Reavaluació de la disfunció metabòlica en la neurodegeneració: centrar-se en la funció mitocondrial i la senyalització de calci Part 1

Resum

Els mecanismes cel·lulars i moleculars que impulsen la neurodegeneració continuen mal definits. Els fracassos dels assaigs clínics recents, els diagnòstics difícils, l'etiologia incerta i la manca de teràpies curatives ens van impulsar a reexaminar altres hipòtesis de patogènesi neurodegenerativa.

Les malalties neurodegeneratives són difícils de prevenir, com l'Alzheimer, el Parkinson i l'Alzheimer. Aquestes malalties poden afectar greument la memòria i la qualitat de vida dels pacients.

Tot i que aquestes malalties no es poden prevenir, podem prendre mesures per frenar el seu desenvolupament i impacte. Alguns estudis han demostrat que mantenir el nostre cos i cervell sans ens pot ajudar a combatre millor aquestes malalties i protegir la nostra memòria.

Les tècniques de relaxació que emfatitzen l'enfocament i el pensament profund, com la meditació i el ioga, poden ajudar a millorar la memòria i millorar la salut del cervell. A més, socialitzar, participar en activitats de grup, llegir i aprendre nous coneixements també ens pot ajudar a mantenir el nostre cervell actiu i fort.

Mantenir hàbits de vida saludables, com ara una dieta equilibrada, dormir adequadament, fer exercici adequat i evitar les drogues i l'alcohol, també ens pot ajudar a mantenir el nostre cos sa. Un cos sa perfondrà millor el cervell, lluitant així eficaçment contra les malalties neurodegeneratives.

Tot i que aquestes mesures no poden garantir que siguem immunes a les malalties neurodegeneratives, ens poden ajudar a millorar la nostra memòria, protegir la salut del cervell i donar-nos més confiança i coratge a l'hora d'afrontar aquests reptes. En qualsevol cas, hem de tenir una actitud positiva i fer tot el possible per mantenir un estil de vida saludable i protegir el nostre cervell.

Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut del cervell. sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Informes recents estableixen que la desregulació mitocondrial i del calci es produeix primerenc en moltes malalties neurodegeneratives (NDD), inclosa la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington i altres. Tanmateix, l'evidència molecular causal de les contribucions mitocondrials i metabòliques a la patogènesi segueix sent insuficient.

Aquí resumim les dades que donen suport a la hipòtesi que la disfunció mitocondrial i metabòlica resulten de diverses etiologies de neuropatologia.

Oferim una revisió actual i completa de la literatura i interpretem que el metabolisme mitocondrial defectuós és aigües amunt i és principal per a l'agregació de proteïnes i altres hipòtesis dogmàtiques de NDD.

Finalment, identifiquem llacunes en el coneixement i proposem la modulació terapèutica de l'intercanvi de mCa2+ i la funció mitocondrial per alleujar les alteracions metabòliques i tractar els NDD.

Paraules clau: Mitocondris, Metabolisme, Calci, Neurodegeneració, Malaltia d'Alzheimer, Malaltia de Parkinson, Malaltia de Huntington.

Introducció

El cervell consumeix el 20% de l'ATP del cos en repòs, tot i que només representa el 2% de la massa corporal [1]. Els requisits d'alta energia del cervell donen suport a la neurotransmissió, l'activació del potencial d'acció, el desenvolupament de la sinapsi, el manteniment de les cèl·lules cerebrals, la plasticitat neuronal i les activitats cel·lulars necessàries per a l'aprenentatge i la memòria [2,3]. A les neurones, la major part de l'energia es consumeix per a la transmissió sinàptica.

La senyalització del potencial d'acció representa la segona necessitat metabòlica més gran, i s'estima que s'utilitzen entre 400 i 800 milions de molècules d'ATP per restablir el gradient electroquímic (Na+ out, K+ in, a la membrana plasmàtica) després de la producció del potencial d'acció simple [4].

