Revisió de les proves genètiques en pacients amb malaltia renal: rendiment diagnòstic de variants de nucleòtids únics i variacions del nombre de còpies avaluades entre i dins dels grups de fenotips renals
Aug 16, 2023
ResumMalaltia genètica del ronyócomprèn un grup divers de trastorns. Aquests es poden dividir aproximadament en els grups fenotips anomalies congènites de laronyó i vies urinàries, ciliopaties, glomerulopaties, trastorns de la pedra, malaltia renal tubulointersticial i tubulopaties. Moltes etiologies poden conduir a una malaltia renal crònica que pot progressar cap a una malaltia renal en fase terminal. Tot i que cada malaltia individual és rara, conjuntament aquests trastorns genètics representen una gran proporció dels casos de malaltia renal. Amb la introducció de la seqüenciació massiva paral·lela, les proves genètiques s'han tornat més accessibles, però falta una anàlisi exhaustiva del rendiment diagnòstic. Aquesta revisió ofereix una visió general del rendiment diagnòstic de les proves genètiques a través i dins de la gamma completa de fenotips de malalties renals mitjançant una cerca sistemàtica de literatura que va donar lloc a 115 articles inclosos. Es destaquen les característiques del pacient, la prova i la cohort que poden influir en el rendiment diagnòstic. La detecció de variacions del nombre de còpies i la seva contribució al rendiment diagnòstic es descriu per a tots els grups de fenotips. També, l'impacte d'un diagnòstic genètic en el pacient i els seus familiars, que pot ser diagnòstic,terapèutica, i pronòstic, es mostra a través delarticles inclosos. Aquesta revisió permetrà als metges estimar una probabilitat a priori de trobar una causa genètica per a la malaltia renal en els seus pacients.
PARAULES CLAU:CKD, CNV,rendiment diagnòstic, proves genètiques, MPS, nefrogènesi, revisió
FEU CLIC AQUÍ PER CONÈIXER CISTANCHE PER AL TRACTAMENT DE L'ERC
1|INTRODUCCIÓ
Malalties genètiques del ronyóformen un grup heterogeni de trastorns que, tot i que individualment són generalment rars, junts són freqüents i importants d'establir (Groopman et al., 2019). Identificar una causa genètica en pacients amb malaltia renal és essencial per als pacients i els seus familiars. Per al pacient, un diagnòstic genètic pot donar lloc al coneixement de l'etiologia, un tractament personalitzat i la possibilitat de ser assessorat sobre el pronòstic i les opcions de planificació familiar. Els membres de la família poden rebre assessorament sobre proves presimptomàtiques i opcions de cribratge. Un diagnòstic genètic també pot ser important per a la donació de ronyó relacionada amb la vida. Es poden distingir diferents categories de malaltia renal genètica (Hildebrandt, 2010). Una presentació clínica important és la malaltia renal crònica (ERC) que pot progressar fins a una malaltia renal en fase terminal (ESKD), que té una elevada càrrega de malaltia (Coresh, 2017). Moltes etiologies poden conduir a aquest punt final comú final (Groopman et al., 2019). En general, en la malaltia renal genètica, les variants patògenes en diversos gens poden causar un únic fenotip (heterogeneïtat genètica) i les variants patògenes en un gen específic poden tenir múltiples presentacions clíniques (pleiotropia) (Stokman et al., 2016).
