Reprogramació del metabolisme energètic en la malaltia renal

Resum

Els túbuls renals tenen una alta activitat metabòlica per donar suport al transport de soluts i altres funcions cel·lulars. Generació d'energia alronyódepèn en gran mesura de la fosforilació oxidativa mitocondrial, especialment en els túbuls proximals. S'han identificat alteracions importants en les vies de generació d'energia i metabolisme cel·lular a principis ietapes últimes de la malaltia renal. Aquesta revisió proporciona un resum sucint de la literatura actual sobre el paper central del metabolisme energètic en la fisiopatologia de les malalties agudes imalaltia renal crònica.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHETRACTAMENT DE LA MALALTIA RENOL CRÒNICA

Introducció

El metabolisme energètic renal ha gaudit d'una atenció renovada en els últims anys. El seu paper important en la fisiopatologia de la malaltia renal ha estat subratllat en la literatura preclínica i clínica. En particular, s'ha demostrat cada cop més la primacia del metabolisme tubular proximal en la malaltia renal aguda i crònica. Com és ben sabut, els túbuls proximals es troben entre els segments més actius metabòlicament de la nefrona i utilitzen la fosforilació oxidativa mitocondrial per a la generació d'ATP per suportar les altes taxes de transport tubular de diversos ions. Els substrats preferents per a la producció d'ATP als túbuls proximals inclouen àcids grassos, aminoàcids i lactat per generar metabòlits per al cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) dins dels mitocondris.

En condicions fisiològiques, els ronyons filtren grans quantitats de glucosa (180 g/dia). Gairebé tot això és reabsorbit pel túbul proximal mitjançant cotransportadors de sodi-glucosa al costat apical i alliberat a la circulació mitjançant transportadors de glucosa facilitadors a la membrana basolateral. La concentració tubular de glucosa supera la concentració plasmàtica en un moment donat per permetre el transport facilitador de les cèl·lules tubulars proximals als capil·lars peritubulars. Els túbuls proximals també generen glucosa mitjançant la gluconeogènesi, amb al voltant del 60% de la glucosa endògena alliberada en el període postprandial. Així, els túbuls proximals estan exposats a un alt flux de glucosa (∼20 mmol/L/min) però tenen una capacitat limitada per catabolitzar la glucosa com a combustible metabòlic en condicions fisiològiques [1]. Dels tres segments dels túbuls proximals, el segment S3 té la capacitat glicolítica més alta. Altres segments de nefrona poden utilitzar la glucosa com a substrat, i el seu catabolisme en el procés de glucòlisi genera piruvat al citosol. El piruvat pot tenir diferents sortides segons la disponibilitat d'oxigen ambiental. Es pot convertir en acetil CoA i transportar-se als mitocondris per al cicle TCA en condicions normoxiques o convertir-se en lactat en condicions hipòxiques.

Metabolisme energètic renal i reprogramació metabòlica en la malaltia renal

En els darrers anys, s'ha descrit un metabolisme alterat en avarietat de malalties renals. Concretament, l'oxidació d'àcids grassos, la glucòlisi i el metabolisme oxidatiu han rebut una atenció important en la patogènesi i fisiopatologia de la malaltia renal. S'ha informat d'un augment del flux metabòlic amb la regulació de la glucòlisi, l'oxidació d'àcids grassos i el cicle del TCA a l'escorça de ratolins diabètics [2]. Això anava acompanyat de proves dedisfunció mitocondrial. Es van observar troballes similars en mostres de biòpsia renal de pacients amb diabetis tipus 2 en anàlisis transcriptòmiques [2]. A més, s'ha trobat un augment dels metabòlits glicolítics i del TCA a l'orina de pacients amb diabetis i, de fet, es va predir la progressió de la malaltia [2].

