Progrés de la investigació sobre la regulació de la via de senyalització NF-κB mitjançant components actius de la medicina tradicional xinesa en el tractament de l'artrosi de genoll

［Resum］ KOA és unmalaltia degenerativaafecta principalment a persones de mitjana edat i gent gran. Les seves característiques patològiques són la lesió del cartílag articular, la formació de marginalosteòfits i l'aparició d'inflamacions, etc., que solen manifestar-se per dolor articular i moviment limitat en la pràctica clínica. Al mateix temps, KOA pot causar deformitats articulars a causa del seu moviment limitat, cosa que fa impossible caminar amb normalitat, causant una greu càrrega econòmica a les famílies dels pacients. Estudis anteriors han trobat que la patogènesi de KOA està estretament relacionada amb la inflamació i el metabolisme dels condròcits. En els últims anys, amb la investigació en profunditat a casa i a l'estranger, s'ha trobat que la via de senyalització del factor de transcripció nuclear-κB (NF-κB) està implicada en la inflamació i el metabolisme dels condròcits, i pot millorar el metabolisme òssia i la microestructura òssia mitjançant regula la generació de la inflamació i la proliferació de condròcits, i té un paper crucial en la prevenció i el tractament de la KOA. A més, la medicina tradicional xinesa té una llarga història de prevenció i tractament de KOA, una eficàcia excepcional, poques reaccions adverses i té les característiques de múltiples objectius, fonts àmplies i adequació econòmica. Per tal d'oferir una base teòrica raonable per a la prevenció clínica i el tractament de la KOA, aquest article va revisar els últims avenços de la investigació sobre la regulació de la via de senyalització de NFκB a casa i a l'estranger en els darrers anys.

［Paraules clau］Monòmer de la medicina tradicional xinesa; La via de senyalització nf-kappa B;Osteoartritis del genoll (KOA); Via de senyalització de la proteïna quinasa activada amb mitogens (MAPK); Via de senyalització de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteïna quinasa B(Akt)/nf-kappa B;

CISTANCH A HERBES PER AL TRACTAMENT DE L'ARTrosis del genoll

Servei de Suport de Wecistanche

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

L'osteoartritis del genoll (KOA) és una malaltia freqüent en la gent gran. La taxa d'incidència augmenta amb l'edat[1]. Segons les enquestes, la probabilitat que les persones de més de 60 anys pateixin KOA pot arribar al 30% ~ 50%[2]. Càrrega a llarg termini i canvis biomecànics en l'articulació del genollagreujar la destrucció del cartílag articular[3]. Els principals canvis patològics sónreacció inflamatòria articular, dany al cartílagi hiperplàsia òssia subperiòstica. Les primeres manifestacions clíniques inclouen dolor de genoll, inflor i moviment limitat. En l'etapa tardana, es pot produir atròfia muscular i deformitat del genoll[4,5].

En els últims anys, amb el desenvolupament de la medicina, KOA té un tractament més sistemàtic. En la fase inicial, els fàrmacs antiinflamatoris s'utilitzen principalment per alleujar els símptomes[6]. Això condueix a la resistència a múltiples fàrmacs i reaccions adverses. Per tant, és urgent desenvolupar fàrmacs més segurs i eficaços amb una eficàcia excepcional, menys reaccions adverses i més fàcil d'acceptar pels pacients. La medicina tradicional xinesa té avantatges únics en el tractament de la KOA. Utilitza les característiques de la medicina tradicional xinesa per diferenciar les síndromes i tractar-les segons els tipus de síndrome (tipus d'obstrucció per humitat i fred, tipus d'obstrucció per humitat i calor, tipus d'estasi de qi i sang, tipus de deficiència hepàtica i renal, tipus de qi i debilitat sanguínia, etc. .) [5]. En els darrers anys, s'han desenvolupat molts medicaments patentats xinesos (càpsules Hulisan, càpsules conjuntes Zhuanggu, càpsules Xianling Gubao, etc.) per al tractament de la KOA [7]. La medicina tradicional xinesa té els avantatges i les característiques d'una llarga història i una eficàcia excepcional. La medicina tradicional xinesa creu que el fetge emmagatzema sang, el fetge és responsable de promoure la distribució de l'essència de la sang al cos, el fetge està al cos per unir els tendons, el ronyó és responsable de la producció d'os i el fetge i el ronyó són de el mateix origen. Per tant, la medicina tradicional xinesa promou la regeneració dels condròcits nodrint el fetge i els ronyons, enfortint els tendons i els ossos, afavorint la circulació sanguínia i regulant la distribució de la sang als condròcits [8]. Al mateix temps, la via de senyalització NF-κB estimula la producció de diverses citocines proinflamatòries (com el factor de necrosi tumoral- [TNF-] i la interleucina-6 [IL-6]), que està estretament relacionada. a la progressió de KOA [9]. La via de senyalització NF-κB participa en la supervivència, l'apoptosi i la resposta inflamatòria dels condròcits KOA mitjançant aquests factors [10]. Aquest article resumeix breument el tractament de la KOA per monòmers de la medicina herbal xinesa mitjançant la regulació de la via de senyalització NFκB mitjançant la revisió dels últims informes d'investigació a casa i a l'estranger dels darrers anys, per tal de proporcionar una base teòrica per al tractament clínic de KOA.

1 via de senyalització NF-κB i KOA

Durant la patogènesi de la KOA, la destrucció del cartílag articular i la generació de resposta inflamatòria són les principals causes. L'efecte proinflamatori dels factors inflamatoris té un paper important en el dany articular KOA. Els factors inflamatoris poden accelerar la taxa de dany al cartílag [11]. La resposta inflamatòria de KOA és causada principalment per la inflamació de la membrana sinovial a l'articulació[12]. A mesura que la inflamació s'intensifica, acabarà conduint a la destrucció del cartílag articular i agreujarà els símptomes del dolor al genoll del pacient. Un cop els factors inflamatoris s'estenen a altres articulacions, provocaran una resposta inflamatòria del teixit sinovial de l'articulació[13], causant danys al cartílag i agreujant el grau de desgast entre articulacions. Estudis anteriors han trobat que la família de metaloproteïnases de la matriu (MMP) regula el desenvolupament de KOA i participa en la degradació de la matriu extracel·lular (ECM). Diversos factors relacionats amb la inflamació (IL-1, TNF-, etc.) del líquid sinovial poden activar la MMP-1 i la MMP-3 per participar en la degradació de l'ECM[14].

El complex proteic NF-κB participa en l'apoptosi dels condròcits, la resposta inflamatòria i altres processos en KOA. L'activació de la via de senyalització NF-κB està estretament relacionada amb la producció de diverses citocines i mediadors inflamatoris, com ara TNF- i IL-1 [15]. En inhibir la transducció del senyal de p65/NF-κB, els nivells d'IL-6, IL{-1 i TNF- es poden regular a la baixa, evitant i tractant eficaçment l'aparició de KOA. Al mateix temps, la inhibició de les vies de senyalització NF-κB, MAPK i NFATc1 pot debilitar la formació d'osteoclasts i la reabsorció òssia, retardant així la progressió de KOA[16] i, finalment, aconseguint el propòsit de promoure la formació òssia, augmentar la força òssia i millorar. microestructura òssia, i prevenir i tractar KOA.

1.1 Via de senyalització NF-κB/MAPK (proteïna quinasa activada per mitògens) i KOA

La via de senyalització NF-κB/MAPK té un paper extremadament important en la patogènesi de KOA. NFκB és una via clàssica relacionada amb la inflamació. La seva activació augmenta l'alliberament de citocines proinflamatòries relacionades amb l'artrosi[17]. Regulant a la baixa els nivells de TNF-, IL-6 i IL{-1, es pot reduir el nivell de fosforilació de NF-κBp65 al teixit del cartílag. NF-κB pot induir l'expressió de prostaglandina 2 (PGE2), òxid nítric sintasa (INOS), òxid nítric (NO) i ciclooxigenasa-2 (COX2) per agreujar el dany del cartílag articular i desencadenar una resposta inflamatòria[18] . Al mateix temps, l'activació de p38MAPK també està implicada en el procés d'apoptosi dels condròcits. Y et al.[19] va trobar que la inhibició de l'activitat de p38 MAPK pot debilitar l'apoptosi dels condròcits causada per l'estimulació del nitroprussiat de sodi (SNP). Regulant a la baixa la p38/ERK MAPK, les proteïnes relacionades amb P38MAPK i les vies de senyalització p65/NF-κB, és possible prevenir les respostes inflamatòries, prevenir parcialment la degeneració del cartílag i prevenir la progressió de KOA[20]. Mitjançant la regulació de les vies de senyalització MAPK i PI3K/Akt, és possible inhibir la via de senyalització NF-κB i regular a la baixa els nivells de proteïnes d'IL-6, IL{-1 i TNF-, que és molt important. importància per a la prevenció i el tractament de la KOA.

1.2 Via de senyalització de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteïna quinasa B (AKT)/NF-κB i KOA

IκB-ζ és un subtipus de NF-κB. IκB-ζ és essencial per a l'expressió de factors inflamatoris com la IL-6 en els condròcits[21]. AKT és un objectiu aigües avall de PI3K. Té un paper clau en la proliferació cel·lular i els processos de transcripció cel·lular, i té un efecte regulador sobre l'alliberament de citocines inflamatòries en organismes sota estrès oxidatiu[22]. L'augment de la transducció del senyal AKT pot inhibir la producció d'inflamació i està estretament relacionada amb NF-κB. La via de senyalització PI3K/Akt pot promoure la fosforilació de NF-κB i agreujar la resposta inflamatòria [23]. L'activació de la via de senyalització PI3K/Akt/NF-κB agreujarà l'aparició de resposta inflamatòria del cartílag [24]. NF-κB p65 activat pot promoure l'expressió transcripcional de gens diana com IL-10, IL{-6 i TNF, donant lloc a la inflamació[25]. La inhibició de l'expressió de la via de senyalització TLR4-PI3K-Akt-NF-κB pot prevenir l'aparició de resposta inflamatòria[26]. En inhibir l'activació de la via de senyalització PI3K/AKT/NF-κB, l'aparició de la resposta inflamatòria induïda per IL{27}} en els condròcits es va afeblir efectivament, evitant eficaçment l'aparició de KOA[27].

A més de les dues vies de senyalització principals relacionades amb NF-κB esmentades anteriorment, també hi ha vies de senyalització miR-124/NF-kB[15], vies de senyalització Nrf2/HO{-1/NF-kB[ 11], vies de senyalització NF-κB/proteïna quinasa activada (AMPK)[28], vies de senyalització Wnt/-catenina i NF-κB. Totes aquestes vies poden regular l'activitat de les cèl·lules sinovials, els osteoblasts i els condròcits a l'articulació del genoll i tenen un paper important en la prevenció i el tractament de la KOA[29].

Les vies de senyalització relacionades amb NF-κB anteriors tenen un paper important en la prevenció i el tractament de la KOA participant en el metabolisme dels condròcits, l'expressió de factors inflamatoris i proteïnes de la matriu.

A partir de l'anterior, es pot veure que la via de senyalització relacionada amb NF-kB participa en el metabolisme dels condròcits mitjançant la regulació de factors inflamatoris relacionats amb els condròcits, i després participa en l'aparició i desenvolupament de KOA. Per tant, l'ús de vies de senyalització relacionades amb NFkB com a objectius pot inhibir eficaçment l'expressió de factors inflamatoris, revertir eficaçment els canvis patològics com el dany dels condròcits i és l'objectiu i la via clau per a la prevenció i el tractament de la KOA en el futur. També proporciona una base teòrica fiable per al desenvolupament de més fàrmacs que puguin prevenir i tractar eficaçment la KOA.

2. Els ingredients actius de la medicina tradicional xinesa regulen les vies de senyalització relacionades amb NF-kB i prevenen i tracten eficaçment la KOA.

2.1 Via de senyalització NF-κB/MAPK

2 1.1 Dihidroartemisinina

Ding et al. [16] va trobar experimentalment que en rates KOA, 5 μmol/L de dihidroartemisinina (DHA) podrien inhibir significativament els nivells de NF-κB, p-p38, p-JNK i p-ERK1/2. Expressió, els tres factors anteriors (ERK, JNK i p38) són proteïnes quinases relacionades amb la via de senyalització MAPK i tenen un paper important en el metabolisme ossi. Es confirma que el DHA pot inhibir l'activació del factor nuclear citoplasmàtic de les cèl·lules T (NFATc1), NF-κB i les vies de senyalització MAPK per inhibir l'osteoclastogènesi induïda per RANKL. Regular a la baixa els nivells de fosforilació d'ERK, JNK i p38, augmentar la protecció del cartílag, reduir la producció d'osteoclasts i augmentar el contingut ossi per prevenir KOA. Prevé la KOA augmentant la protecció del cartílag, reduint la producció d'osteoclasts i augmentant la massa òssia.

