Quins són els radioprotectors de la radiació?

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Part Ⅰ: Recerca dels agents radioprotectors

Les investigacions prèvies han suggerit que els polifenols que es troben en aliments naturals (com el raïm) tenen el potencial d'actuar com aradioprotector. Si bé els estudis previs s'han centrat en extractes d'aliments, Andrade et al. [46] volia saber si la suplementació d'aliments sencers proporcionaradioprotectorefectes en rates amb suc de raïm negre. Les rates van ser alimentades amb raïm i van beure suc de raïm negre o placebo 6 dies abans i 15 dies després de la radiografia de 6 Gyirradiació. Les rates alimentades amb suc de raïm negre van mostrar una disminució de la peroxidació lipídica, un augment de la superòxid dismutasa hepàtica i un augment de l'activitat de la glutatió peroxidasa [46]. També van trobar que la suplementació de suc de raïm negre va provocar una reducció dels nivells de glutatió com els de les rates no irradiades [46]. Van concloure que la ingesta ad libitum de suc de raïm negre abans i després de la radiografiaradiaciódisminueix la peroxidació lipídica del fetge, augmenta l'activitat de la superòxid dismutasa i augmenta els nivells de glutatió com el de la suplementació d'extracte alimentari [46]. Aquests resultats suggereixen que la suplementació dietètica amb aliments rics en antioxidants pot tenir un paper en la reduccióradiació- Dany al DNA induït.

Cistanchetubulosa té molts efectes, feu clic aquí per saber-ne més

En un altre estudi que investiga elradioprotectorefectes dels glicòsids fenòlics, Chu et al. [47] va realitzar un estudi per avaluar els efectes de l'èster fenetílic de l'àcid cafeic (CAPE) a l'abdomen superiorradiacióexposició en rates. Van exposar rates a 30 Gyradiacióa la part superior de l'abdomen després de ser tractat amb CAPE. Van trobar que les rates tractades amb CAPE tenien significativament menys alteracions histològiques, nivells més baixos d'ALT i AST, cosa que suggereix que CAPE podria protegir contraradiació-dany hepàtic induït [47]. Van trobar que el pretractament CAPE augmentava l'activitat de la superòxid dismutasa i el glutatió, cosa que suggereix que els efectes protectors de CAPE es deuen (almenys en part) a l'equilibri de les reaccions prooxidants i antioxidants al teixit hepàtic [47]. Els controls irradiats també van tenir un augment del transport nuclear de NF-kB p65 (un mediador central de la resposta immune), tanmateix, les rates pretractades amb CAPE van inhibir la capacitat de NF-kB d'actuar com a factor de transcripció, reduint així la cascada de resposta inflamatòria a causa deradiació[47]. Com era d'esperar, també hi va haver una disminució dels nivells d'expressió de TNF i ICAM-1 a través de la depressió de l'activació de NF-kB [47]. Finalment, hi va haver una disminució general de l'apoptosi dels hepatòcits pretractats amb CAPE, cosa que suggereix que pot tenir propietats antiapoptòtiques [47].

En un estudi, Zhang et al. [48] ​​va demostrar que les rates irradiades es van pretractar amb kukoamina A abansirradiacióvan demostrar disminucions de l'apoptosi dependents de la dosi. Més concretament, aquestes rates van mostrar augments depenents de la dosi dels mediadors antiapoptòtics (com BCL2) i disminucions dels mediadors pro-apoptòtics (com BAX i caspasa-3), així com un augment de les concentracions d'antioxidants com la superòxid dismutasa i la catalasa. 48]. Ortiz et al. [49] va realitzar un estudi per avaluar l'efecte de la melatonina sobre la mucosa oral de rata irradiada. A continuació, es van aplicar gels de melatonina de diferents concentracions tòpicament a la mucosa oral abansradiacióexposició. El gel de melatonina al 3% va mostrar finalment els millors resultats en la disminució de la mucositis [49]. Assajos i estudis sobre les llengües de rates irradiades van demostrar que la producció mitocondrial de ROS té un paper en la mucositis i està influenciada per l'activació de NF-kappa-B i NLRP3 (ambdues se sap que activen vies inflamatòries que augmenten l'expressió dels gens responsables de la mucositis). ) [49]. Els autors van concloure que hi ha una connexió probable entre el deteriorament mitocondrial i l'activació del sistema immunitari innat, que pot contribuir al desenvolupament de la mucositis [49]. Com que la melatonina actua com a antiinflamatori modificant l'expressió de NFkB i NLRP3, pot ser un candidat prometedor com aradioprotectoragent contra la mucositis oral [49]. Altres investigacions han suggerit que la melatonina també pot augmentar l'expressió d'enzims antioxidants com la superòxid dismutasa i la glutatió peroxidasa [50, 51].