La introducció de la seqüenciació massiva paral·lela (MPS), anomenada anteriorment seqüenciació de nova generació, ha fet que les proves de malalties renals monogèniques (MKD) siguin més accessibles i, per tant, el diagnòstic de MKD més fàcil. Això ha donat lloc a molts nous coneixements, però falta una anàlisi exhaustiva del rendiment diagnòstic a través i dins dels fenotips. Estimar el rendiment diagnòstic probable de les proves genètiques, en un pacient específic, és essencial per determinar la possibilitat de diagnosticar una malaltia monogènica quan es realitzen proves genètiques. Aquest rendiment estimat, juntament amb factors com el cost, la disponibilitat, però també les necessitats específiques del pacient i/o dels pares pel que fa, per exemple, a la planificació familiar o la donació renal relacionada amb la vida, informa la presa de decisions compartides pel que fa a les proves genètiques. Diversos estudis informen de diferents rendiments diagnòstics de proves genètiques per a fenotips potencialment genètics de malaltia renal. Els diferents rendiments diagnòstics reportats poden ser conseqüència de diferències en (a) les característiques del pacient, (b) les característiques de les proves genètiques i/o (c) les característiques de la cohort. Els factors del pacient que poden influir en el rendiment diagnòstic són els antecedents familiars positius, les característiques extrarenals, la presentació síndrome i la malaltia greu, inclosa l'aparició precoç de la malaltia i la presència d'ESKD (Knoers et al., 2022). Les característiques de la prova que poden influir en el rendiment informat són el nombre de gens analitzats (que s'estenen a tots els gens [exoma] o a tot el genoma com a màxim), si s'avaluen les variacions del nombre de còpies (CNV), si es realitzen proves addicionals per a regions genòmiques difícils ( p. ex., MUC1 i l'exó 1 de PKD1), però també si es fan trioanàlisis (el nen i els dos pares es van provar) i la segregació per a la classificació de variants addicionals. A més, les especificitats de la cohort poden ser importants. En una cohort clínica (de casos consecutius), els fenotips són sovint menys homogenis i la població podria ser més representativa dels pacients que es veuen a la pròpia clínica. En una cohort de recerca s'apliquen diferents criteris d'inclusió i exclusió, sovint els pacients són casos seleccionats, la majoria sospitosos d'un diagnòstic genètic, de molts centres, i els resultats del rendiment diagnòstic no sempre són generalitzables a un entorn diagnòstic. Una altra variable rellevant pot ser la mida de la cohort.
En aquesta revisió, pretenem determinar el rendiment diagnòstic de les proves genètiques dins i a través de la gamma completa de fenotips potencials de malaltia renal genètica. Es destaquen les característiques del pacient, la prova i la cohort que influeixen en els diferents rendiments. Oferim una visió general detallada i matisada que pot ajudar a ponderar el significat de les diferents publicacions, amb informació potencialment útil per a la pràctica clínica. També destaquem l'impacte clínic dels diagnòstics genètics basats en els estudis reunits i mostrem com han evolucionat els enfocaments de les proves genètiques al llarg dels anys.
TAULA 1 Els conjunts de termes utilitzats per dur a terme la cerca de PubMed j Els conjunts (1) i (2) es van combinar en una sola cerca mitjançant l'operador booleà "AND", el mateix es va fer per als conjunts (1) i (3) conjunt de termes a títol/resumen
(1) Ronyó O Renal O Alport O ADPKD O ARPKD O CAKUT O ciliopatia O nefronoftisi O nefrol* O nefrona* O nefrogènica O glomèrul* O urol* O vies urinaries O tubulopatia* O nefròtica
(2) Rendiment diagnòstic O rendiment O prova genètica O WES O WGS O seqüenciació de l'exoma sencer O seqüenciació de l'exoma sencer O exoma sencer O genoma sencer O genoma sencer O panell de gens O panells de gens O panell multigènic O panells multigènics O seqüenciació del genoma sencer O MPS O seqüenciació massiva paral·lela O seqüenciació massiva paral·lela O NGS O seqüenciació de propera generació O seqüenciació de propera generació O seqüenciació exòmica O seqüenciació genòmica O seqüència gènica dirigida* O seqüència dirigida* O panell dirigit*
(3) CNV O variant del número de còpia O variació del número de còpia O variància del nombre de còpia O matriu SNP O matriu SNP O matriu-CGH O matriu CGH
2|MÈTODES
2.1|Selecció d'estudis
Es va realitzar una cerca sistemàtica de literatura per respondre a la pregunta de revisió: "Quin és el rendiment diagnòstic de les proves genètiques en qualsevol tipus de malaltia renal i quines característiques del pacient, la cohort i la prova afecten el rendiment del diagnòstic?" Aquesta revisió no s'ha registrat en una base de dades de revisions. La base de dades PubMed es va cercar el 2 d'abril de 2021, utilitzant els termes que es mostren a la taula 1. Dos revisors van seleccionar de manera independent els articles en funció de criteris d'inclusió predeterminats mitjançant Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz i Elmagarmid, 2016). Els desacords es van resoldre per consens o amb l'ajuda d'un tercer revisor.
