gràcies a la seva capacitat per estimular la producció d'enzims antioxidants [43]. A més, la melatonina també pot millorar el dany a l'ADN causat per factors ambientals [40] i té efectes antiinflamatoris [44] i antiapoptòtics [45,46]. Aquesta acció reguladora pleiotròpica de la melatonina i els seus metabòlits a la pell els converteix en potents molècules anti-envelliment. Com que la síntesi de melatonina perifèrica disminueix amb l'envelliment, la producció cutània endògena de melatonina es podria amplificar amb l'aplicació tòpica de melatonina, que es considera un agent fotoprotector eficaç [37A7] i una estratègia anti-envelliment molt prometedora [48].

2. Envelliment de la pell

2.1. Procés natural d'envelliment de la pell

L'envelliment de la pell és un procés natural i determinat genèticament amb alteracions morfològiques i funcionals progressives, que es veuen influenciades per l'exposició total tant als factors ambientals com interns al llarg de la vida humana [49]. El procés de maduració fisiològica produeix la majoria dels canvis fenotípics de l'envelliment observats a totes les zones de la pell, inclosa l'aparició d'arrugues fines, atròfia amb elasticitat reduïda i sequedat prominent sovint acompanyada de pruïja. Tanmateix, varien entre diferents regions anatòmiques i dins de diferents ètnies [50,51].

L'envelliment cronològic (fisiològic) de la pell és causat principalment per una ritmicitat circadiana endocrina desequilibrada, amb un descens hormonal i canvis en l'expressió gènica amb l'avançament de l'edat [51-54]. L'envelliment afecta la proopiomelanocortina (POMC) i els pèptids derivats de la POMC, especialment els agonistes del receptor 1 de la melanocortina (MC1R) i MC2R, implicant el seu paper en el procés general de l'envelliment de la pell [55]. Els polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP) del gen MC1R estan significativament relacionats amb l'edat facial percebuda [56]. Els SNP putatius funcionalment rellevants també poden afectar els altres gens relacionats amb la pigmentació (per exemple, IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Aquestes variacions genètiques identificades en els gens del color de la pell contribueixen a les taques pigmentades facials durant l'envelliment a través de vies independents de la producció de melanina [58].Cistanche anti-envellimentRecentment, es va confirmar l'associació de variants a IRF4, MC1R i SLC45A2 amb arrugues de la pell en més grups ètnics [59]. El mateix estudi, utilitzant llatinoamericans d'una cohort d'ascendència continental mixta, va informar de variacions genètiques en dos nous gens candidats, VAV3 i SLC30A1, associades a les arrugues de la pell facial i al recompte de lunars, respectivament [59]. Els mecanismes epigenètics també estan implicats en la regulació directa de l'homeòstasi i la regeneració de la pell envellida [60].

El procés d'envelliment implica la senescència excessiva de queratinòcits, fibroblasts i melanòcits al llarg del temps, amb l'acumulació que contribueix a la disminució del potencial regeneratiu cutani i a l'envelliment de la pell (Figura 1)[61-64]. Les cèl·lules de la pell senescentes són metabòlicament actives i segreguen diverses citocines proinflamatòries, quimiocines, proteases i factors de creixement en un estat conegut com a fenotip secretor associat a la senescència (SASP)[65]. L'estat d'aquest SASP té un paper en el declivi funcional de la pell envellida fisiològicament [66,67].cistanche benefíciosAmb l'acceleració de l'edat, el sistema immunitari també experimenta una senescència que pot provocar una desregulació de les respostes immunitàries i un possible deteriorament de la defensa immunològica cutània i la capacitat d'adaptació [68-70]. De fet, les principals pertorbacions cel·lulars a la pell que indueixen la senescència són la inflamació i l'estrès oxidatiu.

En l'envelliment cronològic, les ROS es produeixen mitjançant el metabolisme oxidatiu cel·lular, on la disfunció mitocondrial té un impacte. L'evidència acumulada admet un fort vincle entre una disminució de la qualitat i la funció mitocondrial i el procés d'envelliment [71,72]. Els mitocondris també pateixen envelliment, caracteritzat per un augment significatiu de la generació de ROS, una disminució de la capacitat oxidativa i de la defensa antioxidant i una reducció de la fosforilació oxidativa i la producció d'adenosina trifosfat (ATP). Aquesta funció deteriorada dels mitocondris relacionada amb l'edat millora encara més l'apoptosi mediada pels mitocondris, la qual cosa contribueix a un augment del percentatge de cèl·lules apoptòtiques [73]. Un objectiu important de ROS és l'ADNmt, en el qual el dany i la disminució de la funció donen lloc a una millora addicional de la producció de ROS [74,75].

