La piroptosi a l'avantguarda de la immunitat anticancerígena
Nov 14, 2023
Resum
La resistència del tumor a l'apoptosi i el microambient tumoral immunosupressor són dos principals contribuents a les respostes terapèutiques pobres durant la intervenció contra el càncer. La piroptosi, una via de mort cel·lular programada lítica i inflamatòria diferent de l'apoptosi, ha despertat posteriorment un interès notable entre els investigadors del càncer pel seu potencial per ser aprofitat clínicament i per abordar aquests problemes. Les evidències recents indiquen que la inducció de piroptosi a les cèl·lules tumorals condueix a una resposta inflamatòria robusta i una marcada regressió del tumor. Sota el seu efecte antitumoral, la piroptosi està mediada per proteïnes de gastrina que formen porus que faciliten l'activació i la infiltració de les cèl·lules immunitàries mitjançant l'alliberament de citocines proinflamatòries i material immunogènic després de la ruptura cel·lular. Tanmateix, tenint en compte la seva naturalesa inflamatòria, la piroptosi aberrant també pot estar implicada en la formació d'un microambient de suport al tumor, com ho demostra la regulació de les proteïnes de gastrina en certs càncers. En aquesta revisió, s'introdueixen les vies moleculars que condueixen a la piroptosi, seguides d'una visió general dels vincles aparentment entrellaçats entre la piroptosi i el càncer. Descrivim el que se sap sobre l'impacte de la piroptosi en la immunitat anticancerígena i donem una visió del potencial d'aprofitar la piroptosi com a eina i aplicar-la a estratègies anticancerígenes noves o existents.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Paraules clau: Piroptosi, Immunitat antitumoral, Gasdermin, càncer, El paisatge immune
Fons
Tot i que durant molt de temps es va evadir el descobriment, l'existència i la importància fisiològica de les vies de mort cel·lular programada (PCD) diferents de l'apoptosi han despertat un interès creixent en els últims anys, en part, a causa de l'alta prevalença de resistència a l'apoptosi en els tumors [1]. D'aquestes diferents formes, la piroptosi, una PCD necròtica i lítica, s'ha distingit de les altres per la seva capacitat d'induir una potent resposta inflamatòria [2]. De manera similar a la necroptosi, una forma programada de necrosi, es creu que la piroptosi existeix principalment com a defensa contra patògens provocant una resposta antimicrobiana mitjançant l'alliberament de contingut cel·lular immunogènic, inclosos els patrons moleculars associats al dany (DAMP) i les citocines inflamatòries [3]. A diferència de la necroptosi, que està mediada per una pseudoquinasa semblant al domini de llinatge quinasa (MLKL) i independent de la caspasa [4], la piroptosi està mediada per proteïnes de la família de la gastrina (GSDM) i, com l'apoptosi, depenent en gran mesura de la caspasa [5]. Altres formes de necrosi regulada, com la ferroptosi, també han sorgit recentment [6–10] i es comparen juntament amb la necrosi i l'apoptosi a la taula 1.
La recerca per superar el càncer i les seves greus conseqüències globals ens ha portat repetidament a enfrontar-nos a l'engany de la mort i la detecció per part de cèl·lules cancerígenes. Tot i que encara és un procés relativament enfosquit, la piroptosi representa un mitjà potencialment aprofitable i potent no només per evitar la resistència a l'apoptosi, sinó també per activar la immunitat específica del tumor i/o millorar l'eficàcia de les teràpies existents. Aquí, parlem del coneixement actual de la piroptosi en el context de la immunitat anticancerígena per donar una visió del seu potencial per combatre el càncer.
Taula 1 Comparació de formes de mort cel·lular seleccionades
La piroptosi d'un cop d'ull
La piroptosi es va descriure per primera vegada a la dècada de 1990 en macròfags infectats amb S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] i S. flexneri [12]. Encara que originalment es pensava que era un procés d'apoptosi, un estudi posterior va revelar que aquesta mort cel·lular induïda per bacteris depenia en gran mesura de la caspasa-1 [13], una caspasa que no està implicada en l'execució de l'apoptosi (és a dir, la caspasa{{6). }}). Poc després, el 2001, aquest PCD es va encunyar piroptosi, o "caiguda ardent", per descriure l'alliberament de senyals proinflamatoris per part de les cèl·lules moribundes. Les cèl·lules piroptòtiques comparteixen diverses característiques amb les cèl·lules apoptòtiques, com la condensació de la cromatina i la fragmentació de l'ADN, però es distingeixen pel seu nucli intacte, formació de porus, inflor cel·lular i lisi osmòtica (Taula 1) [14]. En general, la ruptura de cèl·lules piroptòtiques s'aconsegueix mitjançant l'activació mediada per la caspasa de proteïnes GSDM que formen porus després de la unió de DAMP o patrons moleculars associats a patògens (PAMP) [15]. Aquestes mateixes caspases també poden contribuir directament o indirectament a la maduració de citocines proinflamatòries que, juntament amb les DAMP, inicien o perpetuen una resposta inflamatòria quan s'alliberen. Tot i que té un paper protector important en la resolució de patògens, la piroptosi s'ha implicat com un factor de complicació en diverses malalties humanes, com ara les malalties cardiovasculars [16], les malalties neurodegeneratives [17] i el VIH/SIDA [18]. Els trastorns metabòlics com la diabetis també es poden promoure per la piroptosi mitjançant la inflamació crònica i la producció de citocines que interfereixen amb la insulina [19]. En càncer, el paper de la piroptosi sembla ser de doble tall. D'una banda, la piroptosi pot conduir ràpidament a la regressió del tumor i, de l'altra, pot facilitar el desenvolupament del microambient tumoral. Per tant, les cèl·lules canceroses poden suprimir o incitar la piroptosi per donar suport a la seva progressió segons el context.
Beneficis de cistanche tubulosa-enfortir el sistema immunitari
Mecanismes moleculars de la piroptosi
probable que augmenti en el futur, actualment hi ha dues vies principals i diverses alternatives que s'han dilucidat fins ara (Fig. 1). A les vies principals, la piroptosi és induïda per GSDMD i implica caspasa inflamatòria-1 (via canònica) o caspasa-4/5 (o caspasa del ratolí-11) (via no canònica). De les vies alternatives, la més àmpliament considerada és la piroptosi induïda per GSDME a través de la caspasa-3 [5], tot i que també s'han informat de diferents vies que impliquen altres membres de la família GSDM i caspases o granzimes. Estructuralment, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D i GSDME estan formats per un domini de formació de porus N-terminal i un domini regulador C-terminal units per una regió d'enllaç [20]. En condicions normals, la regió de l'enllaç permet que el domini C-terminal es plegui per sobre del domini N-terminal i inhibeix funcionalment la seva activitat letal. Tanmateix, la divisió al lloc de l'enllaç per part de caspases o granzims renuncia a aquesta estructura autoinhibidora i condueix a la translocació del fragment del domini N-terminal a les membranes plasmàtiques i mitocondrials. Un cop unit, el domini N-terminal s'oligomeritza i forma porus transmembrana de barril que faciliten la secreció de contingut proinflamatori, com la interleucina (IL)- 1 i IL{-18, i provoquen la lisi cel·lular a través de la barrera osmòtica. interrupció [21]. En els apartats següents, es presenta un resum dels passos implicats en cadascuna de les vies que condueixen a la piroptosi.