Tots aquests criteris d'inclusió eren obligatoris: (a) article original publicat els darrers 10 anys, (b) participants humans, (c) rendiment diagnòstic de les proves genètiques informades o deduïbles, (d) pacients tenien algun tipus de malaltia renal i (e ) cohort d'almenys 30 pacients no relacionats. Es van excloure els articles centrats en el càncer renal. Es van identificar i incloure articles addicionals mitjançant bola de neu.
2.2|Extracció de dades
L'extracció de dades es va realitzar mitjançant camps de dades predefinits. Els estudis es van agrupar en els següents grups de fenotips de malaltia renal: malaltia renal tubulointersticial autosòmica dominant (ADTKD), anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari (CAKUT), ciliopaties (dividides en malaltia renal poliquística autosòmica dominant [ADPKD] i altres ciliopaties/mixtes) , glomerulopatia (síndrome nefròtica [NS] i altres/mixtes), nefrolitiasi/urolitiasi, tauopaties, ESKD i fenotips de malaltia renal mixta. Per a tots els estudis, detalls.
es van extreure sobre les característiques del pacient, les característiques de la cohort i la prova genètica que es va realitzar. Els detalls de la cohort que es van extreure van ser el nombre de pacients inclosos, el fenotip i el tipus de cohort (cohort clínica o cohort de recerca). Una cohort es considerava una cohort clínica si la cohort es derivava d'un entorn clínic clarament definit (p. ex., tots els pacients consecutius que van rebre un trasplantament de ronyó) i/o informaven sobre els resultats de les proves genètiques d'un entorn de diagnòstic (p. ex., tots els pacients referits per a un gen proves del panell). Les característiques dels pacients que es van extreure inclouen: el percentatge de casos familiars, percentatge de consanguinitat, percentatge de casos que presentaven característiques extrarenals, edat d'inici de la malaltia i percentatge de persones que tenien ESKD. Per a la prova genètica, els detalls extrets incloïen: el nombre de gens seleccionats i si es va realitzar una anàlisi de variant nucleòtid (SNV) i/o CNV. Es va considerar que s'havia de realitzar l'anàlisi de CNV, també si només es va avaluar un gen. Els CNV es van definir aquí com a supressions o duplicacions que són massa grans per ser recollides per la seqüenciació tradicional. Es va extreure tipus de prova genètica (p. ex., panell multigènic basat en MPS, matriu de polimorfisme d'un sol nucleòtid [SNP], seqüenciació de l'exoma complet [WES], seqüenciació del genoma complet [WGS], etc.), inclòs el tipus d'anàlisi de CNV. El rendiment diagnòstic es va adoptar del document o es va calcular a partir de les dades. Les variants i variants patògenes probables es van incloure en el rendiment diagnòstic tret que els autors no especifiquen detalls sobre la classificació de variants. En aquest cas, es va extreure el rendiment informat pels autors. Si els autors van utilitzar un terme aberrant per descriure variants (és a dir, un altre terme que [probablement] patògen, per exemple, "probablement causant de malalties" o "potencialment patogènic"), es va extreure aquest terme i el rendiment associat. També es van anotar els criteris utilitzats per avaluar les variants de cada article. Els gens candidats no es van incloure en el rendiment diagnòstic, però es van destacar a "notable". El rendiment diagnòstic es va calcular i es va anotar per fenotip en cohorts amb fenotips mixts. Quan es disposava de detalls sobre la cohort de la qual es va derivar la població provada, també es va calcular un rendiment diagnòstic extrapolat a la cohort més gran (p. ex., quan es va provar genèticament un subgrup específic de pacients amb trasplantament, el rendiment diagnòstic es va extrapolar a tota la cohort). cohort de pacients trasplantats). Si es va informar, es va extreure el percentatge de casos amb una variant de significació desconeguda. També vam calcular el rendiment basant-nos únicament en els CNV i vam determinar quin percentatge del rendiment de diagnòstic informat es pot explicar mitjançant els CNV. Quan l'estudi va informar d'una característica del pacient que va afectar positivament el rendiment diagnòstic, es va notar això. També es va extreure qualsevol detall addicional rellevant. Finalment, vam establir el nombre de gens responsables del 50% superior del rendiment diagnòstic. Es van anotar els gens responsables tret que els gens fossin responsables només d'un cas positiu i/o de múltiples gens compensats pels percentatges finals.