2.2. Envelliment de la pell induït pel medi ambient

L'envelliment fisiològic està influenciat per factors d'estrès ambiental que poden provocar l'envelliment prematur de la pell. Els factors externs més destacats són la radiació ultraviolada (UV)[76-78] i els contaminants ambientals [79-82]. L'exposició a llarg termini de la pell a aquests insults ambientals estimula la producció de ROS i espècies reactives de nitrogen (RNS) i genera estrès oxidatiu [83,84]. A més, contribueixen a l'envelliment cutani prematur, demostrat per la formació d'arrugues profundes, flacciditat i pigmentació que afecten principalment les zones exposades com la pell de la cara, el coll, el cap i les mans [85,86). L'exposició crònica també pot provocar un deteriorament de la funció de barrera epidèrmica [87] i alteracions en el microbioma de la pell [88], donant lloc a una morbiditat significativa [70,89].

La UV és el factor ambiental nociu més reconegut que afecta la biologia cutània i contribueix al dany fotogràfic. La superposició del dany solar al procés d'envelliment fisiològic condueix a una inflamació crònica, una capacitat regenerativa deteriorada i un fotoenvelliment, que es correlaciona amb un major risc de càncer J76,90-92]. S'ha demostrat que tant les longituds d'ona ultraviolada (UV)A (315-400 nm) com UVB (280-315 nm) contribueixen al fotoenvelliment, ja sigui per una producció desequilibrada de ROS/RNS o per danys directes a l'ADN [84,91] . De fet, es considera que els UVA tenen un paper important en el procés d'envelliment de la pell. Els UVA constitueixen més del 80 per cent de la irradiació UV diària total i penetra 5-10 vegades més profundament a la dermis reticular, danyant significativament la matriu extracel·lular (ECM) en comparació amb la UVB [91]. Aquest efecte UVA es basa en un augment de la transcripció de les metaloproteinases de la matriu (MMPs), especialment l'enzim col·lagenolític MMP-1 en fibroblasts dèrmics, provocant una degradació massiva del col·lagen i la inhibició del procol·lagen. La pèrdua d'equilibri entre l'inhibidor essencial específic del teixit (TIMP1) de les MMP i la MMP-1 pot contribuir al desenvolupament de les arrugues [93]. Així, la MMP-1 serveix com a regulador important en el fotoenvelliment [94]. A més, l'exposició als UVA estimula l'activitat de l'elastasa i la hialuronidasa i inhibeix la síntesi de hialuronans, alterant així la composició de proteoglicans i glicosaminoglicans a la dermis [84,95]. La UVR crònica (principalment l'exposició a UVA) també està relacionada indirectament amb el fotoenvelliment i el càncer fotogràfic a causa d'una generació excessiva de ROS i RNS, que poden alterar tant l'ADN nuclear com el mitocondrial [96,97].

La UVB només pot penetrar a través de l'epidermis, però és biològicament més activa [76,98]. La radiació UVB absorbida per l'ADN i l'ARN indueix directament la formació de dímers de ciclobutà pirimidina (CPD) i altres fotoproductes als queratinòcits [99]. A més, les fotolesions d'ADN poden desencadenar diverses mutacions típiques de signatura solar en gens específics, inclòs el gen supressor de tumors p53 [100,101]. L'acumulació UVR induïda de proteïna p53 al nucli, al seu torn, activa la transcripció dels gens responsables de l'aturada del cicle cel·lular, permetent la reparació de l'ADN. L'acumulació de P53 també provoca una inducció de l'apoptosi de les cèl·lules amb danys a l'ADN no reparats [102].

L'exposició de la pell als contaminants atmosfèrics ambientals i el seu impacte negatiu és una preocupació creixent [103]. La seva exposició prolongada pot alterar l'homeòstasi de la pell i s'ha associat amb l'envelliment de la pell i altres patologies cutànies [49,79,81]. A més, els contaminants atmosfèrics, els contaminants orgànics persistents i els metalls pesants poden comportar-se com a substàncies químiques alteradores del sistema endocrin (EDC)[104]. L'ozó del smog i les partícules (PM) en contacte amb la pell és capaç d'estimular la producció de ROS i genera estrès oxidatiu, donant lloc a característiques fenotípiques típiques de l'envelliment prematur, com ara taques pigmentàries i plecs nasolabials profunds [105,106]. A més, partícules ultrafines (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