2 1.2 Glicòsids d'esteviol

Cai et al. [30] va trobar experimentalment que el glucòsid d'esteviol (SVS) reduïa la fosforilació d'IκB i p65, inhibia IL-1 -JNK, p38 i p-ERK estimulat mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió de p-JNK, p-p38 i p -ERK en condròcits. Via de senyalització ERK/MAPK. A més, SVS també inhibeix la inflamació mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió dels factors proinflamatoris INOS, IL-6, TNF- i COX-2. Pel que fa a l'apoptosi, SVS augmenta el nivell del gen anti-apoptòtic Bcl2. Augmenta, el nivell del gen pro-apoptòtic BAX disminueix, regula a la baixa el nivell de caspasa-3 i alleuja l'apoptosi dels condròcits. Això suggereix que SVS prevé i tracta KOA mitjançant la mediació de la via de senyalització MAPK/NF-κB.

2 1.3 Rupina

Wan et al. [31] va trobar experimentalment que, pel que fa a la inflamació, la rupina (RUT) va regular a la baixa l'expressió d'ARNm d'IL-6 i TNF-, i en termes de metabolisme del cartílag, RUT va reduir PI3K/Akt/NF-κB al ratolí. condròcits. i els nivells de fosforilació de p38, ERK1/2 i JNK, reduint la producció d'enzims catabòlics (MMP3 i MMP13) i inhibint la descomposició del cartílag. Al mateix temps, regula els nivells de COLII, agrecan i SOX9, que és important per mantenir l'estabilitat de la matriu extracel·lular del cartílag (ECM) també té un paper clau. Pel que fa a l'apoptosi, RUT prevé l'apoptosi dels condròcits mitjançant la regulació positiva de BCL2 i la baixada de l'expressió de BAX. La RUT té un paper important en la prevenció i el tractament de la KOA mitjançant antiinflamatoris i anticatabolisme, promovent l'anabolisme i l'antiapoptosi.

2 1.4 Quercetina

Qiao et al. [32] va trobar experimentalment que la quercetina (QCT) va inhibir la resposta inflamatòria i la degradació de l'ECM als condròcits mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió de proteïnes de NF-κB, va millorar la capacitat de transport de glucosa als condròcits i va promoure la regeneració dels condròcits, confirmant que la QCT té un paper important. paper en la prevenció i el tractament de la KOA mitjançant la inhibició de la via de senyalització NF-κB.

2 1.5 Formonetina

Xu et al. [33] va trobar experimentalment que l'ús de diferents dosis de formononetina per cultivar cèl·lules de ratolí maternes en lactància reduïa MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p -Protein expressió de p38/p38, p-IκB /IκB i p-p65/p65, que indica que la formononetina inhibeix la inflamació, reverteix el dany del cartílag i manté l'equilibri del metabolisme de la matriu del cartílag mitjançant la regulació de la via de senyalització MAPK/NF-κB. El propòsit de prevenir i controlar KOA.

2 1.6 Baicalin

Yang et al. [34] va trobar que la baicalina (SCU) pot regular a la baixa els nivells d'ARNm de MMP3, MMP9, MMP13, una metaloproteinasa desintegrina (ADAMTS4) i ADAMTS5 en ratolins KOA, reduint així la pèrdua d'ATDC5ECM. Després del tractament amb SCU, la degeneració del cartílag articular es va millorar significativament i es va millorar la fracció de volum ossi (BT/TV), el gruix trabecular (Tb.Th) i el nombre trabecular (Tb/N) del grup d'ovariectomia (OVX), la qual cosa va millorar l'os. metabolisme i va revertir la degradació de l'ECM. Al mateix temps, SCU va regular la via de senyalització NF-κB/MAPK regulant l'expressió de p-p38, p-JNK i pERK, p-IκB, p-p65 i p-IKK, evitant així l'aparició d'inflamació KOA.

2 1.7 Curcuminol

Yang et al. [35] va trobar que el curcuminol pot regular a la baixa l'expressió de MMP3, MMP13, metalopeptidasa ADAM i ADAMTS5 en ratolins per evitar la degradació dels condròcits. Al mateix temps, després de tractar cèl·lules ATDC5 amb diferents concentracions de curcuminol, es va trobar que regulava a la baixa els nivells d'expressió de p-P65, p-IκB, p-SAPK/JNK, TNF i IL-1, de manera que alleujar la resposta inflamatòria del cartílag KOA.

2 1.8 Extracte d'arrel de caragana

Min et al. [17] va confirmar experimentalment que, pel que fa al metabolisme dels condròcits, l'extracte d'arrel de Caragana pot regular a la baixa l'expressió de proteïnes d'ERK, JNK, p38, NF-κB, el nivell de fosforilació d'IκB i l'activitat dels enzims catabòlics (MMP-1, MMP-3, MMP{-9, MMP{-13) en rates OA, augmenten l'expressió d'agrecà, col·lagen tipus II i SOX-9, inhibint així la degradació dels condròcits i augmentant la síntesi de l'ECM . Pel que fa a la inflamació, l'extracte d'arrel de Caragana va reduir els nivells de COX-2, PGE2, iNOS i NO per inhibir l'aparició d'inflamació. Això demostra que l'extracte d'arrel de Caragana pot alleujar la degradació del cartílag i reduir la producció de mediadors inflamatoris mitjançant la regulació de la via NF-κB/MAPK, evitant i tractant així l'aparició de KOA.

2 1.9 Indigo carmí

Wang et al. [36] va confirmar experimentalment que l'ús d'índigo carmí en ratolins OA va inhibir l'activació de les vies de senyalització NF-κB i MAPK, va regular a la baixa l'expressió d'INOS i COX-2, va inhibir la producció de MMP3 i MMP13 induïda per IL{{ {5}}, va revertir eficaçment el dany dels condròcits i va inhibir la producció d'inflamació per aconseguir el propòsit de prevenir i tractar la KOA.

2 1.10 Teaflavina-3,3'-dicarboxilat (TFDG)

Teng et al. [37] va trobar que la teaflavina-3,3'-dicarboxilat (TFDG) pot regular a la baixa l'expressió de proteïnes d'ERK, p38, JNK i NF-κB als condròcits de rata OA. A més, pot inhibir l'expressió de mediadors inflamatoris com IL-1, PGE2, IL-6 i TNF-, reduir l'expressió d'enzims que degraden la matriu (MMP13, MMP3 i ADAMTS5) i protegir els components ECM dels condròcits, demostrant que TFDG pot regular les vies de senyalització NF-κB i MAPK per prevenir KOA.

2 1.11 Hiperòsid

Sun et al. [38] va confirmar experimentalment que després que s'aplicava l'hiperòsid als ratolins OA, l'expressió d'INOS, COX2, MMP3 i MMP13 va disminuir significativament, alleujant eficaçment la disminució de l'expressió de col·lagen II, agrecan i SOX9 induïda per IL-1, i inhibint la degeneració i degradació del cartílag. A més, l'hiperòsid també va inhibir la fosforilació de NF-κB p65 i IκB induïda per IL-1, va inhibir la transducció del senyal de NF-κB augmentant l'expressió de proteïnes de Nrf2 i HO-1, i també va regular a la baixa l'expressió d'ERK i JNK, va inhibir la inflamació dels condròcits i va promoure la síntesi de condròcits. Es va confirmar que l'hiperòsid va inhibir la resposta inflamatòria i la degradació dels condròcits mitjançant la regulació de les vies de senyalització NF-κB i MAPK, jugant així un paper en la prevenció i el tractament de la KOA.

2 1.12 Schisandrin A

Han et al. [39] va trobar que després que es va aplicar la schisandrina A als ratolins OA, va bloquejar la degradació d'IκB i la fosforilació de p38 i JNK per inhibir l'activació de les vies de senyalització NF-κB i MAPK, inhibint així l'aparició del mecanisme KOA. A més, va revertir el dany dels condròcits reduint els nivells de MMP3 i COX-2.

2 1.13 Ginsenoside-Rb1

Hossain et al. [40] va trobar que el ginsenòsid-Rb1 actuava sobre els models de conill OA, prevenint l'apoptosi cel·lular inhibint la producció d'espècies reactives d'oxigen intracel·lular (ROS) i va regular a la baixa l'expressió de MMPs i marcadors d'apoptosi TNF-, caspase3 i bax. Les vies de senyalització NF-κB i P38MAPK van ser inhibides pel ginsenòsid-Rb1, que va tenir un paper inhibidor en la patogènesi de KOA.

A partir dels resultats anteriors, es pot veure que la via de senyalització NF-κB/MAPK té un paper important en l'aparició i desenvolupament de KOA. D'altra banda, molts extractes d'herbes xineses eviten i tracten la KOA regulant la via de senyalització NF-κB/MAPK. A més, s'ha trobat l'eficàcia d'extractes d'herbes xineses com la dihidroartemisinina, l'esteviòsid i l'hiperòsid en la prevenció i el tractament de la KOA. Això significa que la via de senyalització NF-κB/MAPK és un objectiu i una via per a una prevenció i un tractament cada cop més efectius de la KOA en el futur.