2.3|Visualització de dades
Les dades es van resumir combinant les característiques de la cohort, el pacient i la prova i els resultats sobre el rendiment diagnòstic per grup de fenotips en una taula resum. Les vistes generals més detallades de tots els estudis es van resumir en taules separades per grup de malalties. Primer vam analitzar les característiques dels pacients que van afectar positivament el rendiment diagnòstic en un únic estudi i ho vam descriure a la taula resum. A continuació, es va avaluar l'impacte de les característiques del pacient, la cohort i la prova entre els diferents estudis. Per visualitzar la influència d'aquestes característiques, es van fer diagrames de dispersió, diagrames de caixa i gràfics circulars mitjançant SPSS (versió 26, IBM, Nova York, NY) per analitzar la relació entre dues variables quantitatives dins d'un sol estudi, en tots els estudis. Per evitar una sobreinterpretació de les dades derivades dels estudis altament variables, vam decidir retratar només una representació visual de les dades i no realitzar proves estadístiques.
3|RESULTATS
La cerca de PubMed va donar 5.361 articles. Després de projectar el títol, el resum i el text complet, quedaven 98 articles que complien els criteris d'inclusió. Disset articles es van identificar i incloure addicionalment mitjançant bola de neu.
La taula 2 ofereix una visió general dels rendiments reportats per grup de malaltia. Per grup de malaltia, es van incloure de 4 a 25 articles amb diferents característiques de pacient, prova i cohort per estudi. Els rendiments diagnòstics variaven àmpliament dins de cada grup de malalties i entre els diferents grups de malalties (taula 2; figura 1a). Trobem el rendiment diagnòstic més baix en el grup de la malaltia CAKUT i el rendiment diagnòstic més alt en el grup de ciliopaties i dins d'aquest grup un rendiment encara més elevat per al grup ADPKD. Tanmateix, al grup de la malaltia CAKUT, vam trobar el rendiment diagnòstic més alt basat únicament en CNV (figura 1b). Quan ens fixem en el rendiment extrapolat a la cohort més gran, sovint trobem un rendiment inferior al que es va informar inicialment, com ens esperaria (taula 2). Aquests valors representen un rendiment diagnòstic mínim per a la població d'origen.
A la taula suplementària 1, els grups de malalties es presenten amb més detall. Les característiques del pacient, la cohort i la prova, inclosos els detalls dignes de menció, es descriuen per estudi individual. Quan estigui disponible, s'inclou el rendiment diagnòstic per fenotip (especialment a la taula suplementària 1h que cobreix fenotips de malaltia renal mixta) i el rendiment diagnòstic extrapolat a una població d'origen més gran.
Cinc estudis van informar sobre una població d'ESKD que estava a la llista d'espera per a una cirurgia de trasplantament o havia rebut un trasplantament de ronyó (taula suplementària 1g). El rendiment diagnòstic en aquests estudis va oscil·lar entre el 0,5% (només supressions completes de gens en 20 gens avaluats) al 50,9% en els pacients provats genèticament en el moment de l'estudi. En extrapolar això a les cohorts individuals extrapolades de pacients amb trasplantament renal (llista d'espera), el rendiment va oscil·lar entre el 12,5 i el 24,6%.
