Avenços recents en les malalties del ronyó diabètic: des de la lesió renal fins a la fibrosi renal part 1
Apr 19, 2023
Resum:
La malaltia renal diabètica (DKD) és la principal causa de malaltia renal crònica i malaltia renal terminal. La història natural de la DKD inclou hiperfiltració glomerular, albuminúria progressiva, disminució de la taxa de filtració glomerular estimada i, finalment, insuficiència renal.
Se sap que la DKD s'associa amb canvis metabòlics causats per la hiperglucèmia, que produeixen hipertròfia glomerular, glomeruloesclerosi i inflamació i fibrosi tubulointersticial. També se sap que la hiperglucèmia provoca una modificació epigenètica programada. No obstant això, els mecanismes detallats implicats en l'inici i la progressió de la DKD segueixen sent esquius. En aquesta revisió, parlem dels avenços recents pel que fa als mecanismes patògens implicats en la DKD.
La incidència d'hiperglucèmia en pacients amb malaltia renal crònica també és alta, perquè el ronyó és un òrgan important per al metabolisme de la glucosa, i els pacients diabètics solen anar acompanyats de dany renal. A més, la hiperglucèmia també pot augmentar la permeabilitat de la membrana cel·lular de les cèl·lules epitelials tubulars renals, afectar la funció excretora normal del tubular renal i agreujar encara més la condició de la malaltia renal crònica.
En la nostra investigació, vam trobar que Cistanche té un efecte terapèutic sobre la malaltia renal crònica i que Cistanche pot nodrir el ronyó i nodrir el yin, regulant així la funció renal. Els pacients amb malaltia renal crònica solen anar acompanyats d'una deficiència renal. Cistanche pot millorar l'atròfia renal i la glomeruloesclerosi en pacients amb malaltia renal i, al mateix temps, millorar la funció metabòlica dels ronyons.
Paraules clau:
malaltia renal diabètica; inflamació; albuminúria; fibrosi; glomeruloesclerosi.
1. Diabetis mellitus i malaltia renal diabètica
Actualment, més de 400 milions de persones viuen amb diabetis mellitus (DM) a tot el món. Es preveu que aquest nombre augmenti fins als 600 milions el 2035 [1]. La DM afecta persones de totes les edats, independentment del sexe, l'ètnia, el nivell educatiu o la situació financera [2]. Entre els pacients amb DM, el 20 per cent pot progressar a la malaltia renal diabètica (DKD) [3], que se sap que està influenciada per factors genètics i ambientals i induïda per canvis microvasculars i macrovasculars, inclosa l'acumulació de matriu extracel·lular i hipertròfia i fibrosi de la DM. glomèruls i interstici renals [4,5].
Al principi, els pacients amb DKD solen mostrar símptomes de microalbuminúria, amb 30 a 300 mg d'albúmina excretada al dia; això es desenvolupa gradualment en macroalbuminúria, amb més de 300 mg d'albúmina excretades al dia en etapes posteriors de la malaltia [6]. La ràtio de risc de mortalitat per totes les causes en pacients amb DKD amb macroalbuminúria és d'1,83, en comparació amb 1,46 per als pacients amb normoalbuminúria [7].
En general, una interacció complexa entre els processos metabòlics, els mecanismes epigenètics i no epigenètics i la regulació transcripcional està implicada en el desenvolupament i la progressió de la DKD, i només en els últims anys s'han identificat fàrmacs potencials, com el cotransportador sodi-glucosa 2 (SGLT2). inhibidors que poden actuar eficaçment contra la hipoglucèmia i millorar els resultats renals [8,9]. A més, l'endotelina-1 (ET-1) s'ha associat amb vasoconstricció, lesió renal, hiperplàsia mesangial, glomeruloesclerosi, fibrosi i inflamació i, per tant, s'han proposat antagonistes dels receptors d'endotelina com a tractaments potencials per a la DKD. 10].
2. Influència de la hiperglucèmia en les alteracions cel·lulars mediades per la diabetis
A causa de l'expressió no regulada dels transportadors de glucosa, els nivells elevats de glucosa extracel·lular augmentaran en última instància la concentració de glucosa intracel·lular [11], donant lloc a la derivació de la glucosa cap a les vies metabòliques de la fructosa 6-fosfat i de l'hexosamine [12].