La demanda energètica de les neurones resulta en una dependència substancial dels mitocondris per a la producció d'ATP mitjançant la fosforilació oxidativa (OxPhos) [4]. Qualsevol disfunció dels mitocondris pot reduir la capacitat energètica d'OxPhos i pot provocar un canvi ametabòlic d'OxPhos a la glucòlisi (efecte Warburglike) com a intent compensatori de mantenir l'ATP cel·lular en el context de l'estrès neurodegeneratiu [5,6].

Tanmateix, un canvi a llarg termini d'OxPhos a la glucòlisi pot donar lloc a una crisi bioenergètica i fer que les neurones siguin més vulnerables a l'estrès oxidatiu i la mort de les cèl·lules neuronals [7,8].

Les malalties neurodegeneratives (NDD) es caracteritzen per nombroses característiques cel·lulars, com ara la pèrdua de neurones, la disfunció neuronal en regions específiques del cervell, l'agregació de proteïnes diferents, el deteriorament de l'eliminació de proteïnes, la disfunció mitocondrial, l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació, els defectes del transport axonal i la mort cel·lular. .

La infinitat de patologies cel·lulars suggereix que hi ha mecanismes moleculars comuns/centrals que impulsen els NDD [9, 10]. A més de la producció d'ATP, el temitocondri és un epicentre de moltes vies metabòliques i funcions cel·lulars importants, inclosa l'ajustament de la senyalització de calci intracel·lular (iCa2+), la regulació de la mort cel·lular, la síntesi de lípids, la senyalització de ROS i la qualitat cel·lular. control [11].

La interrupció de la funció i el metabolisme mitocondrial sembla que subjacent a diversos NDD com la malaltia d'Alzheimer (AD), la malaltia de Parkinson (PD), la malaltia de Huntington (HD) i altres [12, 13].

Actualment, la majoria de teràpies per a les NDD només proporcionen alleujament simptomàtic i no hi ha cap fàrmac per inhibir la neurodegeneració [14–16]. Es creu que les alteracions mitocondrials/alteracions energètiques cerebrals estan presents en l'etapa asimptomàtica de la malaltia abans de l'aparició dels símptomes clínics [14, 17, 18]. Això dóna suport a la idea que els defectes metabòlics mitocondrials poden ser impulsors o fins i tot iniciadors del procés neurodegeneratiu.

A més, s'ha informat que diverses terapèutiques que milloren la funció mitocondrial són eficaços en models NDD [19-21].

El calci mitocondrial (mCa2+) és un regulador crític de la funció mitocondrial. A la matriu, mCa2+ regula fortament l'activitat del cicle del TCA i augmenta la producció metabòlica. Tanmateix, un excés de mCa2+ pot perjudicar la respiració mitocondrial, millorar la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i activar la mort cel·lular [22].

Aquí, hipotetitzem que la disfunció en mCa2+ és un esdeveniment cel·lular comú primerenc que perjudica el metabolisme mitocondrial i impulsa i agreuja la neuropatologia.

La definició de la base molecular de la funció i el metabolisme mitocondrial en els NDD ajudarà a definir nous esdeveniments i vies cel·lulars i la seva aparició temporal en la progressió de la NDD per identificar nous objectiu terapèutic per a diverses condicions neurològiques.

Aquí, vam veure els avenços recents en la nostra comprensió del paper essencial del metabolisme mitocondrial i vam discutir com la senyalització deteriorada de mCa2+ pot ser causal i central en la neurodegeneració.

Evidència de deteriorament del metabolisme mitocondrial en NDD

Les estratègies per combatre els NDD generalment no han tingut èxit i se centren a reduir els símptomes i la modificació de la malaltia. Tant els estudis clínics com experimentals suggereixen que el metabolisme energètic deteriorat es correlaciona amb diversos defectes neurològics, destacant noves oportunitats terapèutiques [14]. Aquí es descriuen diversos defectes metabòlics mitocondrials que estan fortament relacionats amb la progressió de la neurodegeneració.