Deu estudis de diferents grups de malalties van informar sobre malalties renals d'origen desconegut (pacients en els quals el fenotip clínic no apunta cap a un diagnòstic específic). Els grups de fenotips inclouen ADTKD (1), ESKD (3) i fenotips de malaltia renal mixta (6). El rendiment diagnòstic en una població de pacients amb nefropatia familiar de causa desconeguda, investigada per ADTKD, va ser del 29,5%. En estudis que investigaven l'ESKD d'etiologia no resolta, el rendiment diagnòstic va oscil·lar entre l'11,6 i el 44,4%. En els sis estudis amb fenotips de malaltia renal mixta, el rendiment en pacients amb nefropatia d'origen desconegut va oscil·lar entre el 17,1 i el 56,3% en cinc estudis i un estudi va informar d'un rendiment del 0% (només cinc pacients tenien nefropatia d'origen desconegut a una cohort de 204 pacients). La taula 3 ofereix una visió general de l'impacte clínic dels diagnòstics genètics destacat pels diferents estudis, dividit en impacte diagnòstic, impacte terapèutic i impacte pronòstic.
FIGURA 1 Rendiment diagnòstic entre categories de malalties. (a) Rendiment diagnòstic per categoria de malaltia. La subdivisió dels fenotips específics dins del grup "fenotips de malaltia renal mixta" no s'afegeix als grups de malalties separades corresponents, ja que les característiques del pacient/test/cohort no estan disponibles per fenotip als estudis d'aquest grup. Entre parèntesis el nombre d'estudis inclosos. (b) El rendiment de diagnòstic basat només en la detecció de la variació del nombre de còpies (CNV). Entre parèntesis el nombre d'estudis que van realitzar anàlisis de CNV. (c) Percentatge del rendiment diagnòstic global (a) explicat per CNV (b). Entre parèntesis el nombre total d'estudis. Aquesta és una proporció entre els subpanells (b) i (a), que mostra quanta contribució de les proves de CNV al rendiment diagnòstic per estudi.
3.1|Característiques que influeixen en el rendiment diagnòstic
3.1.1|Característiques del pacient
En analitzar les característiques dels pacients que influeixen en el rendiment diagnòstic dins d'un estudi determinat, trobem que diversos estudis van reportar un impacte positiu en el rendiment diagnòstic basat en antecedents familiars positius (n=18 estudis), consanguinitat (n=12), extrarenals. característiques (n=16), inici precoç de la malaltia (n=14) i ESKD (n=8) tal com es descriu a la taula 2 i la taula suplementària 1. També s'esmenten algunes característiques addicionals , com ara fenotips específics, menor recurrència posttrasplantament i manca de resposta als immunosupressors per al fenotip NS resistent als esteroides (SRNS) (taula 2).
Quan avaluem aquestes mateixes variables (antecedents familiars, característiques extrarenals, inici precoç de la malaltia i ESKD) entre estudis, veiem clarament que en cohorts amb un percentatge elevat de casos familiars i en cohorts amb un percentatge elevat de casos extrarenals, el diagnòstic el rendiment és més alt (figura 2a, b). Tanmateix, no veiem aquest mateix patró clar en cohorts amb un alt percentatge de consanguinitat o un alt percentatge d'ESKD (figura 2c, d). Quan mirem cohorts amb un percentatge elevat de casos d'inici d'adults, trobem percentatges tant baixos com alts de rendiment diagnòstic (figura 2e). A les cohorts que no tenen casos d'inici d'adults (0%), veiem el mateix, amb una gran proporció dels estudis de baix rendiment explicats pel grup CAKUT. La importància de l'anàlisi de CNV es destaca a la figura 2f, on es nota un alt rendiment diagnòstic en la malaltia d'inici infantil en comparació amb la malaltia d'inici de l'adult.