Per tant, la hiperglucèmia sovint augmenta la producció de productes finals de glicació avançada (AGE) i espècies reactives d'oxigen (ROS), que estan estretament associades amb el desenvolupament de DKD. Els AGE es formen per reaccions de glicació no enzimàtica entre sucres reductors i aminoàcids, lípids o ADN, i estan associats amb alts nivells de producció de ROS [13]. Les ROS es produeixen durant el metabolisme oxidatiu mitocondrial i després de l'exposició a xenobiòtics i citocines, mitjançant reaccions catalitzades per la NADPH oxidasa, l'òxid nítric sintasa i la xantina oxidasa [14], i l'excés de ROS provocarà estrès oxidatiu i dany cel·lular. Estudis anteriors han demostrat que limitar la producció d'AGEs i ROS alenteix eficaçment la progressió de la DKD [15].
A més, se sap que les ROS activen els transductors de senyal de la cinasa Janus i els activadors de la via de transcripció (JAK-STAT), i els experiments en un model de diabetis de ratolí van demostrar que l'expressió selectiva de JAK2 en podòcits glomerulars augmentava les característiques funcionals i patològiques de la DKD. [16]. A més, als teixits renals dels pacients amb DKD, s'ha observat un augment significatiu dels nivells d'expressió de múltiples membres de la família JAK-STAT [17].
En condicions d'alta glucosa, les ROS es produeixen a nivells elevats, i això pot causar complicacions diabétiques [18,19]. La producció excessiva de ROS s'atribueix principalment a l'activació de cadenes de transport d'electrons i a la fuga d'electrons de NADH deshidrogenasa als mitocondris [20]. La pèrdua de control mitocondrial afecta la salut renal, ja que els mitocondris són la principal font de formació, apoptosi i metabolisme de ROS. Se sap que aquest excés de producció de ROS causa danys a l'ADN [21], i això al seu torn indueix l'activació de la poli-ADP ribosa polimerasa-1 (PARP-1) per inhibir la gliceraldehid 3-fosfat deshidrogenasa (G3PDH). ) [22,23], que dóna lloc a l'acumulació de metabòlits glicolítics.
Això estimula posteriorment la síntesi de poliol, hexosamina i diacilglicerol (DAG), l'activació de la via de la proteïna cinasa C (PKC) i la producció d'AGEs [24]. La interacció entre els AGE i els seus receptors RAGE promou encara més la sobreproducció de ROS i l'activació de NF-κB, que després regula l'expressió de gens relacionats amb la inflamació, donant lloc a un augment dels nivells d'interleucina (IL)-6, necrosi tumoral factor- (TNF-) i proteïna quimioatraient monòcits-1 (MCP-1) [25–27]. Juntament amb l'estrès oxidatiu, l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER) i els processos inflamatoris induïts per alts nivells de glucosa, la disponibilitat d'òxid nítric (NO) es redueix i l'angiogènesi es veu afectada, cosa que pot provocar una disfunció endotelial als ronyons [28].
L'activació de la via de l'hexosamina per nivells alts de glucosa pot influir en la transducció del senyal, la transcripció gènica, la supervivència cel·lular i la degradació mediada pel proteasoma, i promoure el dany vascular induït per la hiperglucèmia [29]. Se sap que la glucosa en sang alta promou l'acumulació de matriu extracel·lular (ECM) [30] i regula l'expressió de DKK1, el receptor de Kremen-2, el factor de creixement transformant-beta (TGF-) i els factors fibròtics en mesangials. cèl·lules [31], que en última instància augmenta fins a danyar la barrera de filtració glomerular per provocar DKD.
Se sap que els pacients amb DKD i DM tenen una susceptibilitat millorada a resultats cardiovasculars adversos, en part a causa de l'activació del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El RAAS regula la pressió arterial, l'equilibri de la sal i l'homeòstasi dels líquids [32], i el bloqueig del RAAS amb inhibidors de l'ACE (ACEI) o bloquejadors del receptor d'angiotensina (ARA) s'utilitza sovint per modificar els estats d'hiperfiltració i retardar la progressió de la malaltia renal [33]. També es va demostrar que els fàrmacs que controlen la hipertensió (lisinopril) i la hiperglucèmia (empagliflozina) milloren les característiques fisiològiques i histopatològiques de la malaltia renal en un model de ratolí de DKD progressiva accelerada per la hipertensió [34]. A més, s'ha demostrat que el tractament amb N-acetil-serilaspartil-prolina (Ac-SDKP), un pèptid immunomodulador i angiogènic d'origen natural produït principalment mitjançant hidròlisi enzimàtica que implica meprin- i prolil oligopeptidasa, millora parcialment el dany dels òrgans finals reduint la inflamació i fibrosi i promoció de l'angiogènesi [35].
Els efectes beneficiosos de l'antagonista selectiu del receptor de mineralocorticoides (MRA) eplerenona sobre paràmetres de resultat renal com la proteinúria s'han observat des de fa temps, i s'estan fent esforços per desenvolupar MRA com a teràpies complementàries per reduir el risc de DKD [36,37]. També s'ha demostrat que els inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) utilitzats habitualment per al tractament de la diabetis tipus 2 prevenen la lesió renal diabètica mitjançant diversos mecanismes; per exemple, la inhibició de la DPP-4 per la linagliptina va reduir la resistència a la insulina i la inflamació relacionades amb l'obesitat mitjançant la regulació de l'estat dels macròfags M1/M2 i va poder alleujar encara més l'estrès oxidatiu i la lesió renal diabètica [38].
La glicosúria indueix diüresi osmòtica i es produeix habitualment en pacients amb DM quan la quantitat de glucosa filtrada supera la capacitat de reabsorció tubular renal. Els inhibidors de SGLT2 són una classe de medicaments que alteren la fisiologia essencial de la nefrona i poden reduir el sucre en sang induint els ronyons a eliminar el sucre del cos a través de l'orina. Els inhibidors de SGLT2 també poden ajudar a restaurar la funció de SIRT3, una desacetilasa dependent de NAD més mitocondrial que pot inhibir la transició epitelial-mesenquimal (EMT) i la fibrosi renal [39], que és suprimida per nivells elevats de glucosa. També s'ha demostrat que el tractament amb inhibidors que bloquegen la unió STAT3 mediada per l'acetilació redueix la proteinúria i el dany renal en models de ratolins diabètics db/db.
3. Vies genètiques associades a DKD
Els glomèruls són les unitats filtrants bàsiques del ronyó i consisteixen en estructures de vasos sanguinis capil·lars que poden filtrar el plasma i formar orina [40]. Cada glomèrul conté cèl·lules mesangials, podòcits, cèl·lules tubulars i la membrana basal, que actuen conjuntament per mantenir les funcions de filtració normals (figura 1). Les cèl·lules mesangials representen entre el 30 i el 40 per cent de totes les cèl·lules d'un glomèrul [41] i són responsables d'eliminar els complexos immunològics i els agregats de proteïnes de la sang atrapada a la membrana basal [42].
Figura 1. Canvis glomerulars característics i mecanismes de la proteinúria en la malaltia renal diabètica. Els canvis glomerulars característics de la malaltia renal diabètica (DKD) inclouen l'engrossiment de la membrana basal glomerular (GBM) i l'expansió mesangial (a causa de l'augment de la matriu mesangial i l'augment de la mida de les cèl·lules mesangials causada per la hipertròfia). Aquests canvis són impulsats per la hiperglucèmia i, en última instància, poden provocar proteinúria si no es tracten. Les fletxes discontínues indiquen una expansió mesangial que condueix a una hiperfiltració glomerular.
Els podòcits són cèl·lules epitelials altament especialitzades que cobreixen la superfície exterior de la membrana basal [43] i, en els adults, es diferencien terminalment i no es repliquen. En conseqüència, la pèrdua de més del 20 per cent de podòcits o el deteriorament de l'estructura de la barrera de filtració glomerular poden danyar de manera irreversible un glomèrul i conduir a la proteinúria [44]. Se sap que la hiperglucèmia pot causar apoptosi, despreniment de la membrana basal glomerular i pèrdua de podòcits glomerulars, hipertròfia mesangial, acumulació de matriu i engrossiment de la membrana basal, totes les característiques distintives de la DKD precoç [45] i, finalment, pot progressar cap a fibrosi glomerular. i proteinúria [46] (figura 1).
3.1. El paper de la hiperglucèmia en la fibrosi glomerular
Les lesions a llarg termini i els processos anormals de cicatrització de ferides, així com la deposició excessiva de matriu extracel·lular, constitueixen els principals motors de la fibrosi renal. Es creu que els miofibroblasts són el fenotip de fibroblast activat principalment en la fibrosi renal [47], i diverses fonts conegudes de miofibroblasts produeixen matriu, incloent fibroblasts residencials activats, pericits diferenciats, fibroblasts circulants reclutats i cèl·lules mesenquimals transformades a partir de macròfags, derivades de l'epiteli tubular renal. cèl·lules mitjançant EMT, o transformades de cèl·lules endotelials (EC) mitjançant la transició endotelial-mesenquimal (EndMT) [48]. A més, les cèl·lules inflamatòries i les citocines, així com les vies de senyalització associades, tenen un paper important en l'activació dels fibroblasts [49].
La fibrosi densa del microambient glomerular, especialment les cèl·lules mesangials, és un segell distintiu de la DKD, i la fibrosi de les cèl·lules mesangials està estretament associada amb l'activació de la via de senyalització del TGF- 1, que afavoreix l'activació dels fibroblasts i la síntesi anormal del fibròtic. matriu a les cèl·lules mesangials [50].
A més, el TGF- 1 promou la proliferació i diferenciació de cèl·lules renals, la síntesi de matriu extracel·lular [51] i l'EMT de cèl·lules epitelials tubulars renals, que és essencial per al desenvolupament de la fibrosi tubulointersticial [52,53]. Probablement, aquests canvis adversos en les cèl·lules mesangials, les cèl·lules endotelials i els podòcits poden estar interrelacionats, i també se sap que la hiperglucèmia altera la via de senyalització del receptor podòcit-glucocorticoide per desencadenar EndMT i provocar fibrosi glomerular a la DM.
La fibrosi glomerular també s'associa amb l'activació de la senyalització Wnt/-catenina, que modula la fibrosi mediada pel TGF- 1-a les cèl·lules mesangials [54] i pot activar la glucogen sintasa cinasa-3 (GSK-3) senyalització [55] i induir l'apoptosi de les cèl·lules mesangials [56]. Un estudi anterior va demostrar que la fosforilació GSK-3 va disminuir l'activació dels fibroblasts i el desenvolupament de la fibrosi en ratolins, però la senyalització Wnt/-catenina va actuar per inhibir-ho [57]. Alternativament, la inhibició de la senyalització Wnt per part de DKK1 va reduir la fosforilació de la catenina i va atenuar l'expressió de TGF- 1 per disminuir la fibrosi de les cèl·lules mesangials [31].
Un altre factor implicat en la DKD és el receptor cannabinoide 1 (CB1R) [55], que activa l'expressió del receptor hormonal 2 activat pel proliferador del peroxisome (PPAR 2); la posterior unió de les hormones nuclears específiques dels adipòcits a PPAR 2 activa la transcripció de gens implicats en l'adipogènesi, incloent aP2, FGF1, FGF21 i CD36 [56], i afavoreix la sensibilització a la insulina en el metabolisme dels lípids [56]. Un estudi anterior va demostrar que la sobreexpressió de PPAR està estretament relacionada amb la síndrome metabòlica, donant lloc a canvis en el metabolisme dels lípids i l'acumulació de greix corporal, que indueixen DKD i augmenten la gravetat de la malaltia [57].
En condicions d'hiperglucèmia, se sap que CB1R afecta negativament el metabolisme i augmenta la resistència a la insulina per exacerbar la DKD. CB1R també promou l'expressió de proteïnes associades a la fibrosi renal per empitjorar la DKD, incloses les que activen la senyalització Ras i ERK, el factor de transcripció c-Jun, el regulador de la inflamació SOCS3 i les citocines proinflamatòries IL-1 i la fibronectina de la matriu fibròtica. [58].
3.2. Disfunció glomerular induïda per hiperglucèmia i proteinúria
La proteinúria és una condició d'augment dels nivells de proteïnes a l'orina i és un signe de dany renal. Se sap que la fissió de mitocondris induïda per la hiperglucèmia augmenta la producció de ROS per provocar proteinúria i promoure l'apoptosi en podòcits i cèl·lules endotelials microvasculars renals [59,60]. Aquest procés està mediat per la proteïna relacionada amb la dinamina -1 (Drp1) [59], i un estudi anterior va demostrar que la translocació de Drp1 als mitocondris està mediada per la fosforilació i el reclutament per una bobina enrotllada associada a Rho que conté proteïna quinasa 1 ( ROCK1) [59], explicant així per què l'expressió de ROCK1 en ratolins diabètics afavoreix l'apoptosi glomerular i la producció de ROS mitocondrial.
A més, l'expressió induïda per la hiperglucèmia de la proteïna d'interacció de l'eriçó renal (Hhip) a les cèl·lules endotelials glomerulars pot contribuir a la fibrosi i l'apoptosi d'aquestes cèl·lules [61], i els nivells d'Hhip també s'eleven a la DKD primerenca de ratolins diabètics i humans, fins i tot abans de la desenvolupament de microalbuminúria [62]. A més de la fissió mitocondrial, se sap que l'activació de la via de senyalització de Notch promou el desenvolupament de malalties glomerulars, inclosa la proteinúria. Un estudi va demostrar que el domini intracel·lular de Notch1 activa el factor de creixement endotelial vascular (VEGF) per induir l'apoptosi dels podòcits i provocar proteinúria [63]. Un estudi anterior també va demostrar que la inhibició d'aquesta via protegeix les rates amb proteinúria [64].
Altres vies de senyalització associades a la proteinúria inclouen la via Wnt/-catenina; s'ha observat una expressió elevada de transcripcions i proteïnes Wnt/-catenina en els podòcits de pacients amb DKD i models de ratolí DKD, mentre que es va demostrar que l'expressió estable dels gens Wnt/-catenina en els podòcits de ratolins transgènics indueix albuminúria [65].
A més, se sap que la hiperactivació de mTOR indueix la hipertròfia dels podòcits i l'apoptosi dels podòcits, cosa que agreuja la malaltia glomerular i la proteinúria [66,67]. També se sap que la reducció de l'expressió de nefrina està implicada en l'albuminúria induïda per la hiperglucèmia [68,69]. La nefrina és una proteïna transmembrana amb dominis extracel·lulars que connecten els processos del peu dels podòcits i és essencial per al bon funcionament de la barrera de filtració renal. Se sap que els podòcits tenen una arquitectura complexa del citoesquelet d'actina, i se sap que la redistribució del citoesquelet d'actina i la interrupció d'aquesta arquitectura disminueixen l'expressió de nefrina [70]; per exemple, se sap que Rac1 i Cdc42 regulen la dinàmica del citoesquelet d'actina [71], i es va observar que la supressió dels seus gens redueix l'expressió de nefrina i indueix albuminúria en ratolins [72].
3.3. Hiperglucèmia i albuminúria en la fibrosi de cèl·lules tubulars renals
La DKD està estretament associada amb la fibrosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals [73], que són cèl·lules epitelials situades a la capa externa del túbul renal que actuen per reabsorbir glucosa, aminoàcids i altres substàncies a l'orina [74]. Un estudi anterior va demostrar que l'exposició a nivells elevats de glucosa o albúmina pot induir fibrosi de cèl·lules epitelials tubulars renals, i això estava estretament associat amb l'augment de l'expressió de MCP-1, PAI-1 i TGF{{4} } com a resultat de la producció de ROS induïda per la hiperglucèmia [75]; La fibrosi renal es pot prevenir si es suprimeixen aquests gens profibròtics [76].
A més, la fibrosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals està estretament relacionada amb l'albuminúria, que al seu torn activa la resposta proteica desplegada [77] per induir l'apoptosi [78]. La inhibició de l'apoptosi pot augmentar l'autofàgia a les cèl·lules epitelials tubulars [79], donant lloc a un empitjorament de la inflamació i la fibrosi [80,81]. La hiperglucèmia també pot fer que les cèl·lules epitelials tubulars renals perdin la seva polaritat i adquireixin propietats migratòries i invasives [82], donant lloc a una major expressió de fibronectina i actina del múscul llis (-SMA) i una disminució de l'expressió de E-cadherina per provocar fibrosi.