Sridharan et al. [52] va realitzar un estudi sobre el tocotrienol, un anàleg de la vitamina E, i la seva capacitat de reduirradiació- dany cardíac induït en rates. En el seu experiment, van donar a rates una alta dosi de tocotrienol mitjançant sonda oral o un control 24 hores abans del cor local.irradiació. Després del pretractament, van irradiar les rates amb alta dosi localitzadaradiacióals seus cors. Van trobar que les rates pretractades amb tocotrienol no tenien proporcions Bax/BCL2 significativament elevades en comparació amb els controls no irradiats [52]. També van trobar que els mitocondris de rates pretractades amb tocotrienol mantenien el potencial de la membrana mitocondrial sense augmentar la inflor que s'observa habitualment en la mort cel·lular [52]. Els grups tractats amb tocotrienol també van mostrar una reducció significativa dels nivells de caspasa 3 escindida a les 2 i 28 setmanes [52]. Per entendre millor el mecanisme, els autors van mesurar els nivells de glutatió reduït (GSH) i de glutatió oxidat (GSSG) i van calcular les relacions GHS/GSSG (amb una relació reduïda que indica un estrès oxidatiu significatiu) [52]. Van trobar que les rates pretractades amb tocotrienol mostraven proporcions GSH/GSSG que no difereixen significativament dels controls no irradiats, cosa que suggereix una reducció global de l'estrès oxidatiu que pot provocar efectes protectors contra el dany mitocondrial [52]. Van arribar a la conclusió que el tocotrienol abansradiacióva ser eficaç per mantenir els nivells proapoptòtics de Bax i anti-apoptòtic Bcl2, probablement a causa de la reducció de l'estrès oxidatiu [52]

Vasil'eva et al. [53] va realitzar un estudi per avaluar laradioprotectorefectes de l'acetat d'alfa-tocoferol (TA), l'àcid ascòrbic (AA) o una combinació d'aquests agents en rates. Van trobar que una combinació de TA i AA administrada abans i desprésradiacióva protegir la medul·la òssiaradiació-canvis induïts [53]. Tot i que una combinació de TA i AA va reduir el dany, qualsevol dels agents es va administrar per separat abans o desprésirradiacióno va afectar la freqüència de les aberracions cromosòmiques en comparació amb els controls, cosa que suggereix que els agents que actuen sols no ofereixenradioprotectorefectes[53]. Les combinacions de TA i AA van donar junts 1 h o 10 min abans i 10 min o 3 h després van reduir significativament la freqüència de les aberracions cromosòmiques entre 2 i 2, 5 vegades en comparació amb els controls [53]. Tenint en compte que les combinacions de TA i AA van mostrar aefecte radioprotector, els autors van plantejar la hipòtesi que els dos antioxidants poden tenir un efecte regeneratiu sinèrgic o antioxidant [53].

Com que estudis anteriors han suggerit que s'ha demostrat que les hormones sexuals com els estrògens tenen propietats neuroprotectores en models animals amb isquèmia cerebral focal i global, Caceres et al. [54] va realitzar un experiment per avaluar quins efectes de l'{1}}estradiol té sobre l'hipocamp de rates neonatals exposades a ionitzants.radiació. En el seu experiment, van classificar les rates aleatòriament en dues categories, tractades amb estrògens i tractades amb placebo. A més, van dividir el grup de tractament amb estrògens en tractats abans i desprésradiacióexposició. Les rates van ser exposades a dosis altes de raigs X entre 24 i 48 h després del naixement. Es van avaluar els nivells de ROS de l'hipocamp i l'activitat de la proteïna cinasa C, ja que els ROS tenen activadors coneguts de PKC [54]. Van trobar que les rates donaven estrògens abansirradiaciótenia nivells normals de ROS de l'hipocamp en comparació amb els controls, cosa que suggereix que els estrògens poden influir en la mitigació de la formació i propagació de radicals lliures [54]. Els autors van proposar que l'17 -estradiol pot actuar mitjançant un mecanisme antioxidant, reduint així la propagació d'espècies reactives d'oxigen. A més, van proposar que els nivells alts d'estrògens podrien actuar com a eliminador directe de radicals lliures [54]. Així, es va inferir que l'{3}}estradiol pot reduir el dany a l'ADN causat per la ionitzacióradiacióreduint la propiciació d'espècies reactives d'oxigen i reduint els radicals lliures disponibles que podrien interactuar amb l'ADN [46]. Tot i que l'{1}}estradiol podria reduir el ROS, l'administració no va evitar un augment de l'activitat de la proteïna cinasa C [54]. Els autors van proposar que això podria ser degut a la regulació diferencial de les isoformes PCK [54]. Les dades preliminars han demostrat que els nivells de PKC-B1 estan regulats per ROS. Els autors suggereixen que 17 -l'estradiol encara pot regular a l'alça els isoenzims PKC de manera diferent, que augmenta alguns mentre que en disminueix d'altres, donant lloc a pocs canvis generals en l'activitat de PKC [54], però calen estudis futurs per confirmar aquesta afirmació [54].