En general, l'envelliment prematur de la pell induït pel medi ambient es deu principalment a esdeveniments oxidatius.Extracte de Cistanche Anti RadiacióEls mitocondris poden generar al voltant del 90 per cent de les ROS intracel·lulars i, per tant, es consideren la principal font de producció de radicals lliures [109,110]. A més de les ROS mitocondrials, una altra font important de radicals lliures és el sistema d'oxidasa de nicotinamida adenina-dinucleòtid fosfat (NADPH), que també juga un paper clau en la provocació de l'estrès oxidatiu. A causa de l'estrès oxidatiu, l'augment dels nivells de radicals lliures altament reactius promou la peroxidació lipídica, l'oxidació de proteïnes, el dany a l'ADN genòmic i mitocondrial (ADNmt) i l'esgotament dels sistemes de defensa antioxidants enzimàtics i no enzimàtics de la pell [111-114]. L'acumulació de ROS/RNS desregula les vies de senyalització cel·lular, altera l'alliberament de citocines i provoca inflamació. De fet, la sobreproducció de ROS activa proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK) i factors de transcripció com el factor nuclear-kB (NF-KB) i el factor nuclear eritroide 2-com (Nrf2) i c-Jun-N -quinasa terminal (INK)[115-117]. S'ha trobat que els nivells de proteïna activadora sensible a redox-1(AP{-1) i NF-kB s'eleven poques hores després de l'exposició a dosis baixes d'UVB. Tant NF-kB com AP-1 contribueixen a la formació d'arrugues i a la inflamació i tenen un paper crucial en l'envelliment accelerat de la pell. La regulació a l'alça de l'AP-1 suprimeix els receptors del factor de creixement transformant (TGF-), que bloqueja encara més la síntesi de procol·lagen [118]. A més, l'AP-1 activat estimula la degradació del col·lagen per part de les MMP i activa el principal activador de la resposta inflamatòria, NF-kB. Les vies NF-kB estan implicades en la regulació de l'homeòstasi i l'envelliment dels teixits [119,120]. L'activació de NF-kB provocada per ROS condueix a una elevació de citocines proinflamatòries (IL{33}}, IL{34}} i TNF-) i MMP, i disminueix la isíntesi del tipus TGF i col·lagen [119]. A més, es va trobar una expressió millorada de NF-kB en ratolins esgotadors d'ADN mitocondrial (mtDNA), confirmant que la senyalització de NF-kB és un mecanisme decisiu que contribueix a les patologies de la pell i els fol·licles pilosos [114]. La inflamació induïda pel solar també s'associa amb la deficiència de l'hormona supressora de l'envelliment klotho [121].cistanche herbaKlotho és una proteïna transmembrana, i la seva funció possiblement està mediada a través de la via de senyalització de l'eix 4 (TLR4)/NF-kB del receptor similar al peatge [122]. A més, klotho pot prevenir la translocació de NF-kB, donant lloc a una inhibició de la via proinflamatòria de NF-kB.

El Nrf2 endogen és essencial per a la protecció cutània dels insults oxidatius i per regular l'equilibri redox durant l'envelliment de la pell [116,123]. Els UVA, a causa de la seva longitud d'ona més llarga, arriben als fibroblasts dèrmics in vivo, on estimula l'expressió gènica antioxidant mediada per Nrf2-. A diferència dels UVA, UVB no activa Nrf2 a les cèl·lules de la pell o fins i tot sembla tenir un efecte inhibidor [124,125]. Tanmateix, la vitamina D, els derivats i els productes d'acció UVB poden activar la senyalització Nrf2 [125]. Així, Nrf2 i la seva senyalització aigües avall tenen un paper crucial en la fotoprotecció [117,126].

Recentment, algunes Sirtuïnes (ISRS) han cridat l'atenció a causa de la seva capacitat epigenètica per desacetilar dianes histones i no histones, modulant l'expressió de gens implicats en la resposta a l'estrès oxidatiu i l'apoptosi [127]. Es troba que l'expressió de SIRT1 i SIRT6 es redueix significativament en fibroblasts humans envellits [128]. A més, la irradiació UVB redueix l'expressió de SIRT1 [129]. A més, la baixa regulació de SIRT1 condueix a un augment de les MMP i l'activitat de NF-kB. Així, l'activació de SIRT1 demostra tenir un impacte beneficiós tant en l'envelliment cronològic com prematur de la pell [127].

Aquest article està extret de Int. J. Mol. Ciència. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms