La vitamina D i el ronyó: dos jugadors, una consola Ⅱ
Oct 27, 2023
6. Vitamina D i Trasplantament Renal
En els receptors de trasplantament de ronyó, les causes subjacents de l'alteració del metabolisme de la vitamina D, anomenada deficiència de 25(OH)D i nivells reduïts d'1,25(OH)2D, encara no estan clares. Tot i que moltes alteracions urèmiques es recuperen per la funció renal restaurada, el metabolisme de la vitamina D sol romandre desequilibrat i subòptim [48].
Tal com s'observa en pacients amb CKD/ESRD, la deficiència de vitamina D representa un desencadenant de CKD-MBD, i s'ha associat amb pitjors resultats clínics a causa del deteriorament dels seus efectes pleiotròpics, especialment els que impliquen els sistemes renal i cardiovascular [16,37, 43]. La deficiència de vitamina D s'associa amb una funció renal deteriorada i pitjors resultats clínics a llarg termini [49] que poden ser deguts a les taxes més altes d'episodis de rebuig i d'aparició de proteinúria [50]. Filipov et al. va demostrar que el mal estat de vitamina D provoca una proteïnúria més elevada després del trasplantament de ronyó [51]. Els possibles mecanismes antiproteinúrics de la vitamina D són la inhibició del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), la inactivació del factor nuclear κB (NFKB1), la supressió de la via Wnt/catenina (WNT1/CTNNB1) i la regulació de les proteïnes del diafragma d'escletxa. Tanmateix, fins ara, no hi ha proves sòlides d'un efecte favorable de la teràpia amb vitamina D com a factor modificador de la malaltia en termes de proteinúria, fibrosi intersticial/atròfia tubular (IF/TA) o funció de l'empelt [48,52].
FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHEPACIENTS DE TRANSPLANT RENOLÓ
La teràpia immunosupressora de per vida és obligatòria en els trasplantaments de ronyó per prevenir el rebuig de l'al·loempelt, i podria ser un dels culpables de la CKD-MBD: molts estudis han demostrat com els inhibidors de la calcineurina i els esteroides tenen un efecte negatiu sobre el sistema de vitamina D i el metabolisme ossi [53] , mentre que el sirolimus s'ha descrit com un fàrmac que conserva els ossos, sense efectes secundaris a l'esquelet [54].
La taula 1 resumeix els principals estudis sobre els efectes de la suplementació amb 25(OH)D en pacients renals.
7. Efectes immunomoduladors de la vitamina D
Les funcions clàssiques de la vitamina D són la regulació del calci en l'homeòstasi òssia i mineral [55]. A més, el VDR s'expressa en cèl·lules immunitàries, com ara macròfags, cèl·lules dendrítiques, limfòcits B i T i neutròfils. Això suggereix que la vitamina D pot tenir un paper important en la regulació del sistema immunitari [56,57]. Recentment, alguns estudis han demostrat que 1,25(OH)2D regula tant la immunitat adaptativa com la innata però en direccions oposades. De fet, 1,25(OH)2D inhibeix la resposta immune adaptativa i millora la resposta immune innata [58]. Anteriorment, alguns estudis han demostrat una activitat antimicrobiana depenent de la vitamina D [59]. En particular, el calcitriol pot reduir l'expressió de les molècules de classe II de MHC, així com les molècules coestimuladores (CD80, CD86), que també provoca una disminució de la secreció d'IL-12 [60]. Chen et al. va estudiar l'efecte de l'administració de 25(OH)D sobre les cèl·lules immunitàries innates. Van trobar una producció millorada d'IL-1beta i IL-8 tant per neutròfils com per macròfags, mentre que la capacitat fagocítica es va suprimir en aquestes cèl·lules [61]. A més, els efectes immunomoduladors de la vitamina D i els seus anàlegs han estat ben caracteritzats a les cèl·lules dendrítiques: aquestes cèl·lules són cèl·lules presentadores d'antigen que estimulen els limfòcits mitjançant la presentació d'antigen. Griffin et al., han demostrat una inhibició robusta depenent de la vitamina D de la maduració, diferenciació i supervivència de les cèl·lules dendrítiques [62]. A més, en el curs del procés inflamatori, la vitamina D inhibeix fortament la migració i la maduració de les cèl·lules dendrítiques, provocant una reducció de la presentació d'antigen i l'activació de les cèl·lules T. A més, la producció d'IL-2 disminueix mentre augmenta l'expressió d'IL-10, donant lloc a la supressió del fenotip T helper 1 (Th1). Per tant, mantenint les cèl·lules dendrítiques en un fenotip immadur, la vitamina D i els seus anàlegs contribueixen a la inducció d'un estat tolerogènic [63,64]. A més, la vitamina D suprimeix la proliferació de cèl·lules B i la producció d'immunoglobulines. També suprimeix la diferenciació de cèl·lules B en cèl·lules plasmàtiques [65,66]. Les cèl·lules B naïves expressen nivells molt baixos de VDR. Tanmateix, l'activació de cèl·lules B indueix l'expressió VDR. A més, la senyalització de vitamina D potencia l'apoptosi de les cèl·lules B activades i inhibeix la formació de cèl·lules B de memòria i la secreció d'immunoglobulines IgG i IgM a les cèl·lules B activades [67].
8. Efectes pleiotròpics de la vitamina D
Durant els darrers anys, s'ha revelat una evidència creixent sobre l'impacte de la vitamina D en la salut cardiovascular, l'estat inflamatori, el càncer i la progressió de l'ERC. El descobriment del VDR va permetre múltiples investigacions sobre l'associació de la deficiència de vitamina D amb malalties agudes i cròniques. A causa de la distribució més àmplia del VDR, la vitamina D s'associa amb diversos efectes pleiotròpics: preservació de la funció renal, regulació de la pressió arterial, control glucèmic, regulació de la proliferació cel·lular, regulació del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) i propietats d'immunomodulació [68,69].
La vitamina D té un paper central en la salut cardiovascular, com ho demostra l'expressió de l'aparell de senyalització dedicat a gairebé tots els nivells del sistema cardiovascular, és a dir, les cèl·lules endotelials, els cardiomiòcits i les cèl·lules musculars llises dels vasos [70–73]. Els estudis experimentals realitzats en ratolins VDR-knockout van destacar un augment espectacular de la disfunció cardiovascular en animals afectats que van desenvolupar hipertròfia ventricular, insuficiència cardíaca, hipertensió i regulació del RAAS. L'evidència suggereix que aquestes comorbiditats milloren després de la suplementació de vitamina D [4].
S'ha trobat que la deficiència de 25(OH)D s'associa amb una arteriosclerosi accelerada i una disfunció endotelial en pacients amb ESRD, amb un augment posterior del risc cardiovascular. A més, s'ha hipotetitzat una supressió de la proliferació de cardiomiòcits en cas de deficiència de vitamina D [74].
Diversos estudis observacionals prospectius van investigar els nivells de 25(OH)D i el risc de ECV, i els punts finals clínics van ser diversos infart de miocardi, malaltia cardiovascular combinada, ictus i mortalitat cardiovascular [75]. El Framingham Offspring Study va reclutar 1.739 participants lliures de ECV a la línia de base. Durant un temps de seguiment mitjà de 5 anys, els nivells més baixos de 25(OH)D es van associar amb un risc d'esdeveniments cardiovasculars que era 1,62 vegades més gran [72]. De la mateixa manera, l'estudi de seguiment dels professionals de la salut va revelar que la incidència d'infart agut de miocardi era 2,42 vegades més gran en homes amb nivells de 25(OH)D <15 ng/mL, en comparació amb aquells amb nivells superiors a 30 ng/mL [76]. D'altra banda, l'estudi NHANES III, que va incloure dades de més de 13.300 participants seguits durant 8,7 anys, només va mostrar una tendència cap a un augment del risc en els nivells més baixos (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/ml) [78].
Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/ml) [81]. Finalment, si les dades observacionals van proporcionar evidència de l'associació entre nivells baixos de 25(OH)D i un augment del risc cardiovascular, l'evidència encara és limitada per donar suport a l'opinió que els nivells més alts de 25(OH)D estan relacionats amb una disminució similar del risc.
Pel que fa al control de l'estat inflamatori, les dades acumulades indiquen que la vitamina D exerceix efectes antiinflamatoris de moltes maneres, és a dir, mitjançant la inhibició de la via de les prostaglandines, les citocines proinflamatòries i la NFKB. A més, proporciona defensa antioxidant contra ROS, evitant així la perpetuació de respostes proinflamatòries i danys a l'ADN [82].
Una altra funció atribuïda a la vitamina D és la capacitat de promoure la diferenciació dels monòcits en macròfags, limfòcits i cèl·lules dendrítiques, que són la primera línia de defensa del sistema immunitari innat i el control de la infecció [83].
Diversos estudis també han posat de manifest una associació entre l'estat suficient de vitamina D i la prevenció del càncer en diverses malalties malignes, com ara el càncer de pròstata, mama i còlon. Aquest paper protector es pot explicar per la regulació positiva mediada per la vitamina D dels inhibidors de la cinasa p21 i p27 dependents de la ciclina i la inhibició de la via de creixement TGF-/EGFR [84].