Huang et al. [55] va realitzar un experiment amb amifostina (un radioprotector actualment disponible a la pràctica clínica) 30 minuts abans d'una dosi abdominal completa letalradiacióen rates Sprague-Dawley. Algunes rates es van sacrificar per determinar l'expressió de p53 i la supervivència de les cèl·lules criptes, i d'altres es van observar per determinar canvis en la supervivència basats en l'administració d'amifostina. Les rates que van rebre amifostina tenien una taxa de supervivència millorada, amb una taxa de supervivència global del 90 per cent (en comparació amb el 0 per cent dels grups control) [55]. Curiosament, les rates que van rebre inhibidors de p53 i amifostina no van millorar la supervivència en comparació amb els controls, cosa que suggereix que l'amifostina actua (almenys en part) mitjançant un mecanisme dependent de p53 [55]. Els autors van trobar que l'administració d'amifostina augmenta significativament l'acumulació de p53 al nucli [55]. A més, les rates que van rebre amifostina havien disminuït el dany a la mucosa, van millorar la regeneració i van millorar la supervivència de les cèl·lules criptes en comparació amb els controls [55]. Igual que les taxes de supervivència, les rates van rebre un inhibidor de p53 i l'amifostina no va millorar la supervivència de la mucosa, la regeneració i la supervivència de les cèl·lules de la cripta [55]. Els autors proposen que l'amifostina pot millorar els efectes protectors dependents de p53- augmentant l'acumulació nuclear, inhibint la degradació i induint factors de transcripció relacionats amb l'expressió de p53 [55].

In vivo: humà

En una publicació del 2017, Velauthapillai et al. [56] va realitzar un assaig prospectiu controlat per avaluar l'eficàcia d'una píndola antioxidant oral multiagent com a radioprotector. Aquesta píndola contenia ascorbat, NAC, àcid lipoic i betacarotè [56]. Els pacients de l'estudi van rebre la píndola abans de les exploracions Tc99 m indicades clínicament per a l'estadi del càncer. El nombre de DSB d'ADN es va avaluar tant abans com després de la imatge mirant els focus gH2AX a les cèl·lules mononuclears de la sang. El nivell inicial de dany a l'ADN era similar entre els grups de tractament i control abans de l'exploració òssia [56]. Tot i que la mostra no era gran, (cinc al grup de tractament i cinc al grup control), aquest estudi va trobar una reducció significativa dels DSB al grup de tractament en comparació amb els controls [56]. El grup de tractament antioxidant no va tenir una diferència significativa en el nombre total de DSB abans i després de la imatge [56]. Mentrestant, el nombre mitjà de focus gH2AX per cèl·lula va augmentar significativament al grup control [56]. Els autors van trobar que el tractament amb antioxidants representava gairebé el 60 per cent de la diferència entre el tractament de danys a l'ADN i els grups de control després de l'exploració [56]. A més, el NAC i l'ascorbat assoleixen el pic de les concentracions sanguínies 2, 5 hores després de la ingestió, que és quan es van extreure les cèl·lules dels pacients per a la seva avaluació, cosa que suggereix que el NAC i l'ascorbat poden tenir un paper més important en la radioprotecció [56]. Tot i que aquest estudi va mostrar una reducció de la ionitzacióradiaciódanys en humans després d'una exploració de medicina nuclear, la mida de la mostra era petita i caldrà fer més investigacions amb diferents modalitats d'imatge. Estudis posteriors que investiguen els efectes deagents radioprotectorsen subjectes humans, especialment aquells que exploren els efectes a llarg termini, són certament necessaris.

Es va dur a terme un assaig interessant amb melatonina en dosis altes com a radioprotector en una fase IIradiacióassaig grupal d'oncologia terapèutica en pacients amb metàstasis cerebrals [51]. En aquest assaig, els pacients van ser aleatoritzats en dues categories i van administrar 20 mg de melatonina o un placebo al matí o al vespre. Tots els pacients van rebre tot el cervellradiaciótractament a la tarda. Cap dels dos grups va tenir una supervivència estadísticament significativa, i es va concloure que la melatonina oral no va mostrar cap efecte beneficiós en aquest estudi [51].