Hi ha una àmplia literatura sobre el metabolisme desregulatmalaltia poliquística del ronyó(PKD) [3]. En models animals i en teixit renal de pacients amb PKD, s'han observat gens glicolítics regulats [4]. La inhibició de la glucòlisi amb 2-desoxiglucosa va reduir la cistogènesi en models animals i cèl·lules PKD humanes [4, 5]. A més de la reprogramació metabòlica cap a la glucòlisi aeròbica, també s'han informat canvis en el metabolisme dels lípids en la PKD. Les anàlisis transcriptòmiques i metabolòmiques han revelat una oxidació reduïda d'àcids grassos en models de PKD [3]. El tractament amb fenofibrat, un agonista del receptor alfa activat pel proliferador de peroxisomes (PPAR) que regula l'oxidació dels àcids grassos, redueix la cistogènesi en la PKD [6]. En anàlisis metabolòmiques dirigides del sèrum de pacients de l'estudi HALT-PKD, es van observar alteracions en el metabolisme dels àcids grassos [3].

En models de fibrosi avançada, s'han descrit enzims reduïts i reguladors del metabolisme dels àcids grassos [7]. A les mostres de biòpsia renal dels pacients, l'expressió dels gens implicats en el metabolisme dels àcids grassos i els seus reguladors transcripcionals eren més baixos en la CKD [7]. Curiosament, els reguladors de la glucòlisi també eren més baixosMostres de ronyó CKD, cosa que suggereix una regulació general a la baixa del metabolisme renal. S'ha demostrat que una reducció de l'oxidació d'àcids grassos té un paper causant en la patogènesi de la fibrosi renal mitjançant enfocaments genètics i farmacològics [7]. En un estudi recent, la sobreexpressió condicional i induïble de l'enzim clau d'oxidació d'àcids grassos, carnitina palmitoil-transferasa 1A (CPT1A), en els túbuls renals va ser protectora en models de fibrosi amb una funció renal millorada i marcadors de fibrosi disminuïts [8]. També va augmentar el nombre de còpies d'ADN mitocondrial indicatiu de la biogènesi mitocondrial, la bioenergètica mitocondrial i els nivells d'ATP.

El metabolisme desregulat també s'ha implicat en diverses formes d'AKI [9]. La regulació a la baixa dels enzims d'oxidació d'àcids grassos s'ha demostrat constantment en l'IRA isquèmica, nefrotòxica i associada a la sèpsia, tal com s'ha revisat recentment [10]. S'ha demostrat un deteriorament de l'oxidació dels àcids grassos als mitocondris i als peroxisomes tant en AKI isquèmica com induïda per cisplatí [11, 12]. Això s'acompanya de l'acumulació d'àcids grassos lliures als túbuls que despolaritzen el potencial de la membrana mitocondrial i desacoblan la fosforilació oxidativa [12]. La regulació a l'alça de factors de transcripció com el PPAR que activen l'oxidació dels àcids grassos, farmacològicament (fenofibrat) i genèticament (específic del túbul proximal), és protector contra l'AKI [11]. En el model de lligadura i punció cecal (CLP) d'AKI associada a la sèpsia, es va observar una disminució de l'expressió d'enzims d'oxidació d'àcids grassos que limiten la velocitat, inclosos CPT 1 i 2 i acil-CoA oxidasa 2 [13].

Pel que fa al metabolisme de la glucosa, la literatura és força variable. En alguns estudis s'ha observat una regulació precoç de diferents enzims glicolítics durant les primeres 24 hores després de la isquèmia, però no en d'altres [10]. El segment S3 té una capacitat glicolítica més alta que els segments S1 i S2 del túbul proximal però també és el segment que mostra més lesió després de la isquèmia. En condicions isquèmiques, la capacitat glicolítica del segment S3 s'inhibeix, donant lloc a la mort de les cèl·lules tubulars. S'han informat nivells alterats de glucosa, lactat i piruvat després de la isquèmia [14], però aquests poden tenir interpretacions diferents, ja que tant la utilització de glucosa (glucòlisi) com la generació de glucosa (gluconeogènesi) es produeixen al ronyó i es poden veure afectades en l'IRA. De fet, s'ha informat d'una disminució de l'expressió dels enzims de la gluconeogènesi a les 24 hores després de la isquèmia, i es va demostrar una disminució de la gluconeogènesi per la reducció de la producció de glucosa i la conversió de lactat a glucosa [15]. També es va observar una disminució de l'expressió d'alguna gluconeogènesi i un augment de l'expressió d'alguns gens de la glucòlisi a les 24 h amb la seqüenciació d'ARN [15].