A més, molts estudis centrats en les nefropaties van informar que la vitamina D activa protegeix els ronyons a través dels seus efectes antiinflamatoris i antifibròtics. El calcitriol ha demostrat tenir efectes inhibidors sobre els miofibroblasts intersticials renals, decelerant així la progressió a la fibrosi intersticial renal. Els estudis experimentals amb ratolins eliminatoris sense receptors actius de vitamina D van revelar nivells elevats de renina i angiotensina II a la sang dels ratolins, cosa que va provocar un augment significatiu de la pressió arterial i la posterior hipertròfia cardíaca [85–88]. La figura 3 és una representació esquemàtica dels principals efectes sistèmics pleiotròpics de la vitamina D.
Figura 3. Efecte pleiotròpic de la vitamina D. CkD, malaltia renal crònica; EGFR, receptor del factor de creixement epidèrmic; ESRD, malaltia renal terminal; F/TA, fibrosi intersticial/atròfia tubular;: IL-6, interleucina6: RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; TGF-a, factor de creixement transformant-alfa.
9. Conclusions
Recentment, s'ha investigat àmpliament la funció de la vitamina D. El descobriment del VDR pot conduir a una millor comprensió de la relació de les malalties agudes i cròniques amb la deficiència de vitamina D. Els resultats dels assaigs de vitamina D varien per a la població general i els pacients renals. Les discrepàncies poden ser degudes a diferències en els nivells basals de 25(OH) sèrics, dosis de vitamina D i períodes de tractament, adherència a la suplementació i polimorfismes genètics VDR (89), per tant, l'aplicació de la vitamina D en el tractament i la prevenció de malalties està lluny de ser. Pel que fa als valors de referència de la vitamina D, fins ara encara no hi ha un consens unívoca sobre els valors de referència de l'estat de la vitamina D. S'ha considerat que la concentració sèrica òptima de 25(OH)D condueix. a una elevació de PTlI (90). Aquesta visió sembla obsoleta, i és el resultat del coneixement parcial de l'activitat biològica de la vitamina D. A més, cal tenir en compte la bioaccessibilitat de la vitamina D en els aliments. manca de dades cinètiques que permetin la predicció de l'estabilitat de la vitamina D en condicions de processament industrial (91).
Aportacions de l'autor: Conceptualització, FZ. i AC; metodologia, FZ i MC; programari, MC; validació, CD, MC i GL.M: anàlisi formal, FZ; investigació, AC i MN; recursosM.DN; curació de dades, FT; redacció de la preparació de l'esborrany original, AC i FZ; revisió d'escriptura i edició, AC, FZ. i MC; visualització, AS i AL.CC; supervisió, CD i GC Tots els autors han llegit i han acceptat la versió publicada del manuscrit.
Finançament: aquesta investigació no va rebre finançament extern.
Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.
Declaració de consentiment informat: no aplicable.
Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.
Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.
Referències
1. Heaney, RP Vitamina D en salut i malaltia. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 2008, 3, 1535–1541. [Ref creuat]
2. Holick, MF Estat de la vitamina D: mesura, interpretació i aplicació clínica. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]
3. Holick, MF Alta prevalença de la insuficiència de vitamina D i implicacions per a la salut. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]
4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. Vitamina D i salut humana: lliçons de ratolins nuls del receptor de vitamina D. Endocr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]
5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Metabolisme mediat pel citocrom P450-de la vitamina DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [Ref creuat]
6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, el receptor nuclear HF 4A2 i C/EBP regulen la regulació transcripcional mediada per l'hormona paratiroïdal de la 25-hidroxivitamina D3-1 -hidroxilasa. Arc. Bioquímica. Biofísica. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]
7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MY; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, el fòsfor dietètic i sèric AA regulen l'expressió del factor 23 de creixement dels fibroblasts i el metabolisme 1,25-dihidroxivitamina D en ratolins. Endocrinologia 2005, 146, 5358–5364. [Ref creuat]
8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR La vitamina D i el ronyó. Arc. Bioquímica. Biofísica. 2012, 523, 77–86. [Ref creuat]
9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Bone mass loss in calcium stone disease: Focus on hypercalciuria and metabolic factors. J. Nefrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]
10. Friedman, PA; Gesek, FA Transport cel·lular de calci a l'epiteli renal: mesura, mecanismes i regulació. Physiol. Rev. 1995, 75, 429–471. [Ref creuat]