Tot i que la literatura dóna suport a molts agents radioprotectors potencials per a ús clínic, actualment hi ha pocs agents aprovats per a ús clínic als Estats Units. Dos exemples coneguts són l'amifostina i la palifermina [57]. L'amifostina és un compost sulfhidril i un eliminador de radicals lliures i actualment s'utilitza com a radioprotector durant la radioteràpia, mentre que la palifermina actua per suprimir l'apoptosi i s'utilitza per reduir la mucositis [57]. També s'ha demostrat que l'amifostina s'acumula més ràpidament als teixits normals que les cèl·lules malignes, la qual cosa la converteix en un radioprotector ideal per a la radioteràpia [50]. Els assaigs aleatoris d'amifostina com a radioprotector van mostrar una reducció de la xerostomia tardana, la mucositis, la disfàgia, la dermatitis, la pneumonitis, la proctitis i la cistitis [50]. Igual que altres compostos de sulfhidril, es creu que l'amifostina funciona principalment mitjançant l'eliminació de radicals lliures i la regulació positiva dels enzims existents superòxid dismutasa i glutatió peroxidasa [50], tanmateix, alguns autors han proposat que pot funcionar mitjançant un mecanisme depenent de l'ap53- 55].

Discussió

Literatura que explora el paper potencial deagents radioprotectorsestà creixent ràpidament. Hi ha tres advertències importants relacionades amb el cos de recercaagents radioprotectors: estudiarradiaciódosis, exposició incontrolada aagents radioprotectors(mitjançant la dieta) i les implicacions a llarg termini. En primer lloc, molts investigadors sotmeten models animals i cel·lulars de prova a dosis molt més altesradiacióque els utilitzats durant la imatge mèdica. Aquesta tendència pot permetre als estudis identificar exageratsefectes radioprotectors. Malgrat aquestes diferències, la investigació ha demostrat que fins i tot les baixes dosis d'ionitzacióradiacióprodueixen respostes cel·lulars (ruptures de doble cadena, formació de radicals lliures, peroxidació lipídica, necrosi cel·lular, apoptosi) que són anàlogues, encara que més petites, que les més grans.radiaciódosis [58]. En un estudi de 2011, els autors van mesurar el DSB en limfòcits humans després d'una angiografia TC i van trobar un augment significatiu dels DSB 30 minuts després de completar l'exploració [58]. Per aquest motiu, els radioprotectors encara poden ser beneficiosos. En segon lloc, molts delsradioprotectoragentsestudiats a la literatura estan disponibles àmpliament disponibles en dietes, especialment en dietes saludables. La possible presència d'aquests agents en poblacions potencials d'estudi podria confondre la investigació sobre l'eficàcia dels agents radioprotectors. En tercer lloc, mentreradiacióL'exposició s'ha relacionat amb DSB i altres tipus de danys a l'ADN, no hi ha dades a llarg termini que demostrin que una reducció dels DSB condueixi a una reducció de la carcinogènesi i la teratogènesi. En altres paraules, pot haver-hi poc valor clínic real per prevenir els DSB associats a la imatgeagents radioprotectors.

Independentment d'aquestes advertències, sembla que hi ha proves suficients per justificar la investigació d'un potencial paper clínicagents radioprotectors. Tot i que encara no s'ha demostrat definitivament que els agents radioprotectors tinguin un benefici clínic mesurable,radiacióse sap que l'exposició té seqüeles clíniques indesitjables. De manera significativa, un estudi del 2009 va estimar que el 2% dels càncers (i 15 000 morts anuals associades) es poden relacionar amb l'exposició a la TC [59]. Tot i que caldrà veure siagents radioprotectorspodria prevenir aquests càncers i morts, la literatura existent dóna suport a la capacitat deagents radioprotectorsdisminuirradiació-danys associats a nivell molecular. A més,agents radioprotectors, que estan disponibles en gran mesura en una dieta saludable, representen poc risc per als pacients en la majoria dels casos. En altres paraules, aquests agents poden prevenir potencialmentradiació-complicacions associades alhora que presenta poca (si n'hi ha) intolerabilitat o efectes negatius.

Molts autors van proposar que el respectiuagents radioprotectorsfuncionen augmentant les capacitats dels antioxidants naturals o actuant com a eliminadors directes de radicals lliures (Fig. 1) [50]. Alguns agents han proposat efectes del cicle cel·lular i de la via de l'apoptosi (Fig. 3), tot i que és possible que altres també afectin el cicle cel·lular. Donats bé- els efectes estudiats de la ionitzacióradiaciósobre cèl·lules humanes [1], i la creixent utilització de la imatge en la medicina moderna, un mètode per reduir el dany cel·lular causat per la ionització.radiacióté el potencial de ser beneficiós per reduir la morbiditat i la mortalitat. La literatura conté proves suficients per suggerir que el tractament previ i/o posterior dels pacients ambagents radioprotectorspot reduir els danys causats per la ionitzacióradiació. Independentment d'aquests efectes observats, es necessiten més investigacions per determinar si les intervencions radioprotectores ofereixen beneficis a llarg termini o disminucions de la toxicitat en poblacions clínicament rellevants.

La lesió inflamatòria és un altre camp en quèagents radioprotectorsmostrar promesa. Curiosament, la lesió inflamatòria s'associa amb l'esgotament dels antioxidants cel·lulars. Alguns estudis suggereixen que els radioprotectors redueixen el dany cel·lular (i possiblement fins i tot la mort cel·lular) reduint la resposta postinflamatòria [18, 23, 47, 49]. Encara que el mecanisme pel qual els agents oxidants és diferent dels ionitzantsradiació, condicions com la sèpsia severa i el xoc sèptic també creen un entorn ric en oxidació que condueix a l'esgotament dels antioxidants cel·lulars naturals (com el glutatió) i contribueix a lesions cel·lulars i la mort. L'entorn ric en oxidants creat per condicions com la sèpsia severa i el xoc sèptic, doncs, és anàleg d'alguna manera a les condicions que sorgeixen en resposta a la ionització.radiació. S'ha suggerit que la lesió inflamatòria pot ser el resultat d'una protecció antioxidant inadequada [51]. A més, almenys un estudi ha demostrat que els antioxidants poden tenir un paper en la protecció dels pacients del dany cel·lular relacionat amb la inflamació a la UCI [60]. Així, els radioprotectors poden tenir una aplicació més gran per reduir la lesió inflamatòria més enllà del que es produeix en respostaradiacióexposició. Es necessiten més investigacions per determinar futures aplicacions clíniques en aquesta àrea. Alguns estudis han demostrat que la suplementació dietètica amb aliments rics en antioxidants pot reduir el dany a l'ADN, la peroxidació lipídica i millorar la supervivència després de dosis altes.radiacióexposició [17, 29, 42, 43, 46]. Els autors d'aquests estudis han suggerit que la suplementació amb aliments rics en antioxidants pot ser un mitjà de radioprotecció. En altres paraules, una nutrició adequada pot ser l'única defensa necessària contra la imatge relacionadaradiacióexposició.

Conclusió i orientacions futures

Radioprotectoragentsreduir els danys a l'ADN, tal com demostren les troballes in vitro, in vivo i en assaigs controlats aleatoris en humans. El seu ús en medicina clínica per reduir el dany a l'ADN i la peroxidació lipídica pot conduir a una reducció de la carcinogènesi i la teratogènesi i pot millorar la morbiditat i mortalitat dels pacients. Encara queradioprotectoragentsteòricament hauria de reduir la carcinogènesi i la teratogènesi, no hem pogut trobar assaigs a llarg termini que demostrin queagents radioprotectorsprevenir efectes estocàstics a llarg termini deradiacióexposició (com el càncer). Una àrea d'interès és que els agents radioprotectors són sovint fitonutrients que es troben en una dieta ben equilibrada, especialment en dietes basades en plantes. Aquesta observació suggereix que només la modificació de la dieta podria proporcionarefectes radioprotectors. Molts dels agents que han estat investigats i que s'han trobatpotencial radioprotectorsón alhora barats i ben tolerats. Encara que molts dels radioprotectors tractats en aquest article poden augmentar la regulació naturalantioxidantso com a eliminadors directes de radicals lliures, aquest no és l'únic mecanisme pel qual la ionitzacióradiacióprodueix ADN i dany cel·lular. Es garanteix més investigacions per determinar els mecanismes exactes de radioprotecció, que ens poden ajudar a identificar millor els agents radioprotectors. Tot i que s'hauria de fer una investigació a llarg termini per establir el valor clínic deagents radioprotectorsutilitzat en l'entorn de la imatge mèdica, el dany i el cost d'afegir aquests agents són insignificants. A partir de l'avaluació crítica de les troballes a la literatura, es planteja la hipòtesi que proporcionar les dosis adequades deagents radioprotectorsabans que les imatges mèdiques suposin poc dany als pacients i tindrien un potencial benefici clínic significatiu.