3.4. Disfunció de les cèl·lules endotelials en la fibrosi renal relacionada amb la diabetis
La fibrosi és característica de les malalties renals cròniques progressives de qualsevol etiologia i, finalment, condueix a una insuficiència renal (figura 2). Recentment, s'han informat diverses molècules de senyalització noves que regulen la fibrosi renal. El receptor de glucocorticoides (GR) és un receptor d'hormones nuclears que media les hormones esteroides i s'expressa habitualment en la majoria de tipus de cèl·lules, inclòs el ronyó. El paper dels glucocorticoides en les malalties cardiovasculars i renals és complex. El GR endotelial és un regulador negatiu de la inflamació vascular en models de sèpsia i aterosclerosi [83,84]. La pèrdua de GR endotelial pot induir una regulació de la via de senyalització Wnt, que al seu torn afavoreix la fibrosi renal [85]. Així, el GR endotelial és una molècula antifibròtica essencial en la diabetis.
Figura 2. Disfunció de les cèl·lules endotelials en fibrosi renal. AcSDKP: N-acetil-seril-aspartil-prolina; ECM: matriu extracel·lular; EndMT: transició endotelial-mesenquimal; FGFR: receptor del factor de creixement dels fibroblasts; GR: receptor de glucocorticoides; GRE: element de resposta glucocorticoide; TGF- : factor de creixement transformador- ; MAP4K4: proteïna quinasa quinasa quinasa quinasa activada per mitògens 4. SIRT3 vermell indica deficiència i SIRT3 negre indica suficiència. ↑: Augment del nivell d'expressió; ↓: Disminució del nivell d'expressió.
Els ratolins transgènics amb capacitat d'activació de STAT3 reduïda mostren menys proteinúria, expansió mesangial, proliferació cel·lular, infiltració de macròfags, inflamació i síntesi anormal de la matriu quan es tracten amb estreptozotocina per a la diabetis [86]. El SIRT3 mitocondrial és una desacetilasa dependent de NAD plus, que exerceix principalment activitat antioxidant per prevenir malalties relacionades amb l'envelliment [87]. La deficiència de SIRT3 pot provocar un deteriorament de la secreció d'insulina, fibrosi renal, augment de l'acetilació de proteïnes mitocondrials i augment de l'estrès oxidatiu mitocondrial [88]. SIRT1 utilitza NAD més cel·lular per desacetilar una varietat de proteïnes implicades en la biogènesi mitocondrial, l'estrès oxidatiu, l'apoptosi inflamatòria i l'autofàgia. La inhibició de l'acetilació-NF-κB mitjançant l'activació de SIRT1 millora la inflamació renal en ratolins diabètics [89].
En condicions d'hiperglucèmia, la regulació a la baixa d'AMPK/SIRT1/PGC-1 indueix hipertròfia, ROS i disfunció mitocondrial i autofàgica, tot això promou el desenvolupament de DKD. AMPK regula SIRT1 augmentant els nivells de NAD més cel·lular [90], i tant AMPK com SIRT1 s'han identificat com a sensors d'energia intracel·lular, que, respectivament, detecten i responen a les proporcions AMP/ATP i NAD més/NADH, i s'activen sota la despesa energètica. condicions i inactivat en DM [91].
També se sap que la senyalització de FGF (factor de creixement de fibroblasts) manté la funció de barrera endotelial i la supervivència de les cèl·lules endotelials mitjançant la unió amb FGFR relacionat [92]. L'eix AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 té un paper important en la lluita contra els trastorns fibròtics associats a EndMT [93] i, com a objectiu d'AcSDKP, l'FGFR1 endotelial és essencial com a molècula central antifibròtica [94].
4. La regulació transcripcional anormal condueix a DKD
La regulació transcripcional és fonamental per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular. No obstant això, se sap que la hiperglucèmia indueix transcripcionalment l'expressió de gens específics, que s'expressen de manera constitutiva fins i tot després de controlar la hiperglucèmia, i això pot contribuir al dany renal en pacients amb DKD [95]. Aquesta secció descriu com la regulació transcripcional influeix en la DKD.