Via inflamasoma canònica
En la via canònica del inflamasoma cap a la piroptosi, el reconeixement de DAMP (per exemple, fibrinogen, proteïnes de xoc tèrmic, ADN) i/o PAMP (per exemple, flagel·lina, glicans, lipopolisacàrids (LPS)) per receptors de reconeixement de patrons (PRR) condueix a l'activació de complexos de senyalització citosòlics respectius anomenats inflammasomes, que normalment estan formats per una proteïna sensor, un adaptador i una caspasa efectora [22]. Tot i que una varietat de PRR, com els receptors de tipus NOD (NLR) i els receptors de peatge (TLR), estan implicats en aquest procés, només se sap que un subconjunt d'aquests és capaç d'assemblar directament inflamasomes i activar la cisteïna proteasa caspasa. {3}} [23]. Concretament, els sensors PRR/inflamsoma d'aquest subconjunt inclouen la família NLR que conté dominis de pirina (NLRP) 1, NLRP3, NLRP4, absents al melanoma 2 (AIM2) i Pyrin. Després de la seva activació, la majoria d'aquests sensors interaccionen amb la proteïna adaptadora associada a l'apoptosi que conté CARD (ASC), que activa la caspasa-1 mitjançant el reclutament i la divisió de procaspasa-1. A més d'alliberar i activar el domini N-terminal letal de GSDMD (GSDMD-N), la caspasa-1 també madura pro-IL-1 i pro-IL-18 en IL{{22 }} i IL-18, que s'alliberen a través dels porus de la membrana necròtica formats per GSDM DN [24].
Beneficis de cistanche tubulosa-Antitumor
Via inflamasoma no canònica
A diferència de la via de l'inflamsoma canònic, la via de l'inflamsoma no canònic és independent de la caspasa-1 i, en canvi, depèn de la caspasa-4 i -5 en humans i de caspasa-11 en ratolins [25]. L'activació d'aquestes caspases es produeix mitjançant la unió directa de LPS a les respectives pro-caspases i evita la necessitat de sensors d'inflamsoma. Procedent de bacteris gramnegatius, el lliurament citoplasmàtic de LPS es pot produir a través d'infeccions o vesícules de membrana. Tot i que aquestes caspases no activen IL-1 i IL{-18 directament, la seva activació de la piroptosi a través de la divisió de GSDMD condueix a un flux d'ions de potassi que activa l'inflamsoma NLRP3 i regula l'acció de la caspasa{{11} } [26].
Fig. 1 Esquema de les vies de senyalització de la piroptosi. La via canònica del inflamasoma cap a la piroptosi és induïda per diversos estímuls i dóna lloc a l'activació de la caspasa-1, mentre que la via no canònica és induïda per LPS i dóna lloc a l'activació de la caspasa-4/5. Tant la caspasa activada-1 com la caspasa-4/5 escinden el GSDMD autoinhibit a la seva regió d'enllaç per alliberar el domini N-terminal de GSDMD (GSDMD-N) del seu domini C-terminal repressor (GSDMD-C) . Aleshores, GSDMD-N es trasllada a la membrana plasmàtica i experimenta oligomerització i formació de porus, que provoca un augment de la pressió osmòtica i, finalment, la lisi cel·lular. La formació de porus també facilita l'alliberament del contingut intracel·lular i de les citocines inflamatòries IL-18 i IL{-1 després de la seva activació per la caspasa-1. A través de vies alternatives, la GSDMD també es pot escindir per la caspasa-8, de manera similar a la GSDME, que també es pot escindir per la caspasa-3 i el granzima B. A part, GSDMD-N i GSDMB-N també es poden activar respectivament NLRP3 o caspasa-4. En les altres vies alternatives, GSDMB és escindit per la caspasa-1 o el granzima A, mentre que GSDMC és escindit per la caspasa{-8 i es regula transcripcionalment sota hipòxia mitjançant la interacció pSTAT3 amb el lligand de mort programada 1. Els mecanismes de GSDMA La piroptosi mediada encara no s'ha dilucidat. AIM2, absent en el melanoma 2; DAMP, patrons moleculars associats al perill; FADD, proteïna del domini de la mort associada a Fas; GSDMA/B/C/D/E, gastrina A/B/C/D/E; IL, interleucina; LPS, lipopolisacàrids; NLRP1/3/4, domini de pirina de la família NLR que conté 1/3/4; PAMPs, patrons moleculars associats a patògens; RIPK1, serina/treonina-proteïna quinasa 1 que interacciona amb el receptor; pSTAT3, transductor de fosfo-senyal i activador de la transcripció 3; TAK1 (també conegut MAP 3 K7), quinasa 1 activada per factor de creixement transformant beta
Vies alternatives
Es va revelar que en determinats contextos, com la quimioteràpia o la teràpia dirigida contra el càncer, es pot induir una via des de l'apoptosi a la piroptosi mitjançant la caspasa - 3 [5]. Tot i que s'associen principalment amb l'execució de l'apoptosi i els canvis morfològics, les caspases-3 poden mediar la piroptosi mitjançant la divisió de GSDME, que de manera similar condueix a la formació de porus GSDME-N i a la permeabilització de la membrana. Quan els nivells de GSDME són alts, la piroptosi es demana ràpidament després de l'activació de la caspasa-3, però quan els nivells de GSDME són baixos, es demana apoptosi [5]. Tenint en compte que la majoria de les proteases implicades en la piroptosi també poden mediar l'apoptosi quan la seva respectiva proteïna GSDM està absent [27, 28], és suggeridor que l'equilibri entre la piroptosi i l'apoptosi depèn en gran mesura dels nivells de proteïna GSDM. Aquesta noció requereix més proves, però, ja que es contradiu amb estudis que desafien el paper de GSDME en la piroptosi [29, 30]. També s'han informat diverses altres vies alternatives de piroptosi i, en resum, inclouen la divisió de GSDMD per caspasa-8 [31], la divisió de GSDME per caspasa{-8 [32] o el granzima B (GzmB) [33], Escissió de GSDMB per caspasa-1 [34] o granzima A (GzmA) [35], escissió de GSDMC per caspasa- 8 i regulació de la transcripció per lligand 1 de mort programada activada per hipòxia (PD-L1) i pSTAT3 [36] i la formació de porus GSDMA mitjançant un mecanisme desconegut [37].
Beneficis de cistanche tubulosa-Antitumor
La piroptosi i els seus components en el càncer
El paper obscur de la piroptosi en el càncer sembla ser contextual i depèn del tipus cel·lular, la genètica i la durada de la inducció de la piroptosi. Després d'una expressió aberrant i una activitat prolongada, els GSDM, els inflamasomes i/o les citocines proinflamatòries poden contribuir a la patologia del tumor induint cèl·lules immunosupressores, promovent la transició epitelial-mesenquimal i/o regulant les metaloproteinases de la matriu per a la remodelació de la matriu extracel·lular [38]. Recentment, s'ha trobat que la piroptosi pot alimentar la progressió del tumor en el càncer colorectal (CRC) augmentant l'expressió de l'antigen nuclear de les cèl·lules proliferants mitjançant l'alliberament de la proteïna 1 de la caixa de grup d'alta mobilitat (HMGB1) [39]. A les regions hipòxiques dels xenoempelts de MDA-MB-231 en ratolins nus, també s'ha informat que un canvi d'apoptosi a piroptosi mediat per PD-L1- facilita la necrosi tumoral crònica [36], que pot promoure el creixement del tumor. i impedeixen la immunitat antitumoral [40]. Tanmateix, juxtaposant aquests efectes, la piroptosi també pot iniciar la supressió i l'execució del tumor [5, 33, 41–43]. A les cèl·lules de carcinoma hepatocel·lular (HCC), per exemple, la inducció de piroptosi mitjançant l'activació de l'inflamsoma NLRP3 va impedir significativament el potencial metastàtic in vitro i el creixement del tumor in vivo en un model de xenograft de ratolí [44]. La idea que la supressió de la piroptosi confereix un avantatge selectiu a les cèl·lules HCC es recolza encara més en l'observació que els nivells d'ARNm i proteïnes de la caspasa-1 estan regulats activament en els teixits i les línies cel·lulars de HCC humans [45].
Tenint en compte el doble paper de la piroptosi, els seus components moleculars s'expressen, com era d'esperar, de manera anormal i diferencial en diferents càncers (taula 2). Els GSDM, per exemple, estan desregulats en càncers de mama, gàstric, cervical i pulmó, entre d'altres, i s'ha demostrat que controlen la proliferació, la metàstasi, la resistència terapèutica i la immunitat antitumoral mentre actuen com a oncogens o supressors de tumors [65, 66] . En el càncer gàstric (GC), l'expressió de GSDMD va disminuir notablement i va donar lloc a una proliferació tumoral millorada tant in vitro com in vivo, possiblement accelerant la transició cel·lular S/G2 [57]. Per contra, els nivells de proteïna GSDMD van augmentar notablement en el càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) en comparació amb els controls adjacents i es van associar amb una mida més gran del tumor, etapes de metàstasi dels ganglis tumorals més avançats i, en l'adenocarcinoma pulmonar (LUAD), un pronòstic més pobre [27] ]. A més, la derrota de GSDMD a les cèl·lules NSCLC va atenuar la seva proliferació mitjançant la inducció de l'apoptosi i la inhibició de la senyalització EGFR/Akt. De manera similar a GSDMD, l'expressió de GSDME també es va reduir en GC, així com en càncer de mama i CRC [47, 59, 67]. En particular, en CRC, la derrota de GSDME va augmentar la invasivitat cel·lular i el nombre de colònies, mentre que la sobreexpressió de GSDME va disminuir el creixement cel·lular i la formació de colònies [51]. Quan s'examinaven els exemplars quirúrgics de GC primari, l'expressió de GSDMC només es va veure en determinats casos, encara que regulada de manera contrastada a CRC, on va promoure la carcinogènesi i la proliferació in vitro i el creixement del tumor in vivo [50]. Els nivells més alts de GSDMB també s'han correlacionat amb taxes més altes de metàstasi i taxes de supervivència més baixes en pacients amb càncer de mama [46]. Entre altres components de la piroptosi, l'expressió d'AIM2 va disminuir notablement o va estar absent en la majoria dels tumors CRC observats i lligada a resultats pobres dels pacients [52]. Els nivells baixos d'AIM2 també es van correlacionar amb una progressió tumoral més avançada en HCC, mentre que la sobreexpressió d'AIM2 va atenuar la proliferació i la invasió cel·lular [61]. Els nivells de NLRP1 es van reduir de manera similar als teixits tumorals del CRC i es van relacionar amb un augment de metàstasi i una mala supervivència [54]. No obstant això, NLRP1 també ha estat implicat en el suport del tumor. En el melanoma, per exemple, es va trobar que NLRP1 contribuïa a la resistència adquirida als medicaments [62] i, en el càncer de mama, es va sobreexpressar en teixits primaris i s'associava amb metàstasi dels ganglis limfàtics [49]. En ratolins, NLRP1 també va promoure la proliferació, la invasió, la metàstasi i la tumorigenicitat del càncer de mama [49]. En endavant, els nivells d'ARNm de caspasa-1 es van reduir significativament als teixits de càncer de mama dels pacients [48] i la pèrdua de caspasa-1 es va associar amb la tumorigènesi de la pròstata [64] i el CRC [53]. Malgrat el seu aparent paper suprimidor de tumors en aquests càncers, l'expressió de caspasa-1 va augmentar notablement en els teixits del glioma humà i es va suggerir que jugava un paper clau en la proliferació i migració de cèl·lules del glioma mitjançant el seu control de la piroptosi i la seva contribució posterior al tumor local. microambient [60].
No cal dir que dilucidar la relació entre la piroptosi i el càncer seguirà requerint una investigació extensa. Tenint en compte la manca de consens entre els estudis, un repte notable serà discernir i reunir els rols específics del tumor i la regulació de cada component molecular piroptòtic. Amb múltiples vies que condueixen a la piroptosi i múltiples components superposats, és suggeridor que caracteritzar l'efecte global específic del tumor de cada via, en lloc dels efectes individuals de cada component, potser una estratègia més eficaç per entendre i/o anticipar la modulació de la piroptosi d'un tumor. No obstant això, a mesura que encara s'estan descobrint noves vies de piroptosi, els buits en el nostre coneixement poden impedir-nos comprendre temes moduladors més grans fins que totes les vies de senyalització respectives s'aclareixin i s'organitzin en conseqüència dins de l'esquema actual o un de nou.
Taula 2 Expressió de components piroptòtics selectes en càncers i les seves conseqüències associades
Taula 2 Expressió de components piroptòtics selectes en càncers i les seves conseqüències associades (continuació)
Vincles entre la piroptosi i la immunitat contra el càncer
La capacitat de la mort d'una cèl·lula per provocar una resposta immune adaptativa es coneix com a mort cel·lular immunogènica (ICD). En particular, el potencial immunogènic d'una cèl·lula cancerosa moribunda es defineix per les seves característiques antigèniques i adjuvants, com ara la presència d'antígens associats al tumor i l'alliberament de DAMP endògens, respectivament [68, 69]. A diferència de l'apoptosi, que és fonamentalment un procés immunotolerant, la piroptosi posseeix la maquinària molecular per provocar una resposta inflamatòria robusta i es suggereix que és una forma d'ICD en alguns casos [33]. Tot i que encara no està clar el vincle entre la piroptosi i la immunitat anticancerígena, un nombre creixent d'estudis demostren que l'eliminació del tumor mediada per la piroptosi s'aconsegueix mitjançant l'amplificació de l'activació i la funció immune. A més, a més de desencadenar-se espontàniament a través de diferents factors d'estrès i interruptors d'apoptosi a piroptosi, la piroptosi de cèl·lules tumorals pot ser induïda directament per certes cèl·lules immunitàries, cosa que suggereix que la piroptosi pot participar en un bucle de retroalimentació positiva en la immunitat antitumoral. A les seccions següents, es destaquen les investigacions més recents que impliquen la piroptosi en la immunitat anticancerígena segons la proteïna GSDM implicada.
Beneficis de cistanche per a homes enforteixen el sistema immunitari
Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity
【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
GSDMA
borat (Phe-BF3) en combinació amb el lliurament de nanopartícules d'or (NP), Wang et al. va informar que va lliurar amb èxit una isoforma de ratolí de GSDMA, Gsdma3, de manera selectiva en cèl·lules canceroses HeLa (cervical) humana, EMT6 (mamària) i ratolí 4 T1 (mamari), donant lloc a la piroptosi en el 20-40% de les cèl·lules segons la cèl·lula. línia [70]. Quan aquest sistema de lliurament es va aplicar a ratolins BALB/c implantats per via subcutània amb 4 cèl·lules T1 o EMT6 després de dues setmanes de creixement, tres rondes de tractament amb NP-Gsdma3 i Phe-BF3, ja sigui per injecció intravenosa o intratumoral, van donar lloc a una marcada contracció del tumor. ; i després de 25 dies, la càrrega tumoral era insignificant. En comparació, no es va observar cap contracció del tumor quan es va injectar NP-Gsdma3 o Phe-BF3 sols, o quan es va injectar junts un NP-Gsdma3 i Phe-BF3 mutants que no formaven porus, cosa que suggereix que la funció Gsdma3 era necessària per a l'efecte antitumoral observat. . Curiosament, en ratolins BALB/c tractats amb NP-Gsdma3 i Phe-BF3, es va trobar que la piroptosi en menys del 15% de 4 cèl·lules tumorals T1 era suficient per eliminar tot l'empelt de tumor mamari. Aquest efecte de regressió del tumor estava absent en els ratolins Nu/Nu que no tenien cèl·lules T madures, però això indicava fortament que l'efecte d'eliminació del tumor de la piroptosi mediada per Gsdma{31}} depenia, almenys en part, del sistema immunitari. En conseqüència, només es va observar un augment de la infiltració de cèl·lules T CD{3+, així com una disminució de les cèl·lules reguladores CD{4+ FOXP{3+ T en ratolins BALB/c, només en els 4 tumors T1 tractats amb NP-Gsdma3 i Phe-BF3. A més, l'esgotament de les poblacions de cèl·lules CD{4+ i CD{8+ en aquest model de tractament va evitar la regressió del tumor, la qual cosa implica que tant els CTL com les cèl·lules auxiliars CD{4+ T tenen un paper indispensable durant la piroptosi induïda. eliminació del tumor. En comparació amb els tumors T1 control 4 de PBS, una anàlisi addicional també va revelar que, mentre que les poblacions de cèl·lules CD4+, CD{{8+, assassins naturals (NK) i M1 van augmentar en NP-Gsdma3 i Phe-BF3 tractats. tumors, les poblacions de monòcits, neutròfils, cèl·lules supressores derivades de mieloides i macròfags M2 van disminuir. A més de l'augment dels nivells sèrics i tumorals d'IL-1, IL{{-18 i HMGB1, es va trobar que nombrosos gens efectors immunoestimuladors i antitumorals (per exemple, Cd69, Gzma, Gzmb) estaven regulats a l'alça i diversos immunosupressors i protumors. gens (per exemple, Csf1, Vegfa, Cd274) regulats a la baixa en els 4 tumors T1 tractats amb NP-Gsdma3 i Phe-BF3 en ratolins BALB/c [70].
GSDMD
Centrant la seva atenció en els limfòcits T citotòxics (CTL), Xi i els seus col·legues van examinar l'expressió dels CTL dels gens GSDM en relació amb els marcadors de cèl·lules T CD8+ a LUAD, carcinoma de cèl·lules escamoses de pulmó (LUSC) i mostres de tumor de melanoma mitjançant dades. de The Cancer Genome Atlas (TCGA) [71]. Dels cinc membres del gen GSDM, només l'expressió de GSDMD va mostrar una correlació positiva amb els gens marcadors de cèl·lules T CD8+ (per exemple, CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB i IFNG) en CTL a les tres cohorts de tumors. També es va observar una correlació positiva entre l'expressió de GSDMD i CD8A, GZMB i IFNG en CTL en molts altres tipus de tumors i en 30 mostres de tumors primaris de pacients amb NSCLC, confirmant encara més les associacions observades a TCGA. Un estudi posterior va revelar que l'expressió de GSDMD en CTL activats de ratolins OT-1 va augmentar significativament en comparació amb els limfòcits T naïfs. De la mateixa manera, les cèl·lules T CD8+ humanes van augmentar la GSDMD després de la seva activació, i en mostres de teixit LUAD i LUSC, es van observar nivells elevats de proteïna GSDMD en limfòcits infiltrats de tumors (TIL). Tant a les cèl·lules T OT-1 com a les CD8+ activades per l'ésser humà, l'activació de la caspasa-11 o la caspasa{-4 es va millorar respectivament, i s'ha orientat a elles amb GSDMD atenuat amb ARN de forquilla curta. escot. Quan les cèl·lules T OT-1 activades es van cocultivar amb cèl·lules de carcinoma pulmonar de Lewis (3LL-OVA) que expressaven ovoalbúmina, es va observar la co-localització de GSDMD i GzmB als CTL prop de les seves sinapsis immunes; a més, la citotoxicitat de CTL cap a les cèl·lules 3LL-OVA es va reduir després de la derrota de GSDMD. Es van registrar resultats similars mitjançant CTL humans i una línia cel·lular de NSCLC H1299 [71]. Tenint en compte que una manera crítica per la qual els CTL maten les cèl·lules tumorals és mitjançant l'alliberament de molècules citotòxiques a la sinapsi immune que formen, es va especular que el lliurament de GSDMD i GzmB a les cèl·lules canceroses efectores podria haver estat el mecanisme subjacent a la citotoxicitat de CTL observada a aquest estudi [71].
GSDMB
Poc després de l'informe de Xi i els seus col·legues, diversos estudis van reforçar un mecanisme de piroptosi de cèl·lules tumorals induïdes per NK i CTL mitjançant l'alliberament de granzims [33, 35, 72]. Tanmateix, a diferència de Xi et al., Zhou et al., per exemple, van implicar la implicació de GzmA i GSDMB, en lloc de GzmB i GSDMD, en les línies cel·lulars que van examinar, donant suport a la idea que la resposta d'una cèl·lula als granzims i GSDM. és contextual i depèn del tipus de cèl·lula [35, 71]. Concretament, es va trobar que l'expressió forçada de GSDMB, però no d'altres membres de GSDM a les cèl·lules T de ronyó embrionari humà (HEK)- 293 que no tenien expressió endògena de GSDM, van conferir la matança piroptòtica de 293 cèl·lules T per NK humana cocultivada{{10} }}Cèl·lules MI [35]. Curiosament, la mort mediada per GSDMB per cèl·lules NK semblava ser independent de la caspasa, ja que el tractament amb un inhibidor de la pan-caspasa no va tenir cap efecte. La inhibició dels granzims o la degranulació de cèl·lules NK i la perforina, però, no només va bloquejar la piroptosi induïda per les cèl·lules NK, sinó també la divisió de GSDMB a les cèl·lules T 293. Dels cinc granzimes humans de les cèl·lules HEK-293F, es va trobar que només GzmA escindia ràpidament GSDMB en un patró similar al que s'observa en els assajos de destrucció de cèl·lules NK. Quan es va electroporar GzmA en cèl·lules T 293 reconstituïdes amb GSDMB, es va produir una escissió extensa de GSDMB i una matança piroptòtica; però quan un mutant GzmA S212A amb deficiència de proteasa es va classificar per electropo o es va expressar un mutant GSDMB K244A no escindible o un doble mutant K229A/K244A, la inducció de la piroptosi es va reduir significativament. De la mateixa manera, es va requerir la divisió de GSDMB mediada per GzmA en condicions fisiològiques per a la matança piroptòtica de cèl·lules NK de cèl·lules T 293, i qualsevol interrupció de la divisió, com l'expressió mutant de GSDMB, va apuntar les cèl·lules T 293 cap a la resistència a la piroptosi. A les línies cel·lulars de càncer humà que expressen GSDMB de manera endògena, específicament OE19 (carcinoma esofàgic), SW837 (CRC) i SKCO1 (CRC), es va demostrar, a més, que el lliurament de GzmA mitjançant electroporació o perforina era suficient per induir la piroptosi mediada per GSDMB [35].
En particular, altres línies de cèl·lules canceroses amb nivells inapreciables de GSDMB, com ara OE33 (cèl·lules de carcinoma d'esòfag) i HCC1954 (cèl·lules de càncer de mama), es podrien induir transcripcionalment per augmentar l'expressió de GSDMB mitjançant l'exposició a citocines alliberades típicament per limfòcits citotòxics activats, com l'interferó gamma. (IFN-) i el factor de necrosi tumoral-alfa (TNF-) [35]. Al seu torn, la preparació d'IFN va millorar significativament la mort de cèl·lules piroptòtiques en diverses d'aquestes línies cel·lulars, tot i que aquest efecte depenia finalment de GzmA. De manera similar a la seva incubació amb cèl·lules NK-92MI, es va trobar que 293 cèl·lules T que expressaven CD19 i GSDMB patien una escissió de GSDMB i piroptosi en resposta a la incubació amb cèl·lules T -T del receptor quimèric anti-CD19 humà (CAR). Tanmateix, aquesta inducció d'escissió i piroptosi no es va produir quan es va expressar una versió no escindible de GSDMB en cèl·lules T 293 o quan GZMA es va enderrocar a les cèl·lules CAR-T. Avançant, el grup va demostrar que, tot i que GSDMB no té ortòlegs en ratolins, els CTL generats a partir de ratolins transgènics OT-1 poden utilitzar GzmA de ratolí (mGzmA) per tallar GSDMB humà i induir piroptosi en cèl·lules CRC MC38 de ratolí que expressen GSDMB humà. Aplicant aquests coneixements a un model in vivo, el grup no va trobar diferències apreciables en els creixements de cèl·lules CRC CT26 de ratolí empeltat en ratolins BALB / c tant si es va reconstituir GSDMB humà a les cèl·lules com si no. Posteriorment, es va plantejar que el reconeixement de cèl·lules tumorals CT26 per part dels CTL del model podria haver estat impedit per la interacció de la proteïna de mort cel·lular programada 1 (PD-1)-lligand de mort programada 1 (PD-L1), per tant, prevenir el lliurament de CTL de mGzmA a les cèl·lules CT26 diana i la inducció de la piroptosi de les cèl·lules CT26. Sorprenentment, en bloquejar la unió de PD-1-PD-L1 al model mitjançant la injecció d'anticossos PD-1, el grup va poder reduir lleugerament el creixement dels tumors control CT26 i suprimir gairebé completament el creixement de GSDMB-humà. que expressen tumors CT26. També es va observar una inhibició parcial del creixement del tumor en tumors CT26 que expressaven la forma mutant doble resistent a GzmA de GSDMB sota la condició d'anticossos PD-1, però només en una mesura propera a la dels tumors control. El grup també va informar de troballes similars utilitzant un model de tumor de melanoma B16-F10 més agressiu en ratolins C57BL/6 [35]. En conjunt, aquestes troballes no només van demostrar que la piroptosi mediada per GSDMB actua aigües avall de GzmA, sinó que els limfòcits citotòxics poden lliurar GzmA a les cèl·lules canceroses que expressen GSDMB per facilitar la immunitat antitumoral.
GSDME
Zhang et al. també va informar d'aquest mateix mecanisme d'inducció de piroptosi per limfòcits citotòxics, però va assenyalar la implicació de GSDME i GzmB [33]. Com a resultat d'aquestes troballes, es va demostrar que l'expressió ectòpica de GSDME de ratolí (mGSDME) en cèl·lules de càncer de mama murí 4T1E empeltat en ratolins immunocompetents BALB/c va inhibir significativament el creixement del tumor 4T1E i va provocar un augment de la infiltració de cèl·lules NK i macròfags associats al tumor. (TAMs) [33]. A més, l'expressió de cèl·lules NK i CD8+ TIL de GzmB i perforina en aquests tumors va augmentar, així com la producció de CD{8+ TIL d'IFN- i TNF quan s'estimulava per forbol 12- miristat { {11}}acetat i ionomicina. Per contra, l'expressió de versions no funcionals o no escindibles de mGSDME a les cèl·lules 4T1E va mitigar significativament aquests efectes, mentre que el knockout de mGSDME en tumors EMT6 va tenir els efectes contraris. Quan es van implantar cèl·lules tumorals 4T1E que expressaven proteïna fluorescent verda millorada (eGFP) en aquests ratolins, es va veure que el nombre de CD8+ TIL positius per a eGFP era notablement més gran quan les cèl·lules 4T1E també sobreexpressaven mGSDME. Els TIL positius per a eGFP en tumors que sobreexpressen mGSDME també tenien una expressió més alta de perforina i una producció de citocines secundària a la tinció de GFP; i una duplicació dels TAM positius per a eGFP en aquests tumors en comparació amb els controls va indicar fortament una fagocitosi de cèl·lules tumorals més gran, que pot haver ajudat a promoure la immunitat adaptativa antitumoral. Per investigar la connexió entre la supressió del tumor mediada per GSDME i la resposta immune, els ratolins NSG que no tenien limfòcits madurs i els ratolins BALB/c amb deficiència de perforina van ser utilitzats per separat pel grup per revelar que l'efecte antitumoral de GSDME era tant de limfòcits com de perforina. depenent i implica la implicació de les cèl·lules T NK i CD8+. A través d'una investigació addicional, es va demostrar que la línia cel·lular NK humana YT pot activar la piroptosi a les cèl·lules HeLa que expressen GSDME i es va especular a partir d'experiments amb la línia cel·lular SH-SY5Y de neuroblastoma humà que aquesta inducció es va aconseguir mitjançant GzmB, que no només escinda GSDME a el mateix lloc que la caspasa-3 però activa indirectament la caspasa-3. Els experiments de vacuna/desafiament també van indicar fortament que la piroptosi era una forma d'ICD, que és coherent amb l'augment de la infiltració i la millora de la funció de les cèl·lules immunitàries observades durant experiments anteriors amb cèl·lules que sobreexpressen mGSDME [33].
Aquestes troballes estan d'acord amb les de Liu et al., que van suggerir que les cèl·lules CAR-T poden induir la piroptosi de cèl·lules tumorals mediada per GSDME en cèl·lules tumorals sòlides i leucèmiques B mitjançant l'alliberament de perforina i GzmB [72]. També es va demostrar que GzmB escindia ràpidament GSDMB i activa la caspasa-3 a les cèl·lules Luc-Raji i NALM- 6, tot i que es va suggerir que el seu alliberament i el seu potencial per induir la piroptosi de cèl·lules de melanoma B16 del ratolí depenien de CAR-T. dominis d'afinitat i co-senyalització de l'antigen del tumor cel·lular o la seva quantitat quan s'allibera, respectivament. El tractament dels macròfags d'origen humà amb els sobrenedants de cèl·lules CD19-CAR-T cocultivades i cèl·lules cancerígenes (NALM-6, Raji o cèl·lules leucèmiques primàries B) va provocar l'activació de la caspasa per macròfags{{14} }, escissió de GSDMD i alliberament de IL-6 i IL-1 . Aquestes observacions, però, no es van veure si les cèl·lules canceroses cocultivades eren deficients en GSDME o els macròfags en caspasa-1, GSDMD o NLRP3. També es va revelar que l'ATP i l'HMGB1 en els sobrenedants piroptòtics co-cultivats eren suficients, respectivament, per promoure la secreció IL-1 dels macròfags i la regulació de IL-6. En general, aquestes troballes van presagiar les observades en un model de ratolí de síndrome d'alliberament de citocines (CRS) induït per cèl·lules CAR-T de leucèmia (utilitzant cèl·lules Raji o NALM-6 en ratolins beix immunodeficients combinats greus), cosa que indicava que CAR-T la teràpia cel·lular va provocar CRS mitjançant la piroptosi facilitada per GSDME. Aquesta noció es va recolzar encara més quan es van analitzar les cèl·lules leucèmiques B primàries de pacients abans del tractament amb cèl·lules T CD19-CAR i es va mostrar que l'augment dels nivells de GSDME s'associava amb un CRS més greu [72].
A part, val la pena esmentar que en un estudi separat, la piroptosi induïda pel tractament en cèl·lules de melanoma mitjançant GSDME i caspasa-3 va promoure en conseqüència l'alliberament de HMGB1 i va estar directament lligada a la infiltració tant de cèl·lules T associades al tumor com de cèl·lules dendrítiques activades. [73]. Per tant, el grup va suggerir que els DAMP, com HMGB1, poden activar les cèl·lules dendrítiques que, al seu torn, provoquen la proliferació i la maduració de les cèl·lules T i contribueixen a les respostes immunes antitumorals [73].
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Perspectives de la piroptosi en la teràpia anticancerígena
En els darrers anys, un nombre creixent d'estudis han il·lustrat la viabilitat i el potencial terapèutic d'aprofitar la piroptosi per implicar la immunitat antitumoral mitjançant diversos mètodes d'orientació i lliurament (Fig. 2). Utilitzant micropartícules derivades de cèl·lules tumorals (TMP), per exemple, Gao et al. han lliurat metotrexat a cèl·lules de colangiocarcinoma (CCA) per induir la piroptosi mediada per GSDME, donant lloc a l'activació de macròfags derivats del pacient i al reclutament de neutròfils al lloc del tumor per a la destrucció del tumor dirigida a fàrmacs [74]. A més, quan aquest sistema de lliurament de metotrexat-TMP es va infondre a la llum del conducte biliar de pacients amb CCA extrahepàtic, es va observar l'activació de neutròfils i la resolució de l'obstrucció biliar en el 25% dels pacients [74]. També s'ha trobat que la piroptosi mediada per GSDME es provoca en el melanoma mitjançant una combinació d'inhibidors de BRAF i MEK, provocant infiltració/activació de cèl·lules immunitàries i regressió del melanoma [73]. En una altra estratègia, la metformina, el fàrmac més comú utilitzat per tractar la diabetis tipus 2, es va utilitzar per inhibir la proliferació de cèl·lules canceroses activant indirectament la piroptosi mitjançant la caspasa-3 [75]. Concretament, la metformina va contribuir a la disfunció mitocondrial i va activar la via AMPK/SIRT1/NF-κB, promovent l'acumulació de Bax i l'alliberament del citocrom c, que, al seu torn, va provocar l'activació de la caspasa -3 i la divisió GSDME [75]. També es va descobrir una sèrie d'inhibidors de molècules petites dirigides als càncers de pulmó mutants de KRAS, EGFR o ALK per induir la mort piroptòtica mitjançant la divisió de GSDME mediada per caspasa -3- després de l'activació de la via d'apoptosi intrínseca mitocondrial [43]. La troballa del grup va suggerir que aquestes dues vies de PCD es regulen mútuament i que la piroptosi es pot utilitzar per augmentar l'eficàcia de les teràpies contra el càncer, encara que aquest efecte es redueix quan la funció apoptòtica està intacta [43]. A les cèl·lules de càncer de mama, el tractament amb un agonista RIG- 1 va desencadenar la via extrínseca de l'apoptosi i la piroptosi, activant STAT1 i NF-κB i regulant les quimiocines de reclutament de limfòcits [76]. En conseqüència, una disminució de la metàstasi del càncer de mama i el creixement del tumor va anar acompanyada d'un augment dels limfòcits tumorals després de l'activació de RIG-1 en ratolins [76]. Tot i que el canvi de l'apoptosi a la piroptosi encara no s'ha dilucidat completament, es va trobar un inhibidor de NF-κB sintetitzat recentment, 13d, que deté les cèl·lules canceroses en la fase G2/M i promou aquest canvi [77]. El tractament amb 13d també va produir un efecte antitumoral robust in vivo mentre presentava una baixa toxicitat [77], similar a L61H10, un altre compost que es va informar que indueix un canvi d'apoptosi a piroptosi, també probablement mitjançant la inhibició de NF-κB [78].
Un obstacle notable en el desenvolupament d'estratègies anticancerígenes basades en la piroptosi és el fet que molts càncers regulen significativament la seva expressió de proteïnes GSDM o n'expressen formes mutades i no funcionals [33]. Afortunadament, aquest dilema ha captat l'interès de molts investigadors que han començat a desenvolupar solucions intel·ligents, com Fan et al., que van abordar el problema mitjançant l'orientació epigenètica [79]. Mitjançant l'ús de decitabina per desmetilar GSDME en combinació amb nanoliposomes que porten fàrmacs de quimioteràpia que activen la caspasa -3, el grup va revertir efectivament el silenciament de GSDME a les cèl·lules tumorals i va induir la piroptosi. A més de suprimir el creixement del tumor, la metàstasi i la recurrència, aquest règim també va estimular les respostes immunes mitjançant l'alliberament de citocines induït per la piroptosi [79]. Tenint en compte que el 91% de les mutacions GSDME relacionades amb pacients amb càncer avaluades per Zhang et al. es va veure que causaven pèrdua de funció [33], però, és suggeridor que l'orientació epigenètica pot no ser un mètode eficaç per induir la piroptosi en determinats pacients. Tanmateix, el lliurament dirigit de proteïnes GSDM funcionals directament a les cèl·lules canceroses mitjançant la nanotecnologia [70] pot proporcionar una manera fiable i eficaç d'evitar aquest dilema. Un altre obstacle important a què s'enfronten gairebé totes les estratègies immunoterapèutiques anticancerígenes és la desregulació derivada del microentorn del tumor immunosupressor, com ara els receptors inhibidors com la PD-1. Per abordar això, Lu et al. cèl·lules NK92 dissenyades que contenen un receptor de conversió coestimulador quimèric (CAR) que converteix el senyal inhibidor PD-1 en un senyal activador, millorant eficaçment l'activitat antitumoral de les cèl·lules contra les cèl·lules de càncer de pulmó H1299 [80]. In vitro, les cèl·lules CR NK92 van matar ràpidament les cèl·lules H1299 mitjançant la piroptosi mediada per GSDME i, in vivo, van inhibir significativament el creixement del tumor [80]. Al costat de les observacions de Liu i els seus col·legues sobre la piroptosi induïda per cèl·lules CAR-T [72], sembla que l'exploració futura de les teràpies basades en CAR, tot i que és un repte, valdrà la pena. A més, l'apassionant i creixent nombre d'informes que la inducció de la piroptosi sinergitza amb els inhibidors de la PD-1 per convertir els tumors "freds" en "calents" suggereixen que només hem començat a entendre el potencial combinatori de la piroptosi (Fig. 2) [35]. , 70].