3.1.2|Característiques de la cohort
A la figura 3a, mostrem el nombre de pacients provats en una cohort en relació amb el rendiment diagnòstic. Trobem que el rendiment diagnòstic disminueix en cohorts més grans. Quan comparem els diagrames de caixa que representen el rendiment diagnòstic en cohorts clíniques versus cohorts de recerca, sembla que no hi ha cap diferència clara (figura 3b). Hem utilitzat el rendiment diagnòstic a la cohort clínica provada i no a la cohort extrapolada, ja que les dades no sempre estaven disponibles per a la cohort extrapolada.
3.1.3|Característiques de la prova La figura 4 representa les característiques de la prova entre els estudis. Sembla que com més gran sigui el nombre de gens analitzats, menor serà el rendiment diagnòstic (figura 4a). En relacionar els enfocaments de seqüenciació amb el rendiment diagnòstic, vam trobar que les proves d'un sol gen tenien un rendiment diagnòstic més baix que quan es van provar diversos gens (2-10), i vam trobar el mateix amb petits panells de gens (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.
3.1.4|Anàlisi CNV
Els CNV es van avaluar amb més freqüència en els grups de malalties CAKUT, ciliopatia, tauopaties, ESKD i fenotips de malaltia renal mixta. En la nefrolitiasi/urolitiasi, els CNV mai es van avaluar. El rendiment diagnòstic basat únicament en proves de CNV va ser més alt en pacients amb CAKUT, seguit del grup de malalties amb fenotips i ciliopaties mixtes. La contribució dels CNV al rendiment diagnòstic també va ser més alta en els grups CAKUT i ciliopatia. Quan els estudis van avaluar tant els CNV com els SNV, vam trobar el percentatge més alt de CNV a CAKUT i tauopaties (figura 1c). Les supressions de HNF1B que van provocar una tubulopatia de Gitelman (com) van explicar l'alt percentatge de CNV en aquest últim. Es van utilitzar diversos enfocaments de prova de CNV, amb el rendiment més alt obtingut mitjançant proves d'un sol gen i proves de CNV basades en matrius (figura suplementària 3).
3.2|Gens bàsics
En tots els estudis inclosos, un nombre limitat de gens van ser responsables d'un gran percentatge de casos explicats, tal com es mostra a la figura 5. Hem trobat que un màxim de 10 gens era responsable d'almenys el 50% dels casos resolts, sovint només d'un a quatre. gens responsables. En els grups de fenotips ADTKD i APDKD, només un gen (UMOD o MUC1 i PKD1, respectivament) va ser responsable del 50% del rendiment informat en un únic estudi. Però també en els grups de fenotips amb fenotips diversos de malaltia renal, vam trobar que les variants en un màxim de 10 gens s'atribuïen al 50% del rendiment diagnòstic. Els gens que són responsables del rendiment màxim del 50% es mostren al tauler (b). Els detalls per estudi es poden trobar a la taula complementària 3.
FIGURA 2 Gràfics de dispersió que mostren la relació entre el rendiment diagnòstic i les característiques del pacient. La llegenda descriu una sèrie d'estudis per als quals es disposava de dades sobre aquesta característica específica del pacient. Els colors indiquen el grup de malalties del qual es va derivar l'estudi. Cada punt representa per a un estudi quin era el percentatge d'una característica específica en aquesta cohort i quin rendiment diagnòstic es va obtenir d'aquest mateix estudi. (a) Percentatge de casos amb antecedents familiars positius en relació amb el rendiment diagnòstic. (b) Percentatge de casos amb característiques extrarenals en relació amb el rendiment diagnòstic. (c) Percentatge de casos de família consanguina en relació amb el rendiment diagnòstic. (d) Percentatge de casos amb malaltia renal terminal (ESKD) en relació amb el rendiment diagnòstic. (e) Percentatge de casos amb inici de la malaltia a l'adult en relació amb el rendiment diagnòstic. (f) Percentatge de casos amb inici de la malaltia a l'adult en relació amb el rendiment diagnòstic només basat en les variacions del nombre de còpies (CNV).
Servei de suport:
Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Botiga:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