4.1. Desregulació dels factors de transcripció i DKD
Els factors de transcripció s'uneixen a seqüències específiques en promotors per regular la transcripció i, en condicions d'alta glucosa, s'activen moltes vies de transducció de senyals per regular la transcripció, que al seu torn poden influir en el desenvolupament de DKD. És ben sabut que la senyalització Wnt està implicada de manera crítica en la fibrosi dels podòcits [96]; per exemple, se sap que la glucosa alta activa la via de transducció del senyal Wnt, donant lloc a la fosforilació de -catenina. A continuació, la -catenina fosforilada activa la transcripció de Snail1, MMP-7 i Fsp1, i promou la desdiferenciació dels podòcits i la transformació mesenquimal per provocar fibrosi dels podòcits [97]. El factor de transcripció homeobox de tipus caudal 2 (CDX2) pot activar la transcripció i l'expressió del regulador de conductància transmembrana de la fibrosi quística (CFTR) per suprimir la senyalització Wnt i prevenir la fibrosi [98], i un estudi primerenc va demostrar que l'expressió de CDX2 millorava les lesions tubulars renals en Pacients DKD i un model DKD de ratolí [98].
ROS té un paper important en la fibrosi tubulointersticial causada per l'activació de miofibroblasts [99]. Se sap que un factor de transcripció antioxidant, el factor 2 relacionat amb NF-E2-(NRF2), activa la transcripció de la glutatió peroxidasa 2 (GPX2) per augmentar l'estrès oxidatiu, la inflamació i l'apoptosi, provocant una lesió permanent amb fibrosi renal. i DKD [100]. NRF2 s'expressa constitutivament; tanmateix, és degradat per la proteïna 1 associada a ECH semblant a NRF2- Kelch (Keap1) a través de la via ubiquitina-proteasoma [101]. Com que Keap1 conté residus reactius de cisteïna que poden formar adductes amb oxidants i electròfils per detectar l'estrès oxidatiu cel·lular, NRF2 s'estabilitza en condicions d'estrès oxidatiu. NRF2 té un paper central en la protecció de les cèl·lules renals de lesions oxidatives activant els gens que codifiquen el glutatió i el NADPH per combatre l'estrès oxidatiu [102], i pot activar encara més la via de la pentosa fosfat mitjançant la producció de NADPH, que pot estar associada amb la renoprotecció de l'oxidació. dany [102].
FoxO1 és un altre factor de transcripció que està estretament associat amb DKD. Es coneix que molts gens regulats per FoxO1 prevenen la fibrosi tubulointersticial renal i l'apoptosi, tots dos tenen un paper important en la patogènesi de la DKD [103]. Se sap que la glucosa alta promou la fosforilació de FoxO1 als ronyons [104] per activar la transcripció de gens implicats en la gluconeogènesi i la glicogenòlisi, provocant així proteinúria i fibrosi renal [105]. Es va demostrar que la inhibició de la funció de FoxO1 per compostos naturals o fàrmacs sintètics atenuava el dany de les cèl·lules renals en un entorn d'alta glucosa [106]. L'homòleg 1 de Dachshund (DACH1) és un altre factor de transcripció relacionat amb la DKD. DACH1 recluta la proteïna que interacciona amb el domini de transactivació de Pax (PTIP) per reprimir la transcripció als podòcits; això requereix la unió d'ADN específica de la seqüència DACH1 i redueix la metilació de la histona H3 a K4 per activar la transcripció de NELL2 i augmenta la lesió dels podòcits [107].
4.2. Influència dels gens regulats per factors semblants a Krϋppel en DKD
Els factors de tipus Krϋppel (KLF) són un grup de factors de transcripció que inclouen almenys 27 proteïnes. Se sap que molts d'aquests membres del KLF, inclosos KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 i KLF15, activen gens en cèl·lules endotelials glomerulars o podòcits per prevenir la fibrosi; tot i que KLF 10 sembla tenir un efecte nociu sobre el ronyó [108–115]. La participació dels KLF en DKD es detalla a les subseccions següents.