Fig. 2 La piroptosi escalfa la immunitat contra el càncer. "Tumor fred": les cèl·lules tumorals creen un microambient immunotolerant i eviten la detecció immune i la matança mitjançant el reclutament de cèl·lules immunosupressores, augmentant les proteïnes del punt de control immunitari, impedint la presentació d'antigen i alliberant factors inhibidors immunològics. "Tumor d'escalfament": s'utilitzen diverses estratègies per induir la piroptosi de les cèl·lules tumorals i els tumors "escalfats" des d'estats immuno-silenziosos. "Tumor càlid": les cèl·lules tumorals piroptòtiques alliberen citocines proinflamatòries i material immunogènic que provoquen l'activació i el reclutament de cèl·lules immunitàries. "Tumor calent": les cèl·lules immunitàries infiltrades reconeixen i maten les cèl·lules tumorals, i aquesta matança pot participar en un bucle de retroalimentació positiva que millora la immunitat específica del tumor. L'eliminació del tumor es pot augmentar encara més mitjançant estratègies terapèutiques combinatòries. CAR-T, cèl·lula T receptor d'antigen quimèric; CR-NK, cèl·lula assassina natural del receptor coestimulador quimèric; DC, cèl·lula dendrítica; GSDM, proteïnes de gastrina; HMGB1, proteïna 1 de caixa de grup d'alta mobilitat; IFN-, interferó-gamma; IL, interleucina; MDSC, cèl·lules supressores derivades de mieloides; MHC, complex major d'histocompatibilitat; NK, cèl·lula assassina natural; NP, nanopartícula; PD-L1, lligand de mort programada 1; PD-1, proteïna de mort cel·lular programada 1; TNF-, factor de necrosi tumoral-alfa; Tregs, cèl·lules T reguladores
Conclusions i perspectives de futur
Com a mode de mort cel·lular inflamatòria, la piroptosi té un paper important en la supressió del tumor galvanitzant les respostes immunes antitumorals en acció. En alguns casos, és suggeridor que la inducció de la piroptosi sola pot ser suficient per dificultar el creixement del tumor, tot i que la variabilitat en la seva eficàcia i els efectes adversos associats (per exemple, CRS en la teràpia amb cèl·lules CAR-T) indica que la seva ocupació clínica serà probablement més eficaç quan s'utilitza en combinació amb altres modalitats anticancerígenes i s'adapta a pacients i càncers individuals. Un dels majors reptes als quals s'enfronta l'ocupació terapèutica de la piroptosi sembla ser la irregularitat en l'expressió i la funció dels components relacionats amb la piroptosi, no només a través de diferents càncers sinó també dins d'ells. No obstant això, els avenços en els sistemes d'orientació / lliurament moleculars, genètics i epigenètics, juntament amb la precisió i la medicina personalitzada, donen l'esperança que aviat tinguem les eines i els coneixements necessaris per aprofitar aquests poderosos mecanismes com a armes contra el càncer.
Referències
1. Wong RS. Apoptosi en càncer: de la patogènesi al tractament. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y, et al. Piroptosi: una nova frontera en càncer. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Recent insights on inflammasomes, gastrina pores, and pyroptosi. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K, et al. El paper de la necroptosi en la biologia i la teràpia del càncer. Càncer de Mol. 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, et al. Els fàrmacs de quimioteràpia indueixen la piroptosi a través de la divisió de la caspasa-3 d'un cervell. Naturalesa. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in cancer cell biology. Càncers. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/cancers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, et al. Ferroptosi, una nova forma de mort cel·lular: oportunitats i reptes en càncer. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. Mort de cèl·lules canceroses immunogèniques multimodals com a conseqüència dels tractaments citotòxics anticancerígens. La mort cel·lular difereix. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Receptors de reconeixement de patrons i maquinària molecular de mort de cèl·lules hostes. Front Immunol. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J, et al. Ferroptosi, necroptosi i piroptosi en la immunitat contra el càncer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. La invasió de Salmonella typhimurium indueix apoptosi en macròfags infectats. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri indueix apoptosi en macròfags infectats. Naturalesa. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.
13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S, et al. L'apoptosi induïda per Shigella depèn de la caspasa-1 que s'uneix a IpaB. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. La formació de porus depenent de la caspasa-1-durant la piroptosi condueix a la lisi osmòtica dels macròfags hoste infectats. Microbiol cel·lular. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006. 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, et al. L'activació de l'inflamasoma desencadena la coagulació de la sang i la mort de l'hoste per piroptosi. Immunitat. 2019;50(6):1401–11. e1404.
16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Rol of pyroptosis in cardiovascular disease. Cel·lular Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes en malalties neuroinflamatòries i neurodegeneratives. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. La mort cel·lular per piroptosi provoca l'esgotament de les cèl·lules T CD4 en la infecció pel VIH-1. Naturalesa. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M, et al. La piroptosi mediada per l'activació de l'inflamsoma NLRP3 agreuja la lesió per isquèmia/reperfusió del miocardi en rates diabètiques. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, et al. La visió de l'estructura de GSDMD revela la base de l'autoinhibició de GSDMD en la piroptosi cel·lular. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114.
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. L'autoproteòlisi de la caspasa-1 és necessària de manera diferent per a la funció inflamasoma NLRP1b i NLRP3. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111.
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, et al. Les caspases inflamatòries són receptors immunitaris innats per al LPS intracel·lular. Naturalesa. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K, et al. L'activació de TLR regula les isoformes de patrons moleculars associades al dany alliberades durant la piroptosi. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, et al. Mecanisme estructural per a l'orientació de GSDMD per caspases autoprocessades en piroptosi. Cèl·lula. 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J, et al. L'activació de l'inflamsoma no canònic s'adreça a la caspasa-11. Naturalesa. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, et al. La caspasa-11 escinda la gasdermina D per a la senyalització de l'inflamsoma no canònic. Naturalesa. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541.
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T, et al. La baixada de GSDMD atenua la proliferació tumoral mitjançant la via apoptòtica mitocondrial intrínseca i la inhibició de la senyalització EGFR/Akt i prediu un bon pronòstic en càncer de pulmó de cèl·lules no petites. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, et al. La caspasa-1 inicia l'apoptosi en absència de gasdermina D. Nat Commun. 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, et al. La via apoptòtica dependent de l'ASC i la caspasa-8-divergeix de l'inflamsoma NLRC4 dels macròfags. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ, et al. L'apoptosi extrínseca i intrínseca activen la pannexina-1 per impulsar el conjunt de l'inflamsoma NLRP 3. EMBO J. 2019;38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA, et al. La divisió de gasdermina D depenent de la caspasa{{2}-8 promou la defensa antimicrobiana, però confereix susceptibilitat a la letalitat induïda pel TNF. Ciència Adv. 2020; 6(47):eabc3465.
32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R, et al. La piroptosi incompleta depenent de GSDME permet l'alliberament selectiu d'IL-1 sota inhibició de la caspasa-1. iScience. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, et al. Gasdermin E suprimeix el creixement del tumor activant la immunitat antitumoral. Naturalesa. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.
34. Li L, Li Y, Bai Y. Paper of GSDMB in Pyroptosi and Cancer. Càncer Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, et al. El granzima A dels limfòcits citotòxics escinda GSDMB per desencadenar la piroptosi a les cèl·lules diana. Ciència. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, et al. L'expressió de gasdermina C mediada per PD-L1-canvia l'apoptosi a la piroptosi a les cèl·lules canceroses i facilita la necrosi tumoral. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Concepcions emergents sobre el paper dels cervells en les infeccions i les malalties inflamatòries. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.
38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Els papers polifacètics de les vies de mort de cèl·lules piroptòtiques en el càncer. Càncers. 2019;11(9):1313. https:// doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. HMGB1 alliberat de cèl·lules epitelials piroptòtiques mediades per GSDME participen en la tumorigènesi del càncer colorectal associat a la colitis a través de la via ERK1/2. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.
40. Vakkila J, Lotze MT. La inflamació i la necrosi afavoreixen el creixement del tumor. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X, et al. La simvastatina suprimeix la proliferació i la migració en càncer de pulmó de cèl·lules no petites mitjançant piroptosi. Int J Biol Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z, et al. El paclitaxel i el cisplatí quimioterapèutics indueixen de manera diferent la piroptosi a les cèl·lules de càncer de pulmó A549 mitjançant l'activació de la caspasa-3/GSDME. Apoptosi. 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y, et al. Les teràpies dirigides moleculars provoquen la mort concurrent de cèl·lules tumorals apoptòtiques i piroptòtiques dependents de GSDME. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X, et al. L'alpinumisoflavona suprimeix el creixement i la metàstasi de cèl·lules del carcinoma hepatocel·lular mitjançant la piroptosi mediada per l'inflamsoma NLRP3. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8.
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, et al. La piroptosi està implicada en la patogènesi del carcinoma hepatocel·lular humà. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, et al. Gasdermin-B promou la invasió i la metàstasi a les cèl·lules canceroses de mama. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y, et al. La metilació del DFNA5 augmenta el risc de metàstasi dels ganglis limfàtics en el càncer de mama humà. Biochem Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. Expressió de la caspasa-1 als teixits del càncer de mama i els seus efectes sobre la proliferació cel·lular, l'apoptosi i la invasió. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G, et al. La sobreexpressió de NLRP1 es correlaciona amb la tumorigènesi i la proliferació de tumors de mama humans. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, et al. Gasdermin C està regulat per la inactivació del receptor del factor de creixement transformant tipus II en presència d'APC mutat, afavorint la proliferació del càncer colorectal. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G, et al. Metilació del promotor aberrant i activitat supressiva del tumor del gen DFNA5 en el carcinoma colorectal. Oncogen. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, et al. La manca d'absència en l'expressió del melanoma 2 (AIM2) a les cèl·lules tumorals està estretament associada amb una mala supervivència en pacients amb càncer colorectal. Int J Càncer. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C, et al. La tumorigènesi induïda per la inflamació al còlon està regulada per la caspasa-1 i NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108.
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z, et al. DAC pot restaurar l'expressió de NALP1 per suprimir el creixement del tumor en càncer de còlon. Mort cel·lular Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K, et al. GASDERMIN, suprimit amb freqüència en càncer gàstric, és un objectiu de LMO1 en la senyalització apoptòtica dependent del TGF- -. Oncogen. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, et al. Expressió i funció distintives de quatre gens de la família GSDM (GSDMA-D) a l'epiteli gastrointestinal superior normal i maligne. Gens Cromosomes Càncer. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, et al. La baixada de la gastrina D promou la proliferació del càncer gàstric mitjançant la regulació de proteïnes relacionades amb el cicle cel·lular. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, et al. Identificació de DFNA5 com a objectiu d'inactivació epigenètica en càncer gàstric. Càncer Ciència. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G, et al. Determinació dels efectes potencials de supressió del tumor de GSDME en un model de ratolí de càncer intestinal induït químicament i modificat genèticament. Càncers. 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, et al. miRNA-214 inhibeix la proliferació cel·lular i la migració a les cèl·lules del glioma dirigides a la caspasa 1 implicada en la piroptosi. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W, et al. La pèrdua de l'expressió AIM2 afavoreix la progressió de l'hepatocarcinoma mitjançant l'activació de la via mTOR-S6K1. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA, et al. El sensor d'inflamasoma NLRP1 confereix resistència als fàrmacs adquirits a la temozolomida en el melanoma humà. Càncers. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM, et al. NLRP1 promou el creixement del tumor millorant l'activació de l'inflamsoma i suprimint l'apoptosi en el melanoma metastàtic. Oncogen. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Pèrdua de l'expressió de proteïnes de caspasa-1 i caspasa-3 en càncer de pròstata humà. Càncer Res. 2001; 61(3):1227–32.
65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Funcions biològiques de les gasdermines en càncer: des dels mecanismes moleculars fins al potencial terapèutic. Front Cell Dev Biol. 2021;9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Piroptosi: mecanismes i malalties. Transducte de senyal Tar. 2021;6(1):1–21.
67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. L'anàlisi de metilació de Gasdermin E mostra una gran promesa com a biomarcador del càncer colorectal. Càncer Med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, et al. Piroptosi: un nou paradigma de mort cel·lular per lluitar contra el càncer. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, et al. Detecció de la mort cel·lular immunogènica i la seva rellevància per a la teràpia del càncer. Cell Death Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, et al. Un sistema bioortogonal revela la funció immune antitumoral de la piroptosi. Naturalesa. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T, et al. El GSDMD és necessari per a les respostes de cèl·lules T CD8+ efectores a cèl·lules canceroses de pulmó. Int Immunofarmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T, et al. Gasdermin E: la piroptosi de cèl·lules diana mediada per E per les cèl·lules CAR T desencadena la síndrome d'alliberament de citocines. Sci Immunol. 2020;5(43).
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, et al. Els inhibidors mutants de BRAF i MEK regulen el microambient immune del tumor mitjançant piroptosi. Càncer Discov. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y, et al. Les microvesícules derivades de cèl·lules tumorals carregades de metotrexat poden alleujar l'obstrucció biliar en pacients amb colangiocarcinoma extrahepàtic. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0.
75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. La metformina activa la via AMPK/SIRT1/NF-κB i indueix una disfunció mitocondrial per impulsar la piroptosi de cèl·lules canceroses mediada per caspase3/GSDME. Cicle cel·lular. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, et al. L'agonista RIG-I terapèuticament actiu indueix la mort de cèl·lules tumorals immunogèniques en càncers de mama. Càncer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, et al. Dissenyar i optimitzar l'EF 24 Nsubstituted com a inhibidor de NF-κB eficaç i de baixa toxicitat per a la teràpia del càncer de pulmó mitjançant un interruptor d'apoptosi a piroptosi. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X, et al. Un derivat de tiopiran amb baixa toxicitat murina amb potencial terapèutic sobre el càncer de pulmó que actua mitjançant un interruptor d'apoptosi a piroptosi mediat per NF-κB. Apoptosi. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.
79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R, et al. Piroptosi de cèl·lules tumorals basada en epigenètica per millorar l'efecte immunològic dels nanoportadors quimioterapèutics. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T, et al. Un nou receptor quimèric PD1- NKG2D-41BB millora l'activitat antitumoral de les cèl·lules NK92 contra les cèl·lules H1299 de càncer de pulmó humà provocant la piroptosi. Mol Immunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