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la forma més comuna de demència i es caracteritza per una pèrdua de memòria irreversible a causa de la disfunció neuronal, la disconnectivitat i la mort cel·lular.

FamilialAD (FAD) és causada per mutacions patògenes en la proteïna precursora de l'amiloide (APP) o la presenilina (PS1 i PS2) que condueixen a una sobreproducció, una escissió inadequada i l'acumulació de beta-amiloide (A).

Els fenotips de malalties pronòstiques s'associen amb la formació de plaques A, embulls neurofibril·lars (NFT, que consisteixen en la proteïna de microtúbuls tau), fallada sinàptica, reducció de la síntesi del neurotransmissor acetilcolina i inflamació crònica [9].

La majoria de les estratègies terapèutiques s'han centrat en el metabolisme i l'eliminació d'A a causa de les extenses dades preclíniques i clíniques en suport d'un paper causal en la progressió de l'AD [23, 24].

Segons la "hipòtesi de la cascada amiloide", una agregació pot iniciar una sèrie d'esdeveniments, com ara patologia tau, estrès oxidatiu, inflamació, desregulació del calci neuronal (Ca2+) i alteracions metabòliques, que culminen en la pèrdua de cèl·lules neuronals i la patogènesi de l'AD. [25]. Tanmateix, aquesta hipòtesi no explica completament l'etiologia de les formes esporàdiques d'AD (SAD) que representen el 90-95% de la demència associada a l'AD.

Una hipòtesi alternativa és que la proteïna tau associada als microtúbuls s'hiperfosforila, donant lloc a defectes de transport axonal dels orgànuls (inclosos els mitocondris), disfunció sinàptica i mort cel·lular [26]. amb transportadors i complexos mitocondrials, donant lloc a disfunció mitocondrial i patologia de la MA [27, 28].

Tanmateix, sembla que hi ha una correlació limitada entre la gravetat del declivi cognitiu i la formació de plaques amiloides o tau [29, 30], cosa que suggereix que el metabolisme i el processament d'A / tau no poden ser la causa, o almenys la causa singular, de la malaltia. D'acord amb estudis anteriors, les dades de seqüenciació d'ARN dels pacients amb AD també suggereixen que A i l'acumulació de tau poden no ser mediadors de la malaltia [31,32].

A més, els assaigs clínics de teràpies dirigides a A/tauproducció, metabolisme i eliminació han mostrat universalment poca eficàcia, cosa que fa probable que existeixin altres mecanismes proximals de la patogènesi de la MA [33, 34]. degeneració i formació de NFT.

En suport d'aquest concepte, es va informar que les cèl·lules híbrides citoplasmàtiques (cíbrids) generades a partir de mitocondris plaquetaris de pacients amb SAD tenien una deficiència en el complex I i el complex IV de la cadena de transport d'electrons (ETC), potencial de membrana mitocondrial reduït (Δψm), morfologia mitocondrial alterada, augment. Una oligomerització de generació i tau (revisada a [35]).

La microscòpia electrònica de transmissió (TEM) va mostrar mitocondris més petits amb estructura de cristae alterada i una disminució del contingut mitocondrial tant en ratolins com en pacients amb AD [36–38].

A més, els fibroblasts derivats de pacients amb SAD també van mostrar alteracions en la dinàmica mitocondrial, la bioenergètica i la desregulació de Ca2+ [17, 39]. Aquest canvi en la morfologia dels mitocondris en l'AD pot ser degut a un canvi en l'equilibri de fissió/fusió temitocondrial i a una disminució de la inbiogènesi [40]. És important destacar que l'evidència experimental suggereix que les alteracions bioenergètiques de la MA precedeixen la formació de plaques A [41].

Les dades que recolzen els dèficits metabòlics en AD es van publicar per primera vegada a principis de la dècada de 1980 a partir d'estudis de tomografia per emissió de positrons (PET) de 2-[18F] fuoro2-desoxi-D-glucosa (FDG), que van mostrar un metabolisme reduït de la glucosa en el escorça parietal, temporal i frontal dels pacients amb AD [42–44].