4.2.1. Efecte renoprotector dels KLF
KLF2 activa una proteïna d'unió estreta, l'ocludina, per evitar la formació de buits entre les cèl·lules endotelials i mantenir la integritat de la barrera endotelial [116]. En condicions d'alta glucosa, l'expressió de KLF2 és reprimida per FoxO1 [117], que provoca danys en cèl·lules endotelials glomerulars i podòcits [113].
L'expressió KLF4 redueix la metilació de GpC al promotor de la nefrina i els promotors d'altres marcadors epitelials [111] per protegir els ronyons en condicions normals, però s'ha observat que nivells elevats de glucosa redueixen els nivells d'ARN missatger de KLF4 i augmenten l'expressió del factor inhibidor de la migració dels macròfags. MIF) i MCP-1, en un procés mediat per TGF- 1 i normalment suprimit per KLF4 [118]. El TGF- 1 és un motor clau de la fibrosi renal, i l'expressió de TGF- 1 promou el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal [119] alhora que activa l'expressió de Twist1 o Snail per allargar l'aturada de G2/M i promouen la fibrosi renal [120]. KLF-4 actua per suprimir la proliferació i diferenciació cel·lular induïda pel TGF- 1 [121].
A més, KLF5 atenua significativament l'expressió de Bax, caspasa-3, caspasa{-8 i caspasa-9 als podòcits [122] bloquejant l'activació de la proteïna quinasa activada per mitògens (MAPK) vies [122,123]. Un estudi anterior va confirmar que la regulació de l'apoptosi induïda per P38-[124] i la inhibició de l'apoptosi mitjançant les vies MAPK podria ser una estratègia eficaç per reduir la fibrosi renal [125].
La citocrom c-oxidasa (COX) té un paper clau en la regulació de la producció d'energia aeròbica a través de la cadena respiratòria mitocondrial. En els podòcits, KLF6 regula la funció mitocondrial mitjançant el gen d'assemblatge COX (SCO2), que modula l'equilibri entre la respiració mitocondrial i les vies glicolíticas per prevenir la disfunció mitocondrial i l'apoptosi dels podòcits [109]. A més, KLF15 inhibeix el TGF- 1 a través de les vies ERK/MAPK i JNK/MAPK [126] i és un regulador clau de la diferenciació dels podòcits i un protector contra el dany dels podòcits [127].
4.2.2. KLF10 provoca danys renals en DKD
KLF10 té múltiples papers en la disfunció i lesions dels podòcits. El TGF- 1, la proteïna morfogenètica òssia-2 (BMP-2) i la inducció del factor de creixement epidèrmic (EGF) de l'expressió de KLF10 tenen un paper important en la transcripció de gens com Smad, que és implicats en la proliferació cel·lular, l'apoptosi i la diferenciació [128]. KLF10 també inhibeix l'expressió de nefrina mitjançant la interacció amb l'ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) per metilar el promotor de la nefrina [115] (Figura 3).
A més, KLF10 reprimeix la transcripció de molts gens expressats específicament en podòcits, inclosos els que codifiquen la proteïna del tumor 1 de Wilms (WT1), la podocina, la sinaptofisina i la nefrina, activant finalment l'expressió de la desmetilasa específica de la lisina (KDM6A), que és essencial. al manteniment de la funció renal com a regulador de la diferenciació de podòcits [129], per promoure la reprogramació epigenètica global i provocar una expressió gènica aberrant [115]. Finalment, l'expressió induïda per KLF10-de KDM6A indueix proteinúria i danys renals irreversibles en condicions de diabetis [115].
Figura 3. La modificació de la nefrina induïda per la hiperglucèmia indueix la glomeruloesclerosi. Ac: acetilació; Dnmt1: ADN metiltransferasa 1; EndMT: transició endotelial-mesenquimal; HDAC4: histona desacetilasa 4; IL-1 : interleucina-1 ; KDM6A: desmetilasa específica de la lisina; KLF 10: factor semblant a Krϋppel 10; Jo: metilació; TGF-: factor de creixement transformador; Ub: ubiqüitinació; WT1: proteïna del tumor 1 de Wilms. ↑: Augment del nivell d'expressió; ↓: Disminució del nivell d'expressió.
For more information:1950477648nn@gmail.com