En models de sèpsia-AKI, s'ha demostrat una activitat millorada de l'hexoquinasa juntament amb un augment dels nivells de piruvat, piruvat i lactat de fosfoenol [10]. Vam observar un augment de l'expressió d'enzims glicolítics que limiten la velocitat a les 24 h després de CLP juntament amb una disminució de l'expressió de la piruvat deshidrogenasa que facilita la conversió de piruvat a acetil-CoA per al cicle mitocondrial de TCA [13]. Tanmateix, quan es va avaluar la glucòlisi funcional als túbuls proximals, tots els paràmetres, inclosa la glucòlisi basal i compensatòria, així com la capacitat i la reserva glicolítica, eren més baixos en CLP. Això podria indicar una glucòlisi esgotada a causa del seu consum excessiu com a font de generació d'energia o una disminució de la disponibilitat de glucosa perglucòlisiprocedir. Per tant, una avaluació funcional detallada més enllà de l'expressió d'enzims pot proporcionar informació important sobre els canvis metabòlics de l'AKI.

Estudis recents han examinat el paper de la reprogramació metabòlica en la transició AKI a CKD, principalment utilitzant models animals d'isquèmia-reperfusió. A les 2 setmanes després de la isquèmia, mentre semblava haver-se recuperat diversos túbuls, els túbuls discrets amb morfologia atrofiada i fibrosi circumdant també van mostrar la màxima expressió d'enzims glicolítics [14]. Això suggereix que l'augment de la capacitat glicolítica de les cèl·lules tubulars pot estar associada amb una manca de recuperació o un fenotip de reparació inadaptat. Recentment, en un model longitudinal d'AKI amb la transició a CKD després de l'administració d'àcid aristolòquic, hi va haver una regulació a la baixa de diversos gens implicats en la glucòlisi, el cicle TCA i les vies d'oxidació dels àcids grassos que es van mantenir des de les etapes primerenques fins a les últimes [16]. Curiosament, les vies biosintètiques dels àcids grassos es van regular i associar amb hiperlipidèmia, cosa que suggereix que aquesta reprogramació metabòlica renal pot donar lloc a anomalies lipídiques observades en la CKD.

Resum i perspectiva

El paper del metabolisme energètic s'ha reconegut cada cop més en diverses etiologies de la malaltia renal. Tot i que la literatura recent ha proporcionat coneixements importants sobre la desregulació i la reprogramació del metabolisme energètic, queden diverses preguntes sense resposta sobre la importància, els efectes temporals i l'impacte adaptatiu versus l'impacte desadaptatiu de l'IRA i la CKD. Es podria postular que com que la glucòlisi permet la síntesi de biomassa, que és important per a la reparació i la proliferació cel·lular, el fenotip glicolític s'indueix com a mecanisme adaptatiu després de la lesió tubular. Això pot ser beneficiós en la fase inicial posterior a la lesió per donar suport a la reparació i la recuperació. Tanmateix, la persistència d'aquest fenotip sembla estar associada a un augment de la fibrosi. Es garanteix una investigació addicional sobre l'impacte adaptatiu o inadaptat de la reprogramació metabòlica durant la lesió, la reparació i la recuperació i millorarà el desenvolupament de terapèutiques potencials per orientar la desregulació del metabolisme energètic en la malaltia renal.

Referències

1 Alsahli M, Gerich JE. Metabolisme renal de la glucosa en condicions fisiològiques normals i en diabetis. Diabetes Res Clin Pract. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. La reprogramació metabòlica específica del teixit impulsa el flux de nutrients en les complicacions de la diabetis. JCI Insight. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Reprogramació metabòlica en autosòmica dominantmalaltia poliquística del ronyó: evidència i potencial terapèutic. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577–84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. El metabolisme defectuós de la glucosa en la malaltia renal poliquística identifica una nova estratègia terapèutica. Nat Med. 2013;19(4):488–93.