Regulació de l'homeòstasi mitocondrial i Nrf2 a la malaltia renal: el moment és crític

1. Introducció

L'espectre de les malalties renals inclou la lesió renal aguda (IRA) i la malaltia renal crònica (ERC), que poden tenir diverses etiologies. AKI és defiEs tracta d'una disfunció renal que es desenvolupa durant un període de temps molt curt i es caracteritza per un ràpid augment de la concentració de creatinina circulant, baixa producció d'orina i un deteriorament de laflsaldo d'uid. Per manca d'especificacionsfic teràpies, s'associa a un mal pronòstic i una alta mortalitat a curt termini, i també augmenta els riscos d'ERC i de mort a llarg termini [1]. La CKD és defies considera una malaltia renal en la qual la funció renal és anormal o hi ha danys al teixit renal durant un període de>3 mesos i que progressa cap a malaltia renal terminal (ESRD) i mort [2]. Per desenvolupar més efftractaments efectius, és fonamental entendre la patogènesi d'aquestes malalties amb més detall.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR LA FORMULACIÓ A HERBES DE CISTANCHE PER AL RONÓN

La funció renal depèn molt de la presència de mitocondris abundants, que medien un metabolisme ràpid, que implica un gran consum d'oxigen. Per tant, la lesió mitocondrial té un paper important en la patogènesi de la malaltia renal [3]. La lesió mitocondrial es produeix secundària a la regulació anormal de l'homeòstasi mitocondrial, que requereix la regulació coordinada de diversos processos oposats, incloses les reaccions de reducció-oxidació (redox), la fissió i fusió mitocondrial i la mitofàgia i la biogènesi mitocondrial. Aquests processos poden ser beneficiosos o perjudicials en estadis concrets d'una malaltia, depenent de l'entorn local. Per exemple, durant les primeres etapes de l'AKI, la regulació de la dinàmica mitocondrial té un paper decisiu en la reparació del dany [4], mentre que una regulació de la biogènesi mitocondrial pot causar més danys [5]. A més, la biogènesi mitocondrial pot facilitar la reparació i prevenir la progressió d'AKI a CKD durant l'etapa posterior de l'AKI [6], però pot ser perjudicial en la CKD perquè promou la fibrosi renal [7].

Com a regulador aigües amunt de l'homeòstasi mitocondrial, el factor 2 relacionat amb el factor eritroide 2-nuclear (Nrf2) té un paper regulador en la malaltia renal. La proteïna 1 associada a ECH similar a Kelch (Keap1) és responsable de la regulació negativa de Nrf2. En condicions fisiològiques, actua com a proteïna adaptadora de Cullin3 en els complexos d'ubiquitina lligasa Cullin-RING E3, mediant la unió de Cullin3 a la seva proteïna diana Nrf2, la qual cosa condueix a la ubiqüitinació d'aquesta i posterior degradació proteasòmica. Tanmateix, en condicions d'estrès, Keap1 s'oxida selectivament per estimulants oxidatius/electròfils, la qual cosa afavoreix els canvis conformacionals i l'alliberament de Nrf2, donant lloc a l'expressió de gens antioxidants mitjançant la unió de Nrf2 a elements sensibles als antioxidants (ARE) [8] ( Figura 1). Estudis experimentals anteriors han demostrat que la inactivació de Nrf2 és essencial per a la progressió de la malaltia renal, mentre que la seva activació genètica o farmacològica atenua el dany renal i prevé alguns resultats adversos. No obstant això, l'ús de l'activador Nrf2 bardoxolona metil per al tractament de la nefropatia diabètica es va associar amb les greus complicacions de la insuficiència cardíaca i la retenció de líquids en un assaig clínic, que va provocar la seva terminació prematura, i suggereix que l'activació de Nrf2 en la ERC pot tenir un efecte perjudicial. efectes [9]. A més, diversos estudis d'AKI han indicat que l'activació de Nrf2 és més beneficiosa quan es produeix a principis del curs de la malaltia. Així, tot i que l'eficàcia i la seguretat de les estratègies destinades a l'activació primerenca de Nrf2 encara no està clara, el descobriment que els efectes de Nrf2 depenen del moment de l'activació ha guiat la investigació posterior i el desenvolupament d'estratègies de tractament.

En la present revisió, pretenem aclarir els efectes duals i el valor real de l'activació de Nrf2 en la malaltia renal resumint els efectes beneficiosos i nocius de l'activació de Nrf2 en la malaltia renal, segons els seus efectes sobre l'homeòstasi mitocondrial i el seu moment. Com que l'IRA induïda per isquèmia/reperfusió, associada a la sèpsia i induïda per fàrmacs, així com la ERC associada a la diabetis, són manifestacions comunes de la malaltia renal que solen associar-se amb un pronòstic deficient i els efectes protectors potencials de Nrf2 per a aquestes malalties. s'han investigat a fons en estudis preclínics o assaigs clínics, ens centrem en aquests tipus específics de lesió renal.

2.2. Dinàmica mitocondrial.

Els mitocondris de les cèl·lules vives solen tenir una morfologia tubular llarga, amb interconnexions que creen una xarxa de ramificació que es troba en un estat de fissió i fusió altament dinàmic [14]. Es creu que les xarxes mitocondrials altament variables medien les adaptacions del cos als estímuls ambientals, que ajuden a coordinar els requeriments energètics en resposta a les pertorbacions en el subministrament d'energia. La regulació coordinada de la fissió i fusió mitocondrial, també coneguda com a dinàmica mitocondrial, és un mecanisme fonamental per al manteniment d'una xarxa mitocondrial completa i sana. La fissió mitocondrial és el procés pel qual els mitocondris es divideixen en dos, i això està mediat principalment per la proteïna 1 relacionada amb la dinamina (Drp1) [15] (Figura 2 (b)). En condicions normals, la fissió mitocondrial ajuda a promoure el despreniment de mitocondris danyats o envellits de la xarxa mitocondrial, i els mitocondris anormals separats s'eliminen del citoplasma mitjançant la mitofàgia, la qual cosa assegura que la xarxa mitocondrial es mantingui sana [16] (Figura 2 (b) )). Tanmateix, la fissió mitocondrial també representa un mitjà per augmentar el nombre de mitocondris i ampliar la seva distribució espacial [17]. El procés contrari de la fusió mitocondrial és la fusió de dos mitocondris per formar un únic mitocondri, que implica la fusió de la membrana externa mediada per mitofusina (Mfn1/2-) i l'atròfia òptica 1- (OPA{1-). ) fusió de la membrana interna mediada [15] (Figura 2 (b)). La fusió mitocondrial és necessària per mantenir la morfologia tubular normal dels mitocondris, que és l'estructura associada a la generació òptima d'energia [18]. A més, els mitocondris lleugerament danyats que tenen mutacions nocives d'ADN mitocondrial (mtDNA) poden recuperar la seva funció fisiològica per fusió (figura 2 (b)).

2.3. Mitofagia.

La mitofàgia és el procés intracel·lular pel qual els mitocondris danyats o en excés es degraden i s'eliminen, però existeix un nivell bàsic de mitofàgia que ajuda a mantenir l'homeòstasi cel·lular en condicions fisiològiques. Tanmateix, la disminució de la funció mitocondrial amb l'edat condueix a una acumulació de mitocondris danyats, que accelera el procés d'envelliment [19]. A més, les condicions patològiques poden implicar una estimulació contínua, provocant una disfunció en la mitofagia, que accelera la mort cel·lular [20]. Des del seu descobriment, la mitofagia s'ha estudiat intensament i hi ha hagut avenços substancials en el nostre coneixement dels mecanismes moleculars implicats. Breument, el procés de mitofàgia comença amb la separació dels mitocondris danyats de la xarxa mitocondrial i segueix l'embolcall dels orgànuls lesionats per membranes aïllades (també conegudes com a fagòfors) i el seu transport als lisosomes per a la seva degradació. Segons els mètodes pels quals un fagòfor s'uneix als mitocondris danyats, la regulació de la mitofàgia es pot aconseguir de dues maneres: mitjançant ubiquitina, amb fosfatasa i tensina quinasa putativa homòleg 1 (PINK1) i la ubiquitina lligasa E3 Parkin, o mitjançant el receptor. regulació mediada, que inclou proteïnes de la membrana mitocondrial externa (OMM) com la proteïna 3 que interacciona BCL2 (BNIP3), BNIP3-like (BNIP3L/NIX) i el domini FUN14 que conté 1 (FUNDC1) [21] (Figura 2). (c)). Hi ha una íntima relació entre la dinàmica mitocondrial i la mitofagia. Es considera que la separació dels mitocondris danyats de la xarxa mitocondrial en components aïllats és un requisit previ per desencadenar la mitofàgia [22]. Al seu torn, la mitofagia regula la dinàmica mitocondrial mitjançant la degradació proteasòmica de la proteïna de fusió Mfn2 i la rho GTPasa mitocondrial 1 (Miro) per Parkin [23].

2.4. Biogènesi mitocondrial.

Tot i que la mitofàgia té efectes beneficiosos pel que fa a l'eliminació dels mitocondris danyats i la promoció de la supervivència cel·lular, també pot provocar una disminució del nombre de mitocondris, donant lloc a un deteriorament de la funció mitocondrial. Per mantenir els mitocondris en estat estacionari, els organismes generen nous mitocondris per reemplaçar els orgànuls perduts mitjançant la biogènesi mitocondrial. Es requereix un equilibri entre la mitofàgia i la biogènesi mitocondrial (revolució mitocondrial) per optimitzar el metabolisme mitocondrial, i un desequilibri en els estats patològics accelera la progressió de la malaltia i limita la reparació del dany [24].

La biogènesi mitocondrial és la formació de nous òrgans a partir de mitocondris existents mitjançant la divisió i la proliferació [25]. El coactivador gamma 1 alfa del receptor activat per proliferador de peroxisomes (PGC-1)/factor respiratori nuclear 1 (Nrf1)/factor de transcripció A dels mitocondris (TFAM) és la via reguladora clàssica de la biogènesi mitocondrial, però el descobriment de l'ARE en el Nrf1 pro moter va implicar que Nrf2 és un regulador transcripcional amunt de Nrf1 [26]. A més, PGC-1 augmenta l'activitat transcripcional de Nrf2 mitjançant una interacció directa amb Nrf2 [27], mentre que Nrf2 augmenta l'expressió de PGC-1 en unir-se a l'ARE del gen PGC{-1 [28] . En resum, Nrf2 millora la biogènesi mitocondrial mitjançant un mecanisme de retroalimentació positiva que implica aquests factors reguladors (figura 2 (c)).

3. Desregulació de l'homeòstasi mitocondrial en la malaltia renal

3.1. Estrès oxidatiu en la malaltia renal.

El ronyó es caracteritza per un alt consum d'oxigen i un metabolisme ràpid i, per tant, està subjecte a un estrès oxidatiu important i un dany oxidatiu sever quan està sota estrès o està malalt. L'estrès oxidatiu és un estat fisiopatològic que es caracteritza per la generació de grans quantitats de ROS i subproductes oxidatius, que és causat per un augment de l'activitat oxidasa i una deficiència d'antioxidants, que provoca danys oxidatius a les macromolècules i la regulació d'altres destructives. processos com la lesió mitocondrial, la inflamació, l'apoptosi i la fibrosi. La disfunció mitocondrial és la principal causa de l'estrès oxidatiu en la malaltia renal [29]. A més, les comorbiditats comunes de la malaltia renal, com la diabetis, la dislipèmia, la hipertensió i l'envelliment, també són inductors importants de l'estrès oxidatiu. Les altes concentracions d'H2O2 que estan presents en la lesió renal aguda o crònica tenen un paper clau en la promoció de la lesió renal mitjançant un augment de l'expressió de NADPH oxidasa (NOX)4 i una reducció de l'activitat de la catalasa [30–33].

NOX4, descrit anteriorment com "Renox", és l'oxidasa que és la més responsable de l'esclat oxidatiu de la malaltia renal [32]. Meng et al. [34] van utilitzar models in vitro i in vivo d'AKI induïda per cisplatí per dilucidar el paper de NOX4 durant l'AKI i van demostrar que els nivells de proteïna i ARNm de NOX4 estan regulats per cisplatí. A més, la inhibició de l'expressió de NOX4 per l'shRNA de NOX4 o l'apocinina (un inhibidor de NOX) va reduir la mort cel·lular programada i la inflamació renal, mentre que la sobreexpressió de NOX4 va tenir els efectes contraris. A més, l'antioxidant N-acetil-L-cisteïna va reduir la lesió cel·lular induïda per la sobreexpressió de NOX4. Així, NOX4 té un paper crucial en la promoció de l'IRA induïda pel cisplatí. De la mateixa manera, s'ha demostrat un efecte perjudicial de l'activació de NOX4 i un efecte renoprotector de l'eliminació de NOX4 en la lesió per isquèmia/reperfusió renal [35] i la nefropatia diabètica [36].

És ben sabut que els defectes funcionals del sistema antioxidant endogen tenen un paper important en l'estrès oxidatiu i el dany oxidatiu, però Kasuno et al. [37] han proporcionat proves de papers addicionals dels enzims antioxidants en la malaltia renal. Aquest grup va demostrar que la tioredoxina 1 (TRX1), una proteïna reguladora redox significativa, és secretada per cèl·lules que es troben sota estrès oxidatiu i que TRX1 extracel·lular té funcions antiinflamatòries i antiapoptòtiques a la circulació. A més, les concentracions urinàries de TRX1 dels pacients amb AKI són notablement més altes que les dels pacients amb ERC o persones normals i, com a resultat, s'ha suggerit l'ús de TRX1 urinari com a marcador diagnòstic d'AKI. Finalment, un augment de l'estrès oxidatiu en la inflamació i la fibrosi té un paper important en el desenvolupament de la lesió renal.

El factor de transcripció factor nuclear-kappa B (NF-κB), un regulador clau de la resposta inflamatòria, és activat per ROS, i la lesió inflamatòria causada per NF-κB al seu torn empitjora l'estrès oxidatiu. Així, l'estrès oxidatiu i la inflamació s'agreugen mútuament, provocant un empitjorament del dany renal [38]. El factor de creixement transformador 1 (TGF- 1) és un factor profibròtic clau que té un efecte similar al NF-κB en empitjorar la fibrosi mitjançant la formació d'un bucle de retroalimentació de senyalització amb ROS: ROS regula a l'alça el TGF- 1 i El TGF- 1 al seu torn amplifica l'estrès oxidatiu activant NOX4 [39]. Més recentment, Lu et al. han revisat el paper de la toxina urémica indoxil sulfat en el desequilibri redox que augmenta la incidència de complicacions patològiques, malalties cardiovasculars i mortalitat associades a la CKD [40].

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ACONSEGUIR EXTRACTE DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER AL RONÓN