El teixit cerebral postmortem aïllat de pacients amb AD mostra una activitat metabòlica mitocondrial reduïda per a la piruvat deshidrogenasa (PDH) [45,46], alfa-cetoglutarat deshidrogenasa (-KGDH) [46], isocitrat deshidrogenasa (ICDH) [47] i complex IV o citocrom-c. -oxidasa (COX) [48–50]. A més, l'activitat de la succinat deshidrogenasa (SDH) i la malat deshidrogenasa (MDH) augmenta en el cervell dels pacients amb AD[51].

Les dades de microarrays [52] i l'anàlisi bioinformàtica dels nostres conjunts de dades de transcriptoma [53] suggereixen una disminució significativa dels gens OxPhos codificats per nuclear a l'hipocamp dels pacients amb MA.

Les dades més recents confirmen l'activitat de l'ATP sintasa deteriorada a causa de la pèrdua de la subunitat de proteïna que confereix sensible a l'oligomicina al cervell dels pacients amb FAD i SAD [54]. La disminució de la funció de PDH, tal com s'indica a l'AD, limita el transport del piruvat al cicle TCA, provocant l'acumulació de piruvat. i afavorint el metabolisme anaeròbic.

El metabolisme anaeròbic condueix a la producció d'àcid làctic i redueix encara més la disponibilitat d'acetil-CoA, que posteriorment disminueix OxPhos. Aquestes observacions suggereixen que es pot produir un canvi metabòlic d'OxPhos a la glucòlisi amb la progressió de l'AD.

Aquest canvi és potser una resposta compensatòria per millorar la producció d'energia mitjançant la glucòlisi, que és digne de menció en el context de la disfunció mitocondrial [5, 6]. Curiosament, s'informa que l'activitat de PDH, -KGDH i ICDH està controlada per calci, cosa que suggereix un vincle clar entre els nivells de mCa2+i la patogènesi de l'AD, que es tractarà a la propera secció.

Un estudi recent també indica que la reducció de la captació de piruvat mitocondrial a les cèl·lules que expressen FAD-PS2-pot provocar deterioraments en la bioenergètica i la síntesi d'ATP mitocondrial [13].

El mecanisme per al fux de piruvat mitocondrial defectuós està associat amb la hiperactivació de la glicogen-sintasa-cinasa -3 (GSK3), que disminueix l'associació de l'hexoquinasa 1 amb els mitocondris i desestabilitza els complexos portadors de mitocondrialpiruvat [13].

De la mateixa manera, -KGDH és sensible a l'estrès oxidatiu i la seva activitat reduïda en fibroblasts mutants de PS1 (M146L) suggereix un possible mecanisme per a les deficiències metabòliques dependents de ROS [18, 55]. S'informa que l'estrès oxidatiu, tal com es veu als cervells de l'AD [56], augmenta l'expressió de SDHA (una de les quatre subunitats codificades per nuclears del complex II, SDH) [57,58] i l'activitat de MDH [59].

En resum, les alteracions en els enzims metabòlics clau poden comprometre la capacitat de les neurones per generar ATP a través d'OxPhos i ser un motor de l'estrès cel·lular en l'AD.

Més enllà del compromís energètic, la disminució del subministrament d'acetil-CoA causada ja sigui per una reducció del metabolisme de la glucosa o per la reducció de l'activitat de la PDH perjudica la síntesi del neurotransmissor acetilcolina (ACh).

AChis generat a partir de colina i acetil-CoA per colinacetiltransferasa. Després de la síntesi, l'ACh es transporta mitjançant un procés que consumeix ATP i s'emmagatzema a les vesícules sinàptices [60].

La pèrdua de la síntesi d'ACh en la MA provoca una neurotransmissió colinèrgica indefectuosa [61, 62]. Això proporciona un altre vincle tangible entre el compromís energètic i la disfunció neuronal en l